DE2600474A1 - Biguanide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen - Google Patents

Biguanide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen

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DE2600474A1
DE2600474A1 DE19762600474 DE2600474A DE2600474A1 DE 2600474 A1 DE2600474 A1 DE 2600474A1 DE 19762600474 DE19762600474 DE 19762600474 DE 2600474 A DE2600474 A DE 2600474A DE 2600474 A1 DE2600474 A1 DE 2600474A1
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

VON KREISLER SCHÖNWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING
PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler "f" 1973
Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selling, Köln
AvK/Ax
5 KÖLN 1 7.1.76
DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF
Societe Nouvelle (!'Exploitation des Laboratoires Aron 116, Rue Carnot, 92151 Suresnes (Frankreich).
Biguanide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen
Die Erfindung betrifft neue Biguanide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die sie enthalten.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel
R5 NH
in der
R^ und R2, die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen oder Cycloalkylreste mit 3 bis 6 C-Atomen stehen,
R3 ein Wasserstoff atom oder ein C^C.-Alkylrest ist, und
R^ und Rc-, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen sind oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
609830/0923
Telefon: (02 21) 23 45 41 - 4 · Telex. Ϊ88 2307 dopo d ■ Telegromm: Dompatent Köln
sind, eine Pyrrolidinogruppe, Piperidinogruppe, Morpholinogruppe oder Piperazinylgruppe, die gegebenenfalls mit einem C^-C.-Alkylrest substituiert sind, oder eine 4-Hydroxypiperidinogruppe bilden.
Die Erfindung umfaßt ferner die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, insbesondere mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, 4,4'-Methylen-bis(3-hydroxy-2-naphtoesäure), Essigsäure, Fumar säure, Milchsäure, Asparaginsäure und Citronensäure.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung von Cyanguanidinen der Formel
N-C- NH -C=N ■ (H)
Il
NH
mit einem Aminoisoxazol der Formel
—ft
(in)
worin R^, R2, R^, R/ und Rj- die oben genannten Bedeutungen haben, hergestellt werden. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Verbindung der Formel.(III) kann gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet werden. Beispielsweise kann Cyanguanidin (II) mit Aminoisoxazolhydrochlorid (III) in einem wäßrigen oder organischen Lösungsmittel unter leichtem Erhitzen oder unter Rückfluß des Lösungsmittels umgesetzt werden.
Die Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
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Beispiel 1
In einen 2 1-Dreihalskolben werden 370 g 3-Amino-5-methylisoxazolhydrochlorid, 231 g 1-Cyanguanidin und 500 ml
Butanol gegeben. Die Temperatur wird allmählich bis zum ! Rückfluß des Lösungsmittels erhöht und 10 Minuten auf
dieser Höhe gehalten. Man läßt abkühlen und gießt das
Reaktionsgemisch nach dem Einsetzen der Kristallisation in 2 1 Butanol. Nach vollständiger Kristallisation filtriert j man und wäscht den Feststoff mit 300 ml Isopropanol. Der ι Feststoff wird aus 1 1 90%igem Äthanol umkristallisiert. |
ι Hierbei erhält man 250 g (5-Methyl-isoxazol-3-yl)biguanid-
hydrochlorid.
Schmelzpunkt auf dem Koflerblock: 210 - 212°C '
Schmelzpunkt in geschlossener Kapillare: 195 - 196°C j mit Einführung bei 185°C und Erhitzen mit einer
Geschwindigkeit von 2°C/Minute. '
Beispiel 2 ;
In einen Reaktor gibt man 4,9 g l-Cyan-3-methylguanidin, ' 6,7 g S-Amino-S-methyl-isoxazolhydfochlorid und 1,3 ml ι Wasser. Man erhitzt bis zur Auflösung, worauf die Reaktion exotherm ist. Nach Abkühlung nimmt man in 30 ml Wasser und. dann in 3 ml Ammoniak (d = 0,89) auf. Man extrahiert mit . 30 ml Methylenchlorid. Nach dem Trocknen, Behandeln mit
Kohle und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand i in absolutem Äthanol kristallisiert. Hierbei werden 2,7 g
l-Methyl-5-(5-methyl-isoxazol-3-yl)biguanid erhalten. , Schmelzpunkt in der Kapillare: 140°C mit anschließendem ■ erneutem Erstarren und dann 15O-151°C nach Einführung bei j 140°C und Erhitzen mit einer Geschwindigkeit von 2°C/Min.
In der folgenden Tabelle I sind die Kennzahlen der Verbin-! düngen der Beispiele 1 und 2 und anderer Verbindungen, ■ die auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt
wurden genannt. Die Schmelzpunkte wurden in der Kapillare
mit Einführung bei einer Temperatur von 10°C über dem
erwarteten Schmelzpunkt und Erhitzen mit einer Geschwin-
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digkeit von 2°C/Minute gemessen.
Tabelle I
Rl \ H5 5-CH "ff"
NH		 XTtT I3 H .5 S -(CH2J4- i Form . P0C
H " R2 H "3 Ivii . NH j CH3 H -(CH2J5- HCl 195-196
Bei
spiel		 H 5-CH, H H P> CH- H -(CH2 J2-N-(CH2 J2- ( Base
(,HCl		 150-151
169-171
1 H 5 5-CH H 5 • H CH, C\ HCl 228
2 H 5-CH, H H 5 V
1 		H H Base I57-I5B
5 H H 5 H -(CHp)P-CH-(CH0J0- Base I62-I65
4 5-C4H9 5-CH3 H 5 H OH
VJI H .CH, H . 5 H Base I78
5-CH^ 2 5-/F^ H H
6 H ■ CH, 5-CH, 5 "' ' H H HCl 185
4-CH3 CH, H H HCl 211
7 H 5-CH3 H 5 H H HCl 206-207
8 4-CH3 5-CH H 5 CIL H HCl 215-214
9 4-CH, CH3 5 H CH HCl 191
10 H 5-CH, H 5 C4HQ H Base 161
11 H 5-CH H 5 : H H HCl I74-I75
12 4-C2H 3 H 5 H H HCl 202
15 *— •
H		 H 5 H H · HCl I87
14 H H 5 H HCl I6O
15 H C2H5 5 HCl 208-209
16 H H 5 HCl 215-214
17 H H •2-, Base I74
18 H 5 2HCl 215
19 H 5 HCl 209
H H Pumarat 194-196
.20 H 5 1/2 H2O
21 5
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Bei R1 R2 R3 Ρ· R4 Rs \
H		 Form Schmelz
spiel 1 D iH punkt, 0C
22 3-CH3 5-CH3 H 4 H CH-,
I O		 HCl 230
23 3-CH3 5-CH3 H 4 C4H9 H HCl 223 (Zers.)
24 3-CH3 5-CH H 4 CH3 H HCl 258 (Zers.)
25 3-CII3 4-CH3 H 5 H CH3 HCl 218 (Zers.)
2β 3-CH3 4-CH3 H 5 C4H9 HCl 161-162
27 3-CH3 4-CH3 H \5 CH3 HCl 204-205
* P = Stellung des Biguanidrestes am Isoxazolring.
Nachstehend werden die Ergebnisse von toxikologischen und pharmakologischen Versuchen genannt. Diese Ergebnisse zeigen eindeutig die vorteilhaften Wirkungen der Verbindungen der Formel (I), die hierdurch wertvoll für die Therapie werden.
Die Werte, die bei der Ermittlung der akuten Toxizität an der Maus gefunden wurden, werden nachstehend in Tabelle II genannt.
Tabelle II
Verbindung DL50, mg/kg DLt-», mg/kg
von Beispiel oral intravenös
1 7OO 115
2 9OO _
3 8OO 140
4
φ 		5OO 45
5 '■ βοο
6 200 _
7 > 1000 70
8 300 70
9 > 1000 >150
10 > 500 100
11 300 40
13 250 35
14 500
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Tabelle II (Forts.)
Verbindung DL1. , mg/kg DL,-n, mg/kg
von Beispiel oral Intravenös
16 > 750 * -
19 2000 100
20 750 100
22 > 1500 > 100
23 > 750 -.
24 > 750 -
25 v300 20
26 250 35
27 700
Die Verbindungen der Formel (I) vermögen die Anhäufung von Noradrenalin zu verändern und insbesondere die Aufnahme von H-Noradrenalin durch die gemäß Banerjee, Snyder und Mechoulam (J.Pharmacol. Exp.Ther. 194, 1 (1975) 74) erhaltenen Synatosomen eines Homgenats .des Hypothalamus
von Ratten zu hemmen. Diese Hemmung der Aufnahme von 3
H-Noradrenalin ist eine bekannte Eigenschaft verschiedener Verbindungen, die auf das Zentralnervensystem und/ oder Sympatikus wirken und insbesondere eine blutdrucksenkende Wirkung haben (J.Glowinski und J.Axelrod, "Effects of Drugs on the Disposition of H Norepinephrin in the Rat Brain", Pharmacological Reviews, 18, Nr.1.
Teil I, 1966).
sie sind
Die Ergebnisse sind in Tabelle III genannt;/a.ls prozentuale Hemmung der Aufnahme, bezogen auf den Vergleichsversuch, angegeben.
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Tabelle III 5xlO~5 Mol 5x1CTG Mol ■M - - • -
Molare Endkonzen 5xl0"4 Mol Ϊ 46,5 · -
tration der Ver- - - -
bindunq Hemmung Hemmung 36 - -
Verbindung Hemmung in % in % -
in % 31 -
1 64 .- -
2 53,6 - I
I
j
3 . 47,9 - i
4 52,7 -
5 69,5 54,6
6 - -
7 · . 48,L 55
δ -
9 68,6 _
10 19,5 -
11 60,1 -
13 63,1 61,8
"■14 _ _
16 37,9 —
19 53,8 -
20 46,6
. 23 51
24 28,4 45,5
25 39*6
26 - -
27 38,1
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Tabelle IV
Verbindung Doca—Ratten
1 25
3 -
5 10
7 15
8 15
11 15
19 20
20 —
25 20
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren sind vorteilhafte Mittel in der Therapie, insbesondere für die Regulierung des kardiovaskulären Systems, für die Regulierung des Tonus sowie als psychotrope Mittel.
Die Erfindung umfaßt ferner Arzneimittelzubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, insbesondere in Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Hilfsstoff enthalten. Die Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung können oral, parenteral oder rektal verabreicht
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Diese Ergebnisse werden durch die Ergebnisse einer Untersuchung der Wirkung auf die Regelung des Blutdrucks bestätigt. Nach oraler Verabreichung einer Dosis von 2x3 mg/kg der Verbindung an Doca-Ratten (Methode von j Green und Mitarbeitern, Am.J. Physiol. 170 (1952) 94) ! und an Grollman-Ratten (Grollman-Methode, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57 (1944) 102) wird die prozentuale Senkung des systolischen Blutdrucks im Verhältnis zum ursprünglichen Wert ermittelt. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle IV genannt.
Grollman-Ratten 20 10
20 20
ι ■werden. Sie werden insbeondere als Kapseln, Tabletten, '■ Weichgelatinekapseln, Injektionslösungen, Lösungen für j die orale Verabreichung und Suppositorien formuliert. |
Die Tagesdosis kann 10 mg bis 1,8 g betragen. Wenn diese , Zubereitungen die Form von Dosierungseinheiten haben, ; kann jede Dosis 10 bis 600 mg Wirkstoff enthalten. !
Nachstehend wird ein Beispiel für die Zusammensetzung ' eines Arzneimittels gegeben.
Kapseln zu 25 mg
Verbindung gemäß Beispiel 1 25 mg
Kieselsäure "Aerosil" 2 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Lactose ad 1 Kapsel Nr. 3
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Claims (3)

  1. Patentansprüche
    R1. und R_, die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff atome, Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen oder Cycloalkylreste mit 3 bis 6 C-Atomen stehen,
    R- ein Wasserstoffatom oder ein C.-C.-Alkylrest ist, und
    R. und R5, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen sind oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinogruppe, Piperidinogruppe, Morpholinogruppe oder Piperazinylgruppe, die gegebenenfalls mit einem C^-C.-Alkylrest substituiert sind, oder eine 4-Hydroxypiperidinogruppe bilden, und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Cyanguanidine der allgemeinen Formel
    N-C- NH -CSN · (II) »i
    NH
    mit einem Aminoisoxazol der Formel
    R1
    ο (III)
    HN
    worin R^, R2, R3, R4 und R5 die oben genannten Bedeutungen
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    haben, umsetzt.
  3. 3. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
    609830/0923
DE19762600474 1975-01-16 1976-01-08 Biguanide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen Withdrawn DE2600474A1 (de)

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