DE2623313A1 - Neue 1-aryloxy-2,3-epoxy-propane und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue 1-aryloxy-2,3-epoxy-propane und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2623313A1
DE2623313A1 DE19762623313 DE2623313A DE2623313A1 DE 2623313 A1 DE2623313 A1 DE 2623313A1 DE 19762623313 DE19762623313 DE 19762623313 DE 2623313 A DE2623313 A DE 2623313A DE 2623313 A1 DE2623313 A1 DE 2623313A1
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Hoechst AG
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Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Aktenzeichen:
HOE 76/F II6
Π a Ι-π τη · O Λ Mo "ί 1OVf^
Π τ- T a /Pr-*
NEUE 1-ARYLOXY-2,3-EPOXY-PROPANE UND VERFAHREN ZU IHRER HER
STELLUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-Aryloxy-2,3-epoxypropane der Formel I
1 1 '
worin R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1-4 C-Atomen, den Allylrest, Halogen oder die Nitrogruppe
709850/0019
R einen Acrylsäurerest oder Acrylsäurenitrilrest der Formeln
R3 R4
-C=C-C- OR5 bzw.
bedeuten, in denen R Wasserstoff, einen (C1 - Cc)-Alkylrest, einen unsubstituierten oder mit niederem Alkyl- oder Alkoxy sub-
e
5
R3 R4
I I
-C = C-CN
stituierten Aryl- oder Aryl-niederalkylrest, R Wasserstoff oder einen (C1 - Cg)-Alkylrest, und R Wasserstoff, einen niedrigen Alkyl- oder Aryl-niederalkylrest darstellen sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) ein 1-Oxoaryl-2,3-epoxy-propan der Formel II
worin R die zur Formel I genannte Bedeutung hat und R einen Rest der Formel ° 7 darstellt, worin R Wasserstoff, einen
-C-R
C1 - Cj--Alkylrest oder den Benzylrest bedeutet, mit einem Tr iphenylphosphinmethylen der Formel ITI
Θ θ
(C6H5J3P-CHR8 HI
worin R0 eine Nitrilgruppe oder eine Carbalkoxygruppe der
ö,- C
Formel -C-OR darstellt, worin R die oben genannte Bedeutung hat, nach Wittig umsetzt, oder
709850/0019 /3
b) ein 1-Oxoaryl-2,3-*epoxy-propan der Formel II mit einem Carbanion von Diphenylphosphinoxiden der Formel IV oder einem Phosphonatcarbanion der Formel V
(CgH5J2P-CHR8 IV (RO)2P-C-Rg V
worin R und R die oben genannte Bedeutung haben und R eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, nach Wittig-Horner umsetzt, oder
c) einen Hydroxyζimtsäureester bzw. -nitril der Formel VI
VI
worin R , R , R und R die oben genannte Bedeutung haben, mit Epichlorhydrin umsetzt.
11134 5 Von den für die Reste R , R , R , R und R genannten Resten sind die folgenden bevorzugt:
1 1 ·
Für R und R : Wasserstoff, Alkyl- und Alkoxyreste mit 1-3 C-Atomen, Fluor, Chlor, sowie die Nitrogruppe.
Für R : Wasserstoff, unverzweigtes C1 - C.-Alkyl, insbesondere die Methyl- der Äthyl- und der Phenylrest,
Für R4: Wasserstoff, C1 - C4~Alkyl,
Für R : C. - C.-Alkyl, insbesondere der Methyl-, Äthyl- und
709850/0019 /4
_ Jt-
tert.-Butylrest sowie der Benzylrest.
Zur Umsetzung der 1-Oxoaryl-2,3-epoxy-propane der Formel II mit Phosphoranen der Formel III verwendet man vorzugsweise Triphenylphosphincarbmethoxy- bzw. Triphenylphosphincarbäthoxymethylene oder auch Triphenylphosphincyanmethylene. Als Reaktionsmedium kommen inerte organische Lösungsmittel in Betracht, wie z.B. Diäthylather, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol, Keton, oder Alkohole, wie Methanol, Äthanol, tert. Butanol oder auch Gemische dieser Lösungsmittel. Zur Durchführung der Reaktion wird vorteilhaft eine Lösung einer dieser 1-Oxo-aryl-2,3-epoxy-propane der Formel III mit 1-10 Moläquivalenten, vorzugsweise 1-3 Moläquivalenten Phosphoran unter Stickstoffatmosphäre 1-48 Stunden, vorzugsweise 1-16 Stunden bei Temperaturen zwischen 00C und den Siedetemperaturen der verwendeten Lösungsmittel umgesetzt.
Zur Durchführung der Synthese von 1-Aryloxy-2,3-epoxy-propanen der Formel I gemäß Verfahrensvariante b) werden die 1-Oxoaryl-2,3-epoxy-propane der Formel II vorzugsweise mit Carbalkoxymethyldialkyl- oder Cyanmethyldxalkylphosphonaten in Gegenwart von wasserfreien Basen in inerten organischen Lösungsmitteln umgesetzt. Als Phosphonate verwendet man vorzugsweise Carbmethoxymethyl-, Carbäthoxymethyl, Carbbenzoxymethyldimethyl- oder diäthylphosphonat, /^-Methyl-carbäthoxy-methyl/-diäthylphosphonat, Cyanmethyldimethyl- oder diäthylphosphonat, /ου -Methyl-cyanmethyl/-diäthylphosphonat.
Die Herstellung der zur Anwendung kommenden Phosphonate kann z.B. nach der in G.M. Kosolapoft "Organophosphorous Compounds" (Wiley and Sons, Jue, New York, N.Y. (1950), Chap. 7) beschriebenen Weise durch Umsetzungen der entsprechend in ^-Position halogenierten Alkylreste mit Triäthylphosphit erfolgen. Als Basen kommen hauptsächlich Alkali- und Erdalkalihydride,
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-Jg-
-amide sowie Alkali- und Erdalkalialkoholate zur Anwendung, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydrid, aber auch Natrium- oder Kalium-amid und-tert.-butylat.
Als inerte Lösungsmittel kommen Alkohole, Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise aber aprotische Lösungsmittel wie beispielsweise Äther (Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyglykol, Diglym), Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Gemische aus den genannten Lösungsmitteln in Betracht.
Zur Durchführung des Verfahrens wird 1 Moläquiv. eines 1-Oxoaryl-2,3-epoxy-propans der Formel II in einem der angegebenen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem nicht prototrop wirkenden Lösungsmittel gelöst und suspendiert. Anschließend gibt man bei 0 - 300C, erforderlichenfalls unter Kühlung, 1 - 10, vorzugsweise 1-4 Moläquivalente der Alkali- oder Erdalkaliverbindung eines der angegebenen Phosphonate in einem der angeführten Lösungsmittel ,vorzugsweise in einem nicht prototropwirkenden Lösungsmittel hinzu. Die Darstellung der Alkali- oder Erdalkaliphosphonate erfolgt nach bekannten Methoden. Bei einer besonders vorteilhaften Ausführungsform legt man eine stöchiometrische Menge Natriumhydrid in einem der angeführten aprotisch wirkenden Lösungsmittel, beispielsweise in Tetrahydrofuran oder Dioxan, vor und tropft bis zur Auflö„sung des vorgelegten Natriumhydrids bzw. bis zur Beendigung der H^-Entwicklung eines der genannten Phosphonate hinzu.
Anschließend rührt man die Reaktionslösung zwischen -400C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 00C und 500C. Die Reaktionszeiten können zwischen 1 Minute und etwa 72 Stunden liegen, im allgemeinen ist die Umsetzung jedoch zwischen 30 Minuten und 7 Stunden beendet .
Man kann auch umgekehrt verfahren und die Lösung bzw. Suspension des 1-Oxoaryl-2,3-epoxypropans zu der Lösung des Alkali- bzw.
709850/0019 /e
-Jg-
Erdalkaliphosphonats zugeben. Man kann aber auch so verfahren, daß man die Base, vorzugsweise ein Alkalihydrid oder -amid, in der Lösung oder Suspension des 1-Oxoaryl-2,3-epoxypropans in einem der angegebenen aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Äther, suspendiert und anschließend das Phosphonat zugibt und das Reaktionsgemisch wie üblich weiter behandelt. Die dabei erst später erfolgende Auflösung des Alkalihydrids bzw. -amids bzw. die damit gekoppelte H9- Entwicklung beeinträchtigt nicht den Verlauf der Oxoaryl-Olefinierungsreaktion.
Die Verfahrensprodukte werden nach üblichen Arbeitsmethoden isoliert. Nach Beendigung der Reaktion werden die Reaktionsgemische in kochsalzhaltiges Wasser eingetragen, wobei bei genügender Lipoidlöslichkeit der Verfahrensprodukte diese in fester oder öligecfcorm ausfallen. Wasserlösliche Verfahrensprodukte lösen sich dabei weitgehend. Sofern eine Abtrennung der Verfahrensprodukte durch Abfiltrieren nicht möglich ist, werden diese in üblicher Weise durch Extraktion mit einem in Wasser unlöslichen Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid, dem vorteilhaft eine kleine Menge eines niederen Alkohols zugesetzt wird, isoliert. Nach dem Abziehen der Lösungsmittel fallen die Verfahrensprodukte in fester oder öliger Form an. Sie können im allgemeinen durch Umkristallisieren oder Umfallen aus geeigneten organischen Lösungsmitteln in kristallisierter oder amorpher Form rein erhalten werden. Auch durch übliche Chromatographie können die Verfahrensprodukte in reiner Form erhalten werden.
Die Umsetzung von Hydroxyζimtsäureestern bzw. -nitrilen der Formel VI erfolgt in an sich bekannter Weise durch Reaktion der Alkal!phenolate der Verbindungen der Formel VI, die auch in situ durch Zufügen von Alkalihydroxyd erhalten werden, in oder ohne Gegenwart von Lösungsmitteln, z.B. Alkohole, mit 1 - 100 Moläquivalenten Epichlorhydrin bei 0° bis 800C während 1/2 - 48 Stunden.
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Die Ausgangsverfaindungen der Formel II können nach üblichen Methoden durch Umsetzen eines entsprechend substituierten Hydroxybenzolderivates mit einer Ketofunktion in o-, m- oder p-Stellung mit Epichlorhydrin hergestellt werden.
Die Hydroxyzimtsäureester bzw. -nitrile der Formel VI werden ebenfalls nach üblichen Methoden durch Umsetzen der genannten Verbindungen mit einem Dialkylcyanoalkylphosphonat anstelle von Epichlorhydrin hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-amino-propanen, die als Arzneimittel zur Behandlung von Herzkrankheiten Verwendung finden.
Die Herstellung der 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropane aus den erfindungsgemäßen Verbindungen kann gemäß der Patentanmeldung P (HOE 76/F 115 ) erfolgen.
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<D,L>-3-^,2-(2,3-0xido~propoxy) -phenyl > -crotonsäurenitril
Zu einer Suspension von 8,8 g Natriumhydrid in 750 ml abs. Tetra hydrofuran tropft man unter Rühren und Kühlen auf ca. 0 - 3° Innentemperatur 73 ml Dläthylcyanomethylphosphonat ein. Nachdem die Ho-Entwicklung beendet ist, werden zu der jetzt klaren Reaktionslösung bei 0-3° eine Mischung aus 70 g o-(2,3-Oxidopropoxy)-acetophenon und 70 ml abs. Tetrahydrofuran getropft. Nach 2 stündigem Rühren bei 5 - 10° wird das Reaktionsgemisch in 5 1 Wasser eingerührt. Anschließend wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i.V. z.Tr.-eingeengt.
Das resultierende öl ist im Dühnschichtchromatogramm einheitlich.
Im NMR wurden die folgenden Signale gemessen.
H-NMR J5 = 2,47 ppm (3H,s); 2,5-2,9 (2H,m); 3,1-3,4 (1H,m); 3,8-4,22 (2H,m); 5,5(iH,s); 6,8-7,2 (4H,m). Das im Beispiel 1 als Ausgangsmaterial verwendete.o-(2,3-Oxido-propoxy)-acetophenon kann vorteilhaft wie folgt beschrieben erhalten werden. Zu einer an einem Wasserabscheider lebhaft unter Rückfluß siedenden Lösung von 88,6 g o-Hydroxyacetophenon in 245 ml Epichlorhydrin wird (Badtemp. ca 150°) innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 26,6 g Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser unter starkem Rühren zugetropft. Anschließend wird noch 1 Stunde weiterhin unter Rückfluß und Rühren am Wasserabscheider zum lebhaften Sieden erhitzt. Nach dem Abfiltrieren von ausgefallenen Natriumchlorid und Waschen* des Filterrückstandes mit wenig Methylenchlorid wird das
709850/0019 /9
Filtrat im Vakuum eingeengt und anschließend .? mal fraktioniert
destilliert bei Kp = 135 - 138° und bei Kp _ _ 115 - 118 .
υ»/ ο,3
Die Ausbeute beträgt 70,3 g Sclimp. h6 - hj .
Beispiel 2:
(D,l}-3-(^-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl)-crοtonsäurenitril
Eine Suspension von 6,0 g Natriumhydrid in 500 ml abs. Tetrahydrofuran wird wie in Beispiel 1 beschrieben mit 50 ml Diäthylcyanomethylphosphonat und anschl. mit einer Lösung von 48 g p-(2,3-0xido-propoxy)-acetophenon in 50 ml Tetrahydrofuran zur Umsetzung gebracht.
Nach der üblichen Aufarbeitung wird das erhaltene rohe ^D »I<}-3-(4- (2 , 3-Oxido-propoxy ) -phenylz-crotonsaurenitril zur Reinigung aus Töluol/Petroläther und anschl. noch einmal aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 40,9 g ^D,L^-3-(k-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl)-crοtonsäurenitril vom Schmp. 77 - 77»5 erhalten.
Das im Beispiel 2 als Ausgangsmaterial verwendete p-(2,3-Oxido-propoxy)-acetophenon kann vorteilhaft wie folgt beschrieben, erhalten werden. Eine Lösung von 108,8 g p-Hydroxy» acetophenon in 500 ml Epichlorhydrin wird wie unter Beispiel 1 beschrieben mit einer Lösung von 32 g Natriumhydroxyd in 68 ml Wasser zur Umsetzung gebracht.
Nach der üblichen Aufarbeitung wird das Rohprodukt einer 2 maligen Fraktionierung im H. unterworfen. Als Spitzenfraktion vom Kp 15^ - 16O° (0,8 mm wurden 125 g p-(2,3-Oxido-propoxy)-acetophenon erhalten.
709850/0019 /1°
NACHGEREICHTI
Beispiel 3:
(D,l)-3-(2- ( 2,3-Oxido-propoxy)-phenyl)-acrylsäurenitril
Eine Suspension von 7 S Natritunhydrid in 200 ml abs. Tetrahydrofuran wird vie in Beispiel 1 beschrieben mit 60 ml Diäthylcyanomethylphosphonat umgesetzt.
In diese Reaktionsmischung wurden bei Raumtemperatur 50 g o-Acetoxybenzaldehyd in 250 ml abs.. Tetrahydrofuran eingerührt u. anschl. das ganze h 1/2 Stunden bei 6o° gerührt. Anschl. wird der grössere Teil des Tetrahydrofurans i.V. abdestilliert und der Destillationsrückstand in *f00 ml Eiswasser gegossen und mit Essigsäure schwach angesäuert. Es wird 2 mal mit Methylenchlorid extrahiert. Diese Extrakte 2 mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und i.V. zur Trockne eingeengt. Die erhaltenen 50 g öliger Destillationsrückstand werden an einer Säule aus 1 kg Kieselgel mit 3 χ 500 ml Methylenchlorid eluiert. Es werden 15 e rohes 3-(°-Hydroxyphenyl)-acrylsäurenitril erhalten. Das Rohprodukt wird mit 50 ml 1 öligen Natronlauge 15'digeriert, die resultierende Lösung über Aktivkohle abgesaugt, mit Vasser nachgewaschen und das Filtrat mit 2 η Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit etwas Wasser gewaschen und getrocknet. Die so erhaltenen 6,2 g 3-(o-Hydroxyphenyl)-acrylsäurenitril werden in 50 ml Methanol gelöst, mit 1^,3 ml Epichlorhydrin und einer Lösung von 1,46 g Natriumhydroxyd in 6,5 ml Wasser versetzt. Nach 1*f stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird i.V.z.Tr. eingeengt und der Destillationsrückstand mit Methylenchlorid/ Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Na-SO^ getrocknet und i.V. zur Trockne eingedampft. Es werden 6,2 g (D,L)-3-(2,3-0xido-propoxy)-
709850/0019 '· /n
phenyl-acrylsäurenJtril als Öl erhalten. Die Verbindung hat charakteristische IR-Banden bei 2200, 16OO, 1590, 1565, 1^80, 12*f0 und 7^0 cm"1 .
Beispiel ht
{υ, L)-3-(2-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl^-acrylsäure-1ert.-butyl-
Zu einer Suspension von 10,0 g Natriumhydrid in 800 ml abs. Tetrahydrofuran wird unter Kühlung bei 5 - 16 eine Lösung von 126,0 g Diäthyl-tert.-butoxy-carbonyl-methylphosphonat in 125 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb 5 Min. eingerührt. Nach 3 1/2 Stunden Rühren bei 15 - 20° ist alles Natriumhydrid in Lösung gegangen. Danach wird unter Eiskühlung eine Lösung von 71,0 g o-(2,3-Oxido-propoxy)-benzaldehyd in 70 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb 30 Minuten eingerührt. Anschliessend wird noch 1 Stunde lang unter Eiskühlung nachgerührt und danach das Reaktionsgemisch in 5 1 Wasser gegossen. Es wird mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert, die vereinigten Methylenchloridextrakte mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.V. zur Trockne eingeengt. Es werden 150 g (D,l)-3-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl)-acrylsäure-tert.-butylester als dünnschichtchromatographisch einheitliches Öl erhalten.
Charakteristische IR-Banden bei 1695, 1625, 1593, 1573, 1^80 und 7^8 cm"1.
Das im Beispiel' k als Ausgangsmaterial verwendete o-(2,3-Oxido-propoxy)-benzaldehyd kann vorteilhaft wie folgt erhalten werden. Eine Lösung von 84 g Salicylaldehyd in 500 ml EpichlorhydrJsn wird, wie unter Beisoiel 1 beschrieben mit
einer Lösung von 32 g Natriumhydroxyd in 68 ml Wasser zur Umsetzung gebracht. Der nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene rohe o-(2,3-Oxido-propoxy)-benzaldehyd ist für die obige Umsetzung rein genug, so daß sich hier eine fraktionierte Destillation erübrigt.
Beispiel 5:
(D,l}-3-(2, 3-Oxido-propoxy)-phenyl}-acrylsäure-tert .-butylester
Zu einer Suspension von 6,7 g Natriumhydrid in 560 ml abs. Dimethoxyäthan wird unter Kühlung bei 20° eine Lösung von 7^ S Diäthyl-tert.-butoxycarbonyl-methylphosphonat in 100 ml Dimethoxyäfchan eingerührt. Anschließend wird 3° Minuten bei
25 nachgerührt bis alles Natriumhydrid in Lösung gegangen ist* Dann wird hierzu innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 4918 g p-(2,3-Oxido-propoxy)-benzaldehyd in 100 ml Dimethoxyäthan unter leichter Kühlung so eingerührt, daß die Temperatur nicht über 25 steigt. Nach 30 Minuten langem Nachrühren wird das Reaktionsgemisch auf J 1 Eis gegossen. Die nach einigem Stehen ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus Methanol heiß umkristallisiert. Es werden so 41 g (d,L)-3-<4-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl)-acrylsäure-tert.-butylester vom Schmp. 86-87 (Kofler-Schmelzbank) erhalten. Der im Beispiel 5 als Ausgangsmaterial verwendete p-(2,3-Oxido-propoxy)-benzaldehyd kann ebenfalls vorteilhaft analog wie unter Beispiel k für die Darstellung des o-(2,3-Oxidopropoxy) -benzaldehyde beschrieben, erhalten werden.
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Beispiel 6 at IS
(D,L)-3-<2-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl)-3-phenyl-acrylsäurenitril
Eine Suspension von 3,85 g Natriumhydrid in 400 ml abs. Tetrahydrofuran wird wie in Beispiel 1 beschrieben mit 36,0 g Diäthylcyanomethylphosphonat zur Umsetzung gebracht. In das resultierende Reaktionsgemisch wird, unter Eiskühlung eine Lösung von 4o,5 g ö-(2,3-0xidopropoxy)-benzophenon in 50 ml abs. Tetrahydrofuran eingerührt und anschließend 20 Stunden bei Zimmertemperatur nachgerührt.
Nach der üblichen Aufarbeitung (wie in Beispiel 1 beschrieben) werden nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol/Petroläther 15,5 g (D,L)-3-(2-(2,3-0xido-propoxy)-phenyl)-3-phenylacrylsäurenitril mit dem Schmp. 84 - 85° erhalten.
Das im Beispiel 6 als Ausgangsmaterial verwendete o-(2,3-Oxidopropoxy)-benzophenon kann analog wie unter den vorherigen Beispiele beschrieben durch Umsetzung z.B. von 49,7 g o-Hydroxybenzophenon in 200 ml Epichlorhydrin mit 10,2 g Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser erhalten werden. Nach der üblichen Aufarbeitung wird das Rohprodukt fraktioniert destilliert.
Es wurden 41,6 g o-(2,3-0xidopropoxy)-benzophenon vom Kp Q li« 184 - 186° erhalten.
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NACHQEREIOHT
Beispiel 6 b:
(υ,L)-3-(4-(2,3-0xidopropoxy)-phenyl)-3-phenyl-acrylsäurenitril
Eine Suspension von 7»25 g Natriumhydrid in 750 ml abs. Tetrahydrofuran wird vie in Beispiel 1 beschrieben mit 68,0 g Diäthyl cypnonmthyl phosphonat zur Umsetzung gebracht. In das resultierende Reaktionsgemisch wird unter Eiskühlung eine Lösung von 76,0 g p-(2,3-0xidopropoxy)-benzophenon in 100 ml Tetrahydrofuran eingrührt. Nach weiterem k stündigem Rühren bei 25 wird wie üblich (s. Beispiel 1) aufgearbeitet. Es werden 82 g (D,l)-3-{4-(2,3-Oxidopropoxy)-phenyl)-3-phenylacrylsäurenitril als dünnschichtchromatographisch einheitliches Öl, mit charakteristischen JR-Banden bei 2.205, 1595, 1503, 1242, 892, 755 und 690 cm"1 erhalten.
Beispiel 7: '
(D,L)3-(4-(2,3-0xidopropoxy)-phenyl)-acrylsäureäthylester
Eine Suspension von 2,5 g Natriumhydrid in 50 ml abs. Tetrahydrofuran wird wie in Beispiel 5 beschrieben mit 25 ml Diäthyl-äthoxycarbonyl-methylphosphonat in 30 ml Tetrahydrofuran zur Umsetzung gebracht. Das resultierende Beaktionsgemisch wird ebenfalls wie in Beispiel 5 beschrieben mit einer Lösung von 20 g p-(2,3-Oxido-propoxy)-benzaldehyd in 100 ml abs. Tetrahydrofuran zur Reaktion gebracht. Nach 2 stündigem Nachrühren wird wie üblich aufgearbeitet. Es werden 18,3 S (.D,L)-3-(4-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl)-acrylsäureäthylester erhalten mit charakteristischen JR-Banden bei 1695, 1592, 1^97t 1277» 12^5 und 823 cm"1.
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I NACHGEREICHT I
Beispiel 8:
(DlL)-3-(2-(2,3-0xidopropoxy)-phenyl)-acrylsäureäthylester
Zu einer an einem Wasserabscheider unter Rückfluß lebhaft siedenden Lösung von 5 g o-Hydroxy-zimtsäureäthylester in 30 ml Epichlorhydrin wird innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 1 tQk g Natriumhydroxyd in 2,2 ml Wasser eingetropft.
Anschließend vird noch 1 1/2 Stunden weiter (bei 180 Badtemperatur) am Wasserabscheider unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie bei der Darstellung des o-(2,3-Oxido-propoxy)-acetophenone unter Beispiel 1 beschrieben.
Die Fraktion vom Kp n _ 167 - 17Ο0 ergibt 3,6 g (D,L)-3-(2-(2,3-Oxidopropoxy)-phenyl)-acrylsäureäthylester.
Beispiel 9»
(D,L}-3-(4-( 2, 3-fOxidopropoxy)-phenyl )-3-äthyl-acrylsäurenitril
£ine Suspension von 7»5 g Natriumhydrid in 6OO ml abs. Tetrahydrofuran wird wie in Beispiel 6 beschrieben mit 63,7 g Diäthylcyanomethylphosphonat und anschliessend mit 61 ,8 g p-(2,3-0xido-propoxy)-propiophenon in 60 ml abs. Tetrahydrofuran zur Reaktion gebracht. Nach der üblichen Aufarbeitung (vergl. Beispiel k) werden 65,2 g <D,L)-3-(4-(2,3-Oxidopropoxy)-phenyl)-3-ä.thyl-acrylsäurenitril als dünnschichtchromatographisch einheitliches Öl, mit charakteristischen
IR-Banden bei 2200, 1590, 150^, 12^5f 83Ο, 810 und 757 cm
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erhalten. "··
Das im Beispiel 9 als Ausgangsmaterial verwendete p-(2,3-O::irlo-propoxy)-propiophenon kann vorteilhaft wie folgt
erhalten werden
Eine Lösung von 98,0 g p-Hydroxy-propiophenon in 3OO ml Epichlorhydrin wird wie unter Beispiel 1 beschrieben mit einer Lösung von 26,0 g Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser zur Umsetzung gebracht.
Nach der üblichen Aufarbeitung werden nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 75»5 g p-(2,3-Oxido-propoxy)-propiophenon vom Schmp. 68 - 69 erhalten.
Beispiel 10:
(D1L}-3-(2-(2,3-0xido-propoxy)-phenyl)-crotonsäureäthylester
Eine Suspension von 17»3 S Natriumhydrid in 750 ml abs. Tetrahydrofuran wird bei 0-10 , sonst wie in Beispiel 1 beschrieben mit 105,0 g Diäthyl-äthoxycarbonylmethylphosphonat umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel 5
beschrieben mit einer Lösung von 7^,5 S o-(2,3-0xidopropoxy)-acetophenon in 100 ml abs. Tetrahydrofuran behandelt. Nach 25 stündigem Rühren bei 15° wird wie üblich (s.Beispiel 1) aufgearbeitet. Es wurden 129,5 g (D,L)-3-<2-(2,3-0xidopropoxy)-phenyl)-crotonsäureäthylester als dünnschichtchromatographisch einheitliches Öl, mit charakteristischen JR-Banden bei 1705, I625, 1592, 1482, 1158, 1025 und 7^8 cm"1 erhalten.
709850/0019
I NAQHGEREIOHT
Beispiel 11:
(D,L^-3"O~ ( 2» 3-Oxido-propoxy) -phenyl)-acrylsäuren!tril
Eine-Lösung von 12g m-Hydroxyzimtsäurenitril in einer Mischung aus 28 ml Epichlorhydrin und 100 ml Methanol wird nach Zugabe von 2t82 g Natr'iumhydroxyd in 18 ml l/asser \h Stunden lang bei 25 gerührt. Anschliessend wird mit 500 ml H0O vermischt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet u.i.V. zur Trockne eingeengt. Es werden 15»3 S (DtL)-3-(3-(2,3-0xidopropoxy)-phenyl)-acrylsäurenitril als dünnschichtchromatographisch einheitliches Öl, mit charakteristischen IR-Banden bei 2110, 161O, 1570, 1^80, 773 und 677 cm"1 erhalten.
Das in Beispiel 11 als Ausgangsmaterial verwendete m-Hydroxy-'zimtsäurenitril kann vorteilhaft wie folgt beschrieben erhalten werden:
Eine Suspension von 2,8 g Natriumhydrid in 50 ml abs. Tetrahydrofuran wird wie in Beispiel 1 beschrieben mit Zh ml Diäthylcyanomethylphosphonat in 20 ml abs. Tetrahydrofuran und anschließend mit einer Lösung von 20 g m-Acetoxy-benzaldehyd in 100 ml abs. Tetrahydrofuran zur Umsetzung gebracht. Anschließend wird in 500 ml Wasser eingerührt und dann schwach angesäuert.
Nach der üblichen Aufarbeitung werden 18,92 g dünnschichtchromatographisch einheitliches m-Hydroxyzimtsäurenitril erhalten.
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j NAOHGERE4CHT
'9
Beispiel 12:
(Β , l)-3-*( 3- ( 2,3-Oxido-propoxy) -phenyl)-crοtonsäurenitril
Eine Lösung von 12g 3-(m-Hydroxy-phenyl)-crotonsäurenitril in einer Mischung aus 100 ml Methanol mit 28 ml Epichlorlyririn T.isrdsn '.iis in Beispiel 11 beschrieben mit einer Lösung von 2,82 g Natriumhydroxyd in 13 ml Wasser umgesetzt. Nach der üblichen Aufarbeitung werden 15,8 g (D,L)-3-(3-(2,3-Oxido-propoxy)-phenyl^-crotonsäurenitril als dünnschichtchromatographisch einheitliches Öl mit charakteristischen IR-Banden bei 2195, 1652+, 1^23, 1255 und 1025 cm"1 erhalten.
Das in Beispiel 12 als Ausgangsmaterial verwendete 3-(m-Hydroxy-phenyl)-crotonsäurenitril kann vorteilhaft, wie folgt beschrieben, erhalten werden. Eine Suspension von 2,8 g Natriumhydrid in 50 ml abs. Tetrahydrofuran wird wie in Beispiel 1 beschrieben mit 24 ml Diäthylcyanomethylphosphonat in 20 ml abs. Tetrahydrofuran und anschließend mit einer Lösung von 20 g m-Acetoxy-acetophenon in 100 ml abs. Tetrahydrofuran zur Umsetzung gebracht.
Dann wird in Wasser gegossen und leicht angesäuert.
Nach der üblichen Aufarbeitung werden 18,35 g 3-(m~Hydroxy— phenyl)-crotonsäurenitril erhalten.
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j NAOHqEREICHT { ^
<D,L)-3-(3-(2,3-Oxidopropoxy)-phenyl)-acrylsäureäthylester
Eine Suspension von 4,8 g Natriumhydrid in 400 ml Tetrahydrofuran wird wie in Beispiel 5 beschrieben mit 54,0 g Diäthyläthoxycarbonylmethylphosphonat in 100 ml Tetrahydrofuran umgesetzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird tropfenweise bei 0 mit einer Lösung von 42 g m-(2,3-0xido-propoxy)-benzaldehyd in 50 ml Tetrahydrofuran unter Rühren versetzt. Danach wird noch eine Stunde lang bei 25 nachgerülirt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in 5 1 Wasser eingerührt, mit Toluol extrahiert, die Toluolextrakte über Natriumsulfat getrocknet, mit Kohle geklärt und i.V. von Lösungsmittel befreit.
Es werden 58 g (D,L}-3-{3-(2,3-0xidopropoxy)-phenyl)-acrylsäureäthylester als dünnschichtchromatographisch einheitliches Öl, mit charakteristischen IR-Banden bei 1702, I63O, 1585» 148O, I36O, 1170, IO27 und 67O cm"1 erhalten. Der in Beispiel 13 als Ausgangsmaterial verwendete m-(2,3-Oxido-propoxy)-benzaldehyd kann vorteilhaft wie folgt erhalten werden.
100 g m-Hydroxybenzaldehyd in 400 ml Epichlorhydrin werden wie unter Beispiel 1 beschrieben mit 3°»5 S Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser umgesetzt. Der nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene rohe Aldehyd ist wie unter Beispiel 4 beschrieben für die weitere Umsetzung ohne vorherige Destillation verwendbar.
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- >er -
,L/-Z.-iriienyi —3-\''i-— ( 2 , 3~ϋχίαο-ρ£·οροχν) — phenyl/-acrylsäure— metliylester
16,O g 2-Pheui3-l-3-^-IIydro:i:yphenylacrylsäu.reniet;hylester in 90 ml Epiclilorliydrin verdcri wio in Boispiel 8 beschrieben mit 2,51 ff Natritimhydroxyd in 5» 3 ml Vas scr umgesetzt. Die weitere Aufarbeitiing erfolgt, vie unter Beispiel 1 beschrieben. Die Fraktion vom Kp _ „ 155 - 160 ergibt nach dem Umkristallisieren aus Methanol 15,05 g <D,L)-2-Phenyl-3-{4-(2,3-oxido»propoxy)-phenyl}-acrylsäureinethylester.
70 985 0/0019

Claims (1)

  1. HOE 76/P 116
    PATENTANSPRÜCHE:
    ( 1. Verbindungen der Formel I
    1 1 '
    worin R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 - 4 C-Atomen, den Allylrest, Halogen oder die Nitrogruppe
    R einen Acrylsäurerest oder Acrylsäurenitrilrest der Formeln
    -C-O*
    bedeuten, in denen R Wasserstoff, einen (C1 - C5)-Alkylrest, einen unsubstituierten oder mit niederem Alkyl- oder Alkoxy sub-
    4 stituierten Aryl- oder Aryl-niederalkylrest, R Wasserstoff oder einen (C, - Cg)-Alkylrest, und R Wasserstoff, einen niedrigen Alkyl- oder Aryl-niederalkylrest darstellen.
    2.. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) ein 1-Oxoaryl-2,3-epoxy-propan der Formel II
    709850/0019 /22
    ^ HOE 76/P 116
    worin R die zur Formel I genannte Bedeutung hat und R einen
    O 7
    Rest der Formel π _ darstellt, worin R Wasserstoff
    -C-R
    , einen
    - Cc-Alkylrest oder den Benzylrest bedeutet, mit einem TriolnocTDhiriTTiGtiiTrleri der Formel IXX
    Θ e
    (C6H5)3P-CHRg
    III
    worin Rß eine Nitrilgruppe oder eine Carbalkoxygruppe der
    5 5
    Formel -C-OR darstellt, worin R die oben genannte Bedeutung
    hat, nach Wittig umsetzt, oder
    b) ein 1-Oxoaryl-2,3-epoxy-propan der Formel II mit einem Carbanion von Diphenylphosphinoxiden der Formel IV oder einem Phosphonatcarbanion der Formel V
    P-CHR
    IV
    il (RO),,P-C-R
    R4
    4 8
    worin R und R die oben genannte Bedeutung haben und R eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, nach Wittig-Horner umsetzt, oder
    c) einen Hydroxyzimtsäureester bzw. -nitril der Formel VI
    ,8
    VI
    worin R , R , R und R die oben genannte Bedeutung haben, mit Epichlorhydrin umsetzt.
    709850/0019
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