DE2606532A1

DE2606532A1 - Neue adenosinnitrate

Info

Publication number: DE2606532A1
Application number: DE19762606532
Authority: DE
Inventors: Ulf Dr Fischer; Guenther Dr Haeusler
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1975-02-18
Filing date: 1976-02-18
Publication date: 1976-08-26
Also published as: AU1042876A; DK136957C; DK136957B; PT64811B; NZ179785A; CA1050534A; PH15859A; NL7600663A; NO141652C; DD124252A5; JPS51105095A; BR7600997A; AR217398A1; NO141652B; IE43210B1; SE7601725L; LU74356A1; AU497075B2; FI61194B; SE423237B

Description

Patentanwälte"

Dr. Franz Lederer Dipl.-Ing. Reiner F. Meyer

8000 München 80 Lucüe-Grahn-Str. 22, Tel. (089) 472947

18. Feb. 1976

RAN 4022/8

F. HofEmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Neue Adenosinniträte

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Adenosinnitrate der allgemeinen Formel R^ ^.R^

r5-CO

1

worin R und R Wasserstoff, Acyl oder

Nitro, mindestens einer der beiden

609835/0951

Mez/4.12.1975

Reste aber Nitro;

3 4

R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Acyl oder gemeinsam einen Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure und R Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Di-niederalkyl-amino, Arylniederalkylamino, Cycloalkylamino oder einen über ein N-Atom gebundenen N-haltigen heterocyclischen Ring darstellen,

sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze

und deren Herstellung.

Untergruppen von Verbindungen der Formel I sind solche der Formeln i-l, 1-2 und 1-3

609835/09B1

R⁵-CO

1-1

1-3

r31

R⁵-CO

1-2

609835/0951

12 5

in denen R , R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben;

11 21 R und R Acyl oder Nitro, mindestens

einer der beiden Reste aber Nitro und

31 41 R und R jeweils einen AcyIrest oder

gemeinsam einen Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure darstellen.

Die Ausdrücke "Niederalkyl" und "Niederalkoxy" umfassen gerad- oder verzweigtkettige Reste mit 1-6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Methoxy, Aethyl, Aethoxy, Propyl, Propoxy, Isopropyl, Isopropoxy/ sek.-Butyl, sek.-Butoxy oder tert.-Butyl bzw. tert.-Butoxy. Der Ausdruck "Acyl" bezieht sich auf Reste aliphatischer und aromatischer, gegebenenfalls substituierter Monocarbonsäuren mit 2-10 Kohlenstoffatomen wie Aethoxycarbonyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Acryloyl, Propioloyl, Methacryloyl, Crotonoyl, Benzoyl, Toluoyl, Hydratropoyl oder Cinnamoyl. Diacylreste aliphatischer Säuren können 4-10 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Succinyl, Glutaryl, Adipoyl, Maleoyl oder Citraconoyl. Beispiele für Niederalkylamino- bzw. Di-niederalkylaminogruppen sind Methylamino, Aethylamino, Propylamino, Butylamino, Dimethylamino, Diäthylamino und Diisopropylamino. Beispiele für Arylniederalkylamino, worunter insbesondere Phenylniederalkylamino fällt, sind Benzylamino und 1- oder 2-Phenäthylamino. Als Cycloalkylaminogruppen kommen insbesondere solche mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen in Frage, wie z.B. Cyclopentyl- oder Cyclohexylamine. Die über ein N-Atorn gebundenen N-haltigen heterocyclischen Ringe können neben mindestens einem Stickstoffatom auch andere Heteroatome wie Sauerstoff oder Schwefel enthalten, wobei 5- und 6-gliedrige Ringe bevorzugt sind. Beispiele derartiger Reste sind Aziridino, Azetidino, Pyrrolidino, Pyrrolo, Imidazolidine, Pyrazolino, Thiazolino, Thiazolidine, Piperidino, Piperazino, Morpholino oder Azepino.

609835/0951

Unter "physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen" werden Salze von Verbindungen der Formel I mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren verstanden, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Bisulfate, Phosphate, Acetate, Lactate, Oleate, Nitrate, Mesylate, Tosylate, Citrate, Maleate, Succinate, Tartrate, usw.

Die Verbindungen der Formel I können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R⁵-CO

II

worin R die vorstehend angegebene

Bedeutung hat,
nitriert und gegebenenfalls O- und/oder N-acyliert.

Die Nitrierung und Acylierung der Verbindungen II kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen.

Sb kann die Nitrierung beispielsweise mit Salpetersäure bewerkstelligt werden. Hydrolyse (durch bei der Umsetzung entstehendes Wasser) oder Deaminierung (durch allfällig anwesende salpetrige Säure) wird zweckmässigerweise durch Zusatz eines wasserbindenden Mittels wie konz. H₃SO₄, Oleum,

609835/0951

P-Ocf Acetanhydrid und/ oder eines Nitritfängers, wie Harnstoff, unterdrückt.

Die Nitrierung wird zweckmässigerweise bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei -30 bis 25 C, insbesondere bei -10° bis O⁰C, durchgeführt.

In der Regel werden Gemische aus den betreffenden 2'-0-Nitro-, 3'-0-Nitro- und 2'3'-Di-0-nitroverbindungen erhalten, die nach allgemein bekannten Methoden, beispielsweise durch Chromatographie, aufgetrennt und zu den reinen Verbindungen aufgearbeitet werden können. Es ist aber auch möglich, die Synthese so zu lenken, dass die 2·,3'-Di-0-nitroverbindungen als alleinige Reaktionsprodukte isoliert werden, was insbesondere bei Verwendung von Oleum als wasserentziehendem Mittel der Fall ist.

Die Acylierung der Nitroverbindungen kann ebenfalls in an sich bekannter Weise erfolgen, durch umsetzung mit einem reaktionsfähigen Säurederivat, wie z.B. einem Acylhalogenid oder Acylanhydrid, wie Acetylchlorid, Benzoylchlorid, Acetanhydrid, einem aktivierten Ester oder einem Keten. Dabei werden bevorzugt die Hydroxylgruppen des Zuckerrestes verestert. Die selektive 0-Acylierung wird durch relativ tiefe Temperaturen und kurze Reaktionszeiten begünstigt. Bei höheren Temperaturen und längerer Reaktionszeit wird dann auch die in 6-Stellung befindliche Aminogruppe acyliert und zwar zunächst zum Mono- dann zum Diacylderivat. In der Regel wird man als Reaktionsprodukt ein Gemisch aus Mono-, Di- und/oder Triacylderivaten erhalten, das in üblicher Weise aufgetrennt werden kann.

Eine allfällige Ueberführung der Verbindungen der Formel I in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze wie auch die Bildung solcher Salze aus physiologisch unver-

609835/0351

träglichen Additionssalzen kann in der üblichen Weise erfolgen.

Die Verbindungen der Formel I, sowie deren Säureadditionssalze, besitzen wertvolle kardiale und kreislaufdynamische Eigenschaften und können somit als Heilmittel, unter anderem zur Behandlung von Angina pectoris oder der essentiellen Hypertonie, Verwendung finden. Als Dosierungsrichtlinie kann eine Menge von 0,010-30 mg/kg Körpergewicht pro Tag gelten, die sowohl als einmalige Dosis, vorzugsweise jedoch mehrmals täglich in Teildosen verabreicht werden kann.

Die coronardilatierende Wirkung kann nach folgender Methode gemessen werden:

Für die Untersuchungen werden Bastardhunde im Gewicht zwischen 20 und 38 kg verwendet. Die Versuchstiere werden mit ca. 30 mg/kg i.v. Pentobarbital narkotisiert. Die Narkose wird mit Chloralose-Urethan aufrecht erhalten. Die Tiere werden mit Raumluft künstlich beatmet. Nach Oeffnung des Thorax wird das Herz freigelegt und um den Ramus circumflexus der linken Coronararterie eine vorher geeichte Flowprobe eines elektromagnetischen Flowmeters zur Messung der durchfliessenden Blutmenge gelegt. Der arterielle Blutdruck wird über einen Katheter in der Arteria femoralis mit Drucktransducer gemessen. Ferner wird auf die Oberfläche des linken Ventrikels ein kalibrierter Dehnungsmessstreifen zur direkten Messung der myokardialen Kontraktionskraft aufgenäht. Die Pulswelle des Blutdrucks triggert einen Tachographen zur Messung der Herzfrequenz. Die Verbindungen werden in Propylenglykol gelöst, intravenös appliziert oder als Suspension in Gummi arabicum intraduodenal verabreicht. Die maximale Wirkung einer Substanz wird nach jeder Dosierung in Prozent des Ausgangswertes berechnet. Bei der Messung der Coronardurchblutung wird besonders auch auf die Wirkungsdauer ,geachtet.

609835/0951

In der folgenden Tabelle sind die erhaltenen Resultate zusammengestellt, wobei η die Anzahl der verwendeten Tiere bedeutet.

609835/0951

Tabelle

σ co co co

Verbindung

2·,3'-Di-O-nitroadenosin-5·-carbonsäureäthylester

2·-O-Nitroadenosin-5·-carbonsäureäthylester

2·-O-Nitroadenosin-5'-carbonsäureäthylamid

BP HR CF CABF

Dosis

i.v.

[mg/kg]

3,0

1,0
3,0

0,01

BP
Δ% [min]

-45 31

■14
•49

-38

120

HR
Δ% [min]

+8,5 >2

+2,5
+2,5

>2 >2

120

CF

[min]

-27 >27

arterieller Blutdruck Herzfrequenz kontraktile Kraft Coronarfluss CABF

Δ* [min]

+356

+244 +412

+115

σ> ο

σ> cn co

N)

Die erfindungsgemässen Verbindungen können als pharmazeutische Präparate mit direkter oder verzögerter Freigabe des Wirkstoffs in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Oelen, Polyalkylenglykolen, Vaseline, usw. verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten weitere Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Mittel zur geschmacklichen Verbesserung, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffersubstanzen. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in der jedem Fachmann geläufigen Weise erfolgen.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind bekannt oder können aus bekannten Verbindungen in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

609835/0 951

Beispiel 1

Zu 90 ml rauchender Salpetersäure (d = 1,5) wurden bei -15° 6,7 g Harnstoff so langsam zugegeben, dass die Temperatur -10° nicht überschritt. Zu dieser Lösung wurden sukzessive bei -10° 10,8 g Adenosin-5¹-carbonsäureäthylester zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 3 Stunden im Eisbad gerührt, in ein Gemisch aus 225 g KHCO- und 1000 g Eis/Wasser eingetragen und das ausgefallene Rohprodukt (4,4 g) abgesaugt. Durch Extraktion des Filtrates mit Chloroform/Methanol )95:5) wurden nochmals 4,4 g des rohen Reaktionsproduktes erhalten, das durch Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform/Essigester/Methanol (45:45:10) die folgenden Nitroadenosine lieferte: 2,65 g 2',3'-Di-O-nitroadenosin-5'-carbonsäureäthylester, Smp. 135° (Zers., aus Essigester/Chloroform) -_r 0,41 g 2'-Nitroadenosin-5¹-carbonsäureäthylester, Smp. 170-171° (Zers., aus Essigester/Diäthy lather) -, 1,3 g 3'-O-Nitroadenosin-5¹-carbonsäureäthylester, Smp. 166,5-167° (Zers., aus Aethanol).

Beispiel 2

100 ml rauchende Salpetersäure (d = 1,50) wurden bei -20° vorsichtig mit 6,7 g Harnstoff versetzt. In dieser Lösung wurden 10,8 g Adenosin-5'-äthylamid gelöst, wobei die Temperatur bei -20° gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend zunächst bei -20° weitergerührt, dann langsam bis auf -5° erwärmt und nach insgesamt 5 Stunden langsam in überschüssige wässrige Kaliumbicarbonat-Lösung (23Og KHCO₃ in 800 ml Η,Ο) eingerührt. Nach Absaugen und Waschen des Niederschlages mit Wasser wurde das Filtrat noch 5 mal mit je 400 ml einer Mischung von Essigester +5% Tetrahydrofuran extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO- getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Gesamtrohausbeute: 11,5 g.

6098 3 5/0951

2ΒΌ6532 ;

Zur Auftrennung des Rohproduktes in die 3 Nitratester wurde mehrfach aus Aethanol umkristallisiert, wobei reines 3'-O-Nitroadenosin-5·-äthylamid erhalten wurde. 2·,3■-Di-O-nitroadenosin-5'-äthylamid liess sich aus den Mutterlaugen durch Kristallisation aus Acetonitril erhalten, während die vollständige Auftrennung der Mutterlaugen durch Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform/Methanol/Eisessig (90:10:l_f v/v) auch noch das 2'-O-Nitroadenosin-5'-carbonsäureäthylamid lieferte.

Es wurden insgesamt erhalten:

3,0 g (24%) 3'-O-Nitroadenosin-5¹-carbonsäureäthylamid, Fp. 210° (Zers.) aus Aethanol;

2,5 g (17,8%) 2¹,3'-Di-0-nitroadenosin-5'-carbonsäureäthylamid, Fp. 164° (Zers.) aus Acetonitril und

0,77 g (6,2%) 2'-O-Nitroadenosin-5¹-carbonsäureäthylamid, Fp. 208° (Zers.) aus Aethanol.

Beispiel 3

72 ml rauchende Salpetersäure wurden bei -20° vorsichtig mit 4,9 g Harnstoff versetzt. In diese Lösung wurden 6,9 g Adenosin-5'-carbonsäureamid langsam eingetragen, wobei darauf geachtet wurde, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über -15° stieg. Es wurde noch 5 stunden unter Kühlung auf mindestens -5° gerührt und dann langsam in überschüssige wässrige Kaliumbicarbonat-Lösung (175 g KHCO₃ in 500 ml H₂O) getropft, wobei ein Teil des Reaktionsproduktes ausfiel. Nach Absaugen und Auswaschen mit Wasser wurden 2,9 g eines Gemisches von 2¹,3'-Di-0-nitroadenosin-5'-carbonsäureamid und 3'-O-Nitroadenosin-5'-carbonsäureamid erhalten. Die wässrige Lösung wurde 3 mal mit je 150 ml Chloroform + 5% Aethanol und anschliessend 3 mal mit je 150 ml Essigester + 5% Tetrahydrofuran extrahiert. Nach Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung und Trocknen über MgSO₄ wurden nach dem Einengen aus dem Chloroform-Aethanol-Extrakt 2,0 g fast

609835/0951

reines 2·,S'-Di-O-nitroadenosin-S'-carbonsäureamid und aus dem Essigester-Tetrahydrofuran-Extrakt 5,7 g eines Gemisches aus 3'-O-Nitroadenosin-5'-carbonsäureamid und 2'-O-Nitroadenosin-5 '-carbonsäureamid erhalten. Mehrmalige Umkristallisation des aus dem Chloroform-Aethanol-Extrakt erhaltenen Rückstandes aus Acetonitril ergab 1,17 g (12,8%) reines 2·,3'-Di-O-nitroadenosin-5¹-carbonsäureamide Fp. 172,5° (Zers.). Mehrmalige Umkristallisation des aus dem Essigester-Tetrahydrofuran-Extrakt erhaltenen Rückstandes aus Aethanol-Isopropanol und anschliessend aus Methanol-Wasser ergab 2,25 g (28,1%) 3'-O-Nitroadenosin-5'-carbonsäureamid, Fp. 211° (Zers.)ο

Beispiel 4

6,16 g Adenosin-5¹-carbonsäuredimethylamid wurden bei -40° in 60 ml rauchender Salpetersäure (d = 1,50) gelöst. Zu dieser Lösung wurde innerhalb von 30 Minuten ein auf -20° gekühltes Gemisch aus 30 ml Oleum und 30 ml Nitromethan so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht auf über -30° stieg. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten bei einer Temperatur zwischen -30°C und -25°C gerührt und dann auf eine Lösung von 325 g Kaliumbicarbonat in 1 Liter Wasser gegossen. Durch Extraktion mit Chloroform oder mit Chloroform unter Zusatz von 5% n-Propanol wurde praktisch reines 2·,3'-Di-0-nitroadenosin-5¹-carbonsäuredimethylamid gewonnen, das nach Umkristallisation aus Alkohol bei 156,5° unter Zersetzung schmolz (Ausbeute 5,78 g = 72,7% d.Th.).

In analoger Weise wurden folgende 2',3'-Di-0-nitroadenosine erhalten:

2',3'-Di-O-nitroadenosin-5'-carbonsäureisopropylamid, Fp. 183° (Zers.), Ausbeute 77,4%;

2',3'-Di-O-nitroadenosin-5'-carbonsäurecyclohexylamid, Fp. 168° (Zers.), Ausbeute 69,5%;

609835/0951

2', 3'-Di-O-nitroadenosin-5'-carbonsäure-[2-(dimethylamino)-äthyl]-amid, Fp. 169° (Zers.), Ausbeute 63%;

2·,3'-Di-O-nitroadenosin-5'-carbonsäure-[2-(2,4-dinitrophenyl >-äthyl]-amid_f Fp. 134° (Zers.)_f Ausbeute 30,6%;

2',3·-Di-O-nitroadenosin-5'-carbonsäurepiperidid, Fp. 160° (Zers.), Ausbeute 76,2%;

2',3'-Di-O-nitroadenosin-5'-carbonsäure-[2-(nitrooxy)-äthyl]-amid, Fp. 164° (Zers.), Ausbeute 58,9%;

2',3'-Di-O-nitroadenosin-5·-carbonsäureisopropylester, Fp. 158° (Zers.),Ausbeute 71,6%.

Beispiel 5

Die Umsetzung von 6,16 g Adenosin-5¹-carbonsäuredimethylamid mit 60 ml rauchender Salpetersäure und Aufarbeitung wie in Beispiel 4 beschrieben,jedoch ohne den Zusatz von Oleum/ Nitromethan,lieferte ein Gemisch von 3'-0-Nitroadenosin-5'-carbonsäuredimethylamid, Fp. 214° (Zers.), Ausbeute 21% d.Th., mit 2',3'-Di-O-nitroadenosin-5'-carbonsäuredimethylamid, Fp. 156° (Zers.), Ausbeute 9,3% d.Th.

609835/0951

Claims

Patentansprüche

Λ Verfahren zur Herstellung von Adenosinnitraten der allgemeinen Formel ^ -3

R⁵-CO

OR'

2
worin R und R Wasserstoff, Acyl oder Nitro, mindestens einer der beiden Reste aber Nitro;

3 4 R und R unabhängig voneinander Wasserstoff

oder Acyl oder gemeinsam einen Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure und

R Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Di-niederalkyl-amino, Arylniederalkylamino, Cycloalkylamino oder einen Über ein N-Atom gebundenen N-haltigen heterocyclischen Ring darstellen,

sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

60983 5/0951

R⁵-CO

II

OH

worin R die vorstehend angegebene

Bedeutung hat,

nitriert und gegebenenfalls O- und/oder N-acyliert, sowie gewünschtenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino oder Di-niederalkyl-amino darstellt.

609835/0951
3. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit coronardilatierenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 oder 2 oder eines ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nichttoxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern vermischt.
4. Pharmazeutische Präparate mit kardialen und kreislaufdynamischen Eigenschaften, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 oder 2 oder einem ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

609835/0951
5. Adenosinnitrate der allgemeinen Formel

R⁵-CO

OR" 2
worin R und R Wasserstoff, Acyl oder

Nitro, mindestens einer der beiden

Reste aber Nitro;

4
R und R unabhängig voneinander Wasserstoff

oder Acyl oder gemeinsam einen Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure und

R Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Di-niederalky1-araino, Arylniederalkylamino, Cycloalkylamino oder einen über ein N-Atom gebundenen N-haltigen heterocyclischen Ring darstellen,
sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
6. Verbindungen gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino oder Di-niederalky1-amino darstellt.
7. Adenosinnitrate gemäss Anspruch 5, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

6098 35/09

R⁵-CO

1-1

OR²

2
worin R und R Wasserstoff, Acyl oder

Nitro, mindestens einer der beiden Reste aber Nitro und

R Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Di-niederalkyl-amino, Arylniederalkylamino, Cycloalkylamino oder einen über ein N-Atom gebundenen N-haltigen heterocyclischen Ring darstellen,
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
8. Verbindungen gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino oder Di-niederalkyl-amino darstellt.
9. Adenosinniträte gemäss Anspruch 5, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

6098 35/0951

R⁵-CO

1-2

OR"

worin R und R Acyl oder Nitro, mindestens einer der beiden Reste aber Nitro;

R³¹ Acyl und R Hydroxy, Niederalkoxy, Amino,

Niederalkylamino, Di-niederalkylamino, Arylniederalkylamino, Cycloalkylamino oder einen über ein N-Atom gebundenen N-haltigen heterocyclischen Ring darstellen,
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
10. Verbindungen gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino oder Di-niederalkyl-amino darstellt.
11. Adenosinnitrate gemäss Anspruch 5, gekennzeichnet durch die allgemeinen Formel

609835/0951

R⁵-CO

1-3

11 21
worin R und R Acyl oder Nitro, mindestens

einer der beiden Reste aber Nitro;

31 41
R und R jeweils einen Acylrest oder

gemeinsam einen Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure und

R Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Di-niederalkyl-amino,
Arylniederalkylamino, Cycloalkylamino oder einen über ein N-Atom gebundenen N-haltigen heterocyclischen Ring
darstellen,
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze,
12. Verbindungen gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass R Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino oder Di-niederalkyl-amino darstellt.
13. 2',3'-Di-O-nitroadenosin-5·-carbonsäureäthylester.
14. 2'-O-Nitroadenosin-5'-carbonsäureäthylester.
15. 3'-O-Nitroadenosin-5·-carbonsäureäthylester. 609835/0951
16. 2',3'-Di-0-nitroadenosin-5'-carbonsäureäthylamid.
17.- 2'-O-Nitroadenosin-5'-carbonsäureäthylamid.
18. 3'-O-Nitroadenosin-5'-carbonsäureäthylamid.
19. 2',3'-Di-O-nitroadenosin-5·-carbonsäureamid.
20. 2'-O-Nitroadenos in-5'-carbonsäureamid.
21. 3·-O-Nitroadenosin-5'-carbonsäureamid.
22. 2¹,3'-Di-O-nitroadenosin-5'-carbonsäuredimethylamid.
23. 2¹,3'-Di-O-nitroadenosin-5¹-carbonsäureisopropylamid.
24. 2¹,3'-Di-O-nitroadenosin-5'-carbonsäurecyclohexylamid.
25. 2',3'-Di-O-nitroadenosin-5'-carbonsäure-[2-(dimethylamino)-äthyl]-amid.
26. 2',3'-Di-O-nitroadenosin-5'-carbonsäure-[2-(2,4-dinitropheny1)-äthyl]-amid.
27. 2', 3'-Di-O-nitroadenosin-5'-carbonsäurepiperidid.
28. 2",3'-Di-O-nitroadenosin-5¹-carbonsäure-[2-(nitrooxy)-äthyl]-amid.
29. 2',3'-Di-0-nitroadenosin-5'-carbonsäureisopropylester.

609835/0951