DE2548878A1 - Cyclopentanderivate - Google Patents
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Description
Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Ass-mann - Dr. R Koenigsberger
Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. K Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
TELEX 529979 TELEGRAMME: ZUMPAT
POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139-8O9. BLZ 70010O80
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER KTO.-NR. 397997, BLZ 70030600
8 MÜNCHEN 2,
lO/me
Case 796
Case 796
MAY & BAKER LIMITED, DAGENHAM, ESSEX /ENGLAND
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cyclopentanderivate mit pharmakologischen Eigenschaften.
Die neuen Cyclopentanderivate entsprechen der allgemeinen Formel I .
,3
(CH2JnCOOR
X-CH-A-Z-R''
In dieser Formel haben die einzelnen Reste die folgenden Bedeutungen:
R bedeutet ein Wasserstoffatom,
R bedeutet eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe.(beispielsweise
eine Phenyl-, Naphthyl-, Furyl- oder Thienylgruppe und
vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl),
609820/-1126
welche durch eine oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus der Gruppe derHalogenatome
(z.B. Fluor, Chlor oder Brom), der gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der Trihalogenmethylgruppen
(z.B. Trifluormethyl), Alkenylgruppen mit 2 bis
Kohlenstoffatomen, Phenylgruppen, Alkoxygruppen mit 1 -bis 4
Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen,
Carboxygruppen, Alkoxycarbony!gruppen, worin der Alkoxyteil
1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Hydroxymethylengruppen,
Alkoxymethylengruppen, wobei der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome
enthält, Sulfidgruppen, Alkylsulfonylgruppen, wobei der Alkylteil 1 - 4 Kohlenstoffatome enthält und Sulfamoyl-, Carbamoyl-,
N-Aminoearbamoyl-, Amidino-, Amino- und Hydroxyiminogruppen, wobei
jede dieser stickstoffhaltigen Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert
sein kann;
Br bedeutet ein Wasserstoffatom,
η bedeutet 5* 6, 7 oder 8, vorzugsweise 6, und entweder
(i) A bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,
X bedeutet eine Äthylen- oder trans-Vinylengruppe und
Z bedeutet eine Direktbindung oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; oder
(ii) A und Z bedeuten beide Direktbindungen und X bedeutet eine
Äthylengruppe.
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung werden Verbindungen geschaffen, die den oben in Formel I beschriebenen Verbindungen
ähnlich sind, worin eines oder beide Symbole R und R-5 die folgenden alternativen Bedeutungen besitzen:
a) R bedeutet eine gerade oder verzweigte Alky!gruppe mit
1 bis 12 Kohlenstoffatomen, beispielsweise 1 bis 4 oder 7 bis 12 Kohlenstoffatomen;
b) R^ bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Carboxylacylgruppe,
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beispielsweise eine gerad- oder verzweigtkettige Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgruppe.
In den Bereich der Erfindung fallen auch die nicht-toxischen
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet. Unter dem Ausdruck "nicht-toxische Salze"
sind solche Salze gemeint, deren Kationen bei Anwendung in therapeutischen Dosen dem tierischen oder menschlichen Organismus
relativ unschädlich sind, so daß die günstigen pharmakologiscnen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Stammverbindung
durch diesen Kationen zuzuschreibende Nebenwirkungen nicht beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind die Salze in-Wasser
löslich. Geeignete Salze umfassen die Alkalimetallsalze, beispielsweise die Natrium- oder Kaliumsalze, und pharmazeutisch
annehmbare (d.h. nicht-toxische) Aminsalze.
Gemäß der Erfindung werden diese Verbindungen und ihre Salze hergestellt aus Verbindungen der Formel I durch Anwendung oder
Anpassung üblicher Methoden in der Herstellung von Estern aus Säuren, der Herstellung von Äthern oder Estern aus Alkoholen
oder der Herstellung von Salzen aus Säuren. Durch den Ausdruck "übliche Methoden", wie er hier verwendet wird, sind Methoden
gemeint, welche bisher in der chemischen Literatur beschrieben oder angewandt wurden.
Wie ersichtlich, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens
vier Chiralitätszentren,. wobei drei dieser vier Chiralitätszentren an den Ring-Kohlenstoffatomen in den Stellungen
1, 2 und 5 sind und das weitere in der Seitenkette an der -CH(OR^)-Gruppe.
Zusätzlich zu diesen vier Chiralitätszentren können weitere Chiralitätszentren in den Gruppen A, R1, R2 und R-5 autreten.
Die Anwesenheit der Chiralitätszentren führt bekanntlich zur Existenz von Isomerien. Jedoch haben die erfindungsgemäßen
Verbindungen alle eine derartige Konfiguration, daß die an die
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Ring-Kohlenstoffatome in den Stellungen 1 und 2 gebundenen Seitenketten
in trans-Stellung in bezug aufeinander sind. Demgemäß sind alle Isomeren der allgemeinen Formel I und Gemische
davon sowie die Isomeren der oben erwähnten verwandten Verbindungen, worin R Alkyl oder R^ Alkyl oder Acyl ist und Mischungen
davon, welche solche Seitenketten in der trans-Konfiguration
in den Stellungen 1 und 2 mit den Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft haben, in dem Bereich der Erfindung.
Die erf indungs gemäßen Verbindungen, worin R ein Wasserstoff atom
bedeutet, und deren nicht-toxische Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, z.B. Eigenschaften, welche typisch
für eine verwandte Reihe natürlicher, als Prostaglandine bekannten Verbindungen sind, beispielsweise Bronchodilatation,
Inhibierung der Magensäuresekretion, Heilung von Magengeschwüren, Stimulierung der Uterus-Kontraktion und insbesondere Luteolysis.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden die Verbindungen
der allgemeinen Formel I hergestellt durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel II
(CH2)nCOOH
II 2
X-Y -A-Z-R
ρ
worin R , n, A, X und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe bedeutet.
worin R , n, A, X und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe bedeutet.
Die Reaktionsbedingungen für die gewünschte Umwandlung können durch Anwendung oder Anpassung bekannter Prinzipien ausgewählt
werden, beispielsweise:
a) Verbindungen der Formel I, worin X eine Äthylengruppe bedeutet,
werden hergestellt durch Reduktion von Verbindungen der Formel II unter Anwendung solcher Mittel und Bedingungen,
welche Carbony!gruppen zu Hydroxymethylengruppen und etwaige
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vorhandene trans-Vinylengruppen zu Äthylengruppen zu reduzieren
vermögen. Die Reduktion wird vorzugsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators,
beispielsweise Raney-Nickel oder Palladium auf Kohle, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels,
beispielsweise eines niedrigen Alkanols, z.B. Äthanol, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei einem
Wasserstoffdruck zwischen 2 und 15 kg/cm durchgeführt.
b) Verbindungen der Formel I, worin X eine Äthylen- oder trans-Vinylengruppe
bedeutet, können hergestellt werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel II, worin X eine Äthylen-
oder trans-Vinylengruppe und Y eine Carbonylgruppe
bedeuten, wobei Mittel und Bedingungen angewandt werden, welche Carbonylgruppen zu Hydroxymethylengruppen zu reduzieren
vermögen, ohne daß die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen angegriffen werden. Die Reduktion wird vorzugsweise
durch ein Metallborhydrid (z.B. Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid)fgewöhnlich in einem wäßrigen,
alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Medium und zwischen -40°C und +30 C, vorzugsweise
zwischen -5°C und +15°C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxyds (z.B. wässriges
Natriumhydroxyd oder wässriges Kaliumhydroxyd) oder
besonders wenn Kaliumborhydrid angewandt wird, in wässrigem oder wässrig-alkoholischem Medium, gepuffert bei einem pH
von 7 bis 9> z.B. pH 8 (beispielsweise durch Zugabe von
wässriger Zitronensäurelösung) durchgeführt.
Alternativ kann die Reduktion durch Reaktion mit Aluminiumisopropoxyd
in Gegenwart von Isopropanol, vorzugsweise als Lösungsmittelmedium, bei erhöhter Temperatur, vorteilhaft bei der Rückflußtemperatur
des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden.
Wie für den Fachmann ersichtlich, können die isomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, welche durch die erwähnt en Chiralitätszentren
verursacht sind, durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden abgetrennt werden, z.B. diastereoisomere
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Formen können durch Chromatographie unter Anwendung der selektiven
Adsorption aus Lösung oder aus der Dampfphase an geeignete Adsorbentien aufgetrennt werden.
In gleicher Weise können die diastereoisomeren Formen der weiter unten beschriebenen Zwischenverbindungen durch Anwendung oder
Anpassung bekannter Methoden aufgetrennt werden.
sich
Es sei weiterhin erwähnt, daß/durch die beschriebenen Reduktionsbedingungen Mischungen von Diastereoisomeren der Formel I, worin
die Hydroxygruppe in 5-Stellung in der, oC- bzw. ß-Konfiguration
ist, ergeben. Durch Anwendung einer geeignet behinderten Borverbindung als Reduktionsmittel kann die Reaktion stereoselektiv
durchgeführt werden. Zum Beispiel wird durch Verwendung von Lithium-tri-s-butylborhydrid (bekannt als "L-Selektrid", Wz)
die 5-Hydroxygruppe in der cis-Konfiguration bezüglich der
Seitenkette in 1-Stellung eingeführt werden. Die Reduktion
unter Verwendung von Lithium-tri-s-butylborhydrid wird im allgemeinen in einem inerten organiscnen Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran),
vorzugsweise zwischen -8o°C und -500C, durchgeführt,
wobei anschließend eine Behandlung der Reaktionsmischung mit wässrigem Alkali (z.B. wässrige Natriumhydroxidlösung) und
wässriger Wasserstoffperoxidlösung erfolgt.
Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden durch Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel III
> (CH2JnCOOH
III 2
X-Y -A-Z-R
(jforin R , n, X, Y, A und Z wie oben angegeben definiert sind
und die Symbole R identische Alkylgruppen bedeuten oder zusammen eine Äthylen-Bindung bilden, unsubstituiert oder durch identische
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Alkylgruppen an jedem Kohlenstoffatom substituiert und wobei
die Symbole R vorzugsweise zusammen eine unsubstituierte Äthylen-Bindung bedeuten), durch Anwendung oder Anpassung bekannter
Methoden zur Umwandlung einer Ketalgruppe in eine Ketongruppe, ohne daß der Rest des Moleküls angegriffen wird.
Die Hydrolyse wird im allgemeinen unter sauren Bedingungen durchgeführt,
beispielsweise durch Reaktion mit einer verdünnten anorganischen Säure, z.B. verdünnter Salzsäure, vorzugsweise
oberhalb Raumtemperatur, z.B. zwischen 500C und 70 C, oder
mittels einer organischen Säure in Gegenwart von Wasser, beispielsweise wässriger Essigsäure, z.B. 60 bis 80 % Vol/Vol wässrige
Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Aceton, die eine
kleine Menge Wasser enthält, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 5 und 1OO°C, insbesondere zwischen 15 und 300C. Alternativ
kann das Ketal der Formel III in das Keton der Formel II übergeführt werden, wenn es der Chromatographie unterworfen wird,
vorzugsweise unter Verwendung eines Elutionsmittels, das eine
organische Säure, beispielsweise Eisessig oder Ameisensäure enthält. Durch diese Reinigung wird gleichzeitig die Hydrolyse
bewirkt.
Die Verbindungen der Formel III, worin X und Y nicht gleichzeitig eine trans-Vinylengruppe bzw. eine Carbonylgruppe bedeuten
(R , R , n, A, X, Y und Z haben die oben angegebene Bedeutung), können durch Reduktion von Verbindungen der Formel III hergestellt
werden, worin X und Y nicht gleichzeitig eine Äthylengruppe bzw. eine Hydroxymethylengruppe bedeuten (worin R , R ,
n, A X, Y und Z im übrigen wie oben angegeben definiert sind), durch die Anwendung oder Anpassung von Methoden, welche weiter
oben für die Reduktion von Verbindungen der Formel II zur Bildung der Verbindungen der Formel I angegeben sind. Rhodium auf Kohle
kann als Hydrierungskatalysator bei Methode (a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel III, worin Y eine Carbonylgruppe ist
(wobei R , R , n, A, X und Z wie oben angegeben definiert sind), verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel III, worin X eine trans-Vinylengruppe
und Y eine Carbonylgruppe bedeuten (im folgenden als "Verbindungen
der Formel IHa" bezeichnet), können durch Anwendung der folgenden Reaktionsfolge hergestellt werden:
Enamin
+ R Q(CH2JnCHO
IV
(CH2JnCH2OH
JCH2OH
CN
VII
VI
(CH2JnCH2OH
VIII
OR
(CH2JnCH2OH
,-Z-R'
OR
(CH2JnCOOH
,-Z-R'
IHa
.509820/1126
Hierbei bedeutet R^ ein Wasserstoffatom oder eine geeignete
P 4
säurelabile Gruppe, R , R , η, Α und Z sind wie oben angegeben definiert und die Doppelbindung in der Seitenkette in den Formeln IX und IIIC ist trans. Geeignete labile Säuregruppen für das Symbol R-* sind solche, welche leicht durch saure Hydrolyse entfernt werden und keine Nebenreaktionen verursachen, z.B. die 2-Tetrahydropyranylgruppe, entweder unsubstituiert oder substituiert durch beispielsweise wenigstens eine niedrige Alkylgruppe.
säurelabile Gruppe, R , R , η, Α und Z sind wie oben angegeben definiert und die Doppelbindung in der Seitenkette in den Formeln IX und IIIC ist trans. Geeignete labile Säuregruppen für das Symbol R-* sind solche, welche leicht durch saure Hydrolyse entfernt werden und keine Nebenreaktionen verursachen, z.B. die 2-Tetrahydropyranylgruppe, entweder unsubstituiert oder substituiert durch beispielsweise wenigstens eine niedrige Alkylgruppe.
Die Reaktion eines Aldehyds der Formel IV und eines Enamins (z.B. Morpholin-enamin) von Cyclopentanon zur Bildung eines
Alkohols der Formel V wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff,
z.B. Benzol, unter fortlaufender Entfernung von Wasser, vorzugsweise bei 60 - 1200C, und anschließende Hydrolyse unter wässrigsauren Bedingungen (z.B. mit Salzsäure), vorzugsweise bei Zimmertemperatur,
und weiterhin Erhitzen mit einer Säure (z.B. konzentrierter Salzsäure), vorzugsweise bei etwa 1000C und
vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol (z.B. Butanol), so daß die Doppelbindung aus der excyclischen
in die endocyclische Position wandert, durchgeführt.
Die Alkohole der allgemeinen Formel V werden mit einer Quelle für Cyanwasserstoff (z.B. Aceton-Cyanohydrin) vorzugsweise in
Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalimetallcarbonate (z.B. Natriumcarbonat) in einem wässrigen organischen Lösungsmittel,
z.B. einem wässrigen niedrigen Alkohol (beispielsweise wässrigem Methanol), vorzugsweise bei 50 - 1100C und vorteilhaft
bei RUckflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels umgesetzt, so daß Ketonitrile der Formel VI entstehen.
Die Ketale der allgemeinen Formel VII werden hergestellt aus den Ketonitrilen der allgemeinen Formel VI durch Anwendung
oder Anpassung von bekannten Methoden zur Herstellung von Ketalen aus Ketonen, beispielsweise durch Reaktion einer Verbindung
der Formel VI mit einem geeigneten Alkohol oder Diol
in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure,
unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser. Vorteilhaft wird die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels, z.B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffs (z.B. Benzol) bei erhöhter Temperatur unter kontinuierlicher
Entfernung von Wasser mittels einer Dean & Stark-Apparatur durchgeführt.
Die Ketale der allgemeinen Formel VII werden in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niedrigen Dialkylather
(z.B. Diäthylather), vorzugsweise bei einer Temperatur
zwischen -8o°C und +300C, zu Verbindungen der Formel VIII
mittels bekannter metallkomplexreduzierender Mittel, vorzugsweise Dialky!aluminiumhydrid (z.B. Diisobuty!aluminiumhydrid)
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwassserstoff wie Benzol reduziert.
Die Verbindungen der Formel IX werden hergestellt durch Reaktion von Verbindungen der Formel VIII, entweder mit Verbindungen
der allgemeinen Formel
(R6),P=CHCO-A-Z-R2 X
worin R , A und Z wie oben angegeben definiert sind und R eine Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, unsubstituiert oder durch
eine Alkylgruppe substituiert und vorteilhaft eine Phenyl- oder n-Butylgruppe bedeutet, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten
organischen Lösungsmittels und vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 20 und 1000C, z.B. in Gegenwart von Tetrahydrofuran
als Lösungsmittel bei der Rüekflußtemperatur der Reaktionsmischung oder in Gegenwart von HexamethyIphosphortriamid als
Lösungsmittel zwischen 95 und 1000C, gegebenenfalls in einer
inerten Atmosphäre (z.B. Stickstoff) oder mit Verbindungen der allgemeinen Formel
(R7O)2P(O)CH2CO-A-Z-R2 XI
worin R , A und Z wie oben angegeben definiert sind und R7 eine
/1
Alkylgruppe rait 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine
Methylgruppe, bedeutet, in Gegenwart einer starken Base, z.B. Natriumhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels, z.B. Äther (z.B. Tetrahydrofuran), vorzugsweise
bei oder nahe bei Raumtemperatur und gegebenenfalls in einer inerten Atmosphäre (z.B. Stickstoff).
Die Verbindungen der Formel IX werden dann oxidiert, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel mittels eines
Reagens, das zur Umwandlung von endständigen Hydroxymethyl- zu
Carboxygruppen bekannt ist, ohne daß die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen
oder die Gruppe -C(OR )~- angegriffen wird
(z.B. Chromtrioxid und Schwefelsäure in Dimethylformamid, vorzugsweise bei einer Temperatur von -50C bis +100C), so daß sich
Verbindungen der Formel IHa ergeben.
Die Verbindungen der Formel X können durch Anwendung und Anpassung
bekannter Methoden hergestellt werden, z.B. durch Reaktion zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel
QCH CO-A-Z-R2 XII
(worin R , A und Z wie oben angegeben definiert sind und Q, ein
Brom- oder Chloratom bedeutet), mit einem geeigneten Trialkyl- oder Triphenyl-phosphin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel
(z.B. Chloroform) unter Stickstoffatmosphäre, vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen und bei einer Temperatur
von 20 - 1000C, vorteilhaft bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung,
und anschließend Reaktion des entstandenen 2-0xoalkylphosphoniurnhalogenids
der Formel
[(R6)3P CH2-CO-A-Z-R2]4" Q" XIII
(worin R , R , A, Z und Q wie oben angegeben definiert sind) mit einer Base (z.B. wässrigem Natriumcarbonat oder äthanolischem
Natriumäthylat) bei Zimmertemperatur. '
Die Verbindungen der Formel XI können hergestellt werden durch
Anwendung oder Anpassung von bekannten Methoden, z.B. durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(R7O)2P(O)CH, XIV
(worin R wie oben angegeben definiert ist)(. mit Butyllithium
bei niedriger Temperatur, z.B. zwischen -45°C und -60°C, und
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Hexan, vorzugsweise unter inerter Atmosphäre,
z.B. Stickstoff, und unter wasserfreien Bedingungen und anschließende Behandlung der sich ergebenden Mischung, welche
eine Verbindung der allgemeinen Formel
(R7Q)2P(O)CH2 Li XV
enthält (worin R wie oben angegeben definiert ist), mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel
R8OOC-A-Z-R2 XVI
2 8
(worin R , A und Z wie oben angegeben definiert sind und R ein Alkyl, vorzugsweise eine Äthylgruppe bedeutet), bei einer
Temperatur anfänglich zwischen
gend bis auf Zimmertemperatur.
gend bis auf Zimmertemperatur.
Temperatur anfänglich zwischen -70° und -55°C und dann anstei-
Verbindungen der Formeln XII, XIV und XVI können durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden hergestellt werden.
Gemäß der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet,
aus den entsprechenden Säuren der Formel I (worin R ein
Wasserstoffatom bedeutet) nach für die Veresterung von Säuren bekannten Methoden hergestellt, z.B. durch Reaktion der Säure
mit einem geeigneten Alkohol, von dem ein Überschuß als Lösungsmittel verwendet werden kann, in Gegenwart einer anorganischen
Säure, z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 500C und HO0C und vorteilhaft bei Rückflußtemperatur
des Reaktionsgemisches oder mit einem geeigneten
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Diazoalkan in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise
einem Dialkyläther (z.B. Diäthylather), vorzugsweise
bei Raumtemperatur.
Verbindungen der Formel I, worin Br eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden gemäß der Erfindung
aus entsprechenden Alkoholen der Formel I (worin Br ein Wasserstoff atom bedeutet) nach für die Verätherung von Alkoholen bekannten
Methoden hergestellt. So können die Alkohole durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel Br W veräthert werden,
(worin Br eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen und W den Säurerest eines reaktiven Esters,
z.B. ein Chrom-, Chlor- oder Jodatom, oder eine SuIfonat- oder
Sulfatgruppe bedeuten), gegebenenfalls in einem inerten organischen
Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol), in Gegenwart eines Alkalimetall- oder
Erdalkalimetallhydrids (z.B. Natriumhydrid), vorzugsweise bei einer Temperatur von 50 bis 150°C. Alternativ können die Alko-
3" hole durch Reaktion mit einem Diazoalkan der Formel Br = N0
-zt! 2
(worin R eine Alkylidengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet) mit einer Lewissäure (z.B. Bortrifluorid) in einem
inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Dialkyläther (z.B. Diäthylather) und vorzugsweise bei einer Temperatur
zwischen -500C und -200C veräthert werden.
Verbindungen der Formel I, worin Br* eine carboxylische Acylgruppe
bedeutet, werden gemäß der Erfindung aus den entsprechenden Alkoholen der Formel I (worin R^- ein Wasserstoffatom bedeutet)
nach für die Acylierung von Alkoholen bekannten Methoden hergestellt. So können die Alkohole beispielsweise durch Reaktion
mit einem geeigneten Säureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, vorteilhaft bei Raumtemperatur und
gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol)
acyliert werden.
Die nicht-toxischen Salze der Säuren der Formel I können nach
bekannten Methoden hergestellt werden, ζ ^B. durch Reaktion von
stöchiometrischen Mengen einer Säure der Formel I (worin R ein Wasserstoff bedeutet) und der geeigneten Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxid
oder -carbonat, Ammoniumhydroxid, Ammoniak oder einem Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel, das vorzugsweise
Wasser im Falle der Herstellung der Alkalimetallsalze und Wasser oder Isopropanol Im Falle von Aminsalzen ist. Die Salze können
durch Lyophilisierung der Lösung oder, wenn sie in dem Reaktionsmedium genügend unlöslich sind, durch Filtrieren, gegebenenfalls
nach Entfernung eines Teils des Lösungsmittels, isoliert werden.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
(i) 7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxy-5-phenylpent-l-enyl)-cyclopentyl]-heptansäure
Eine Lösung von 63 mg 7-[5-(3-Hydroxy-5-phenylpent-l-enyl)-2-oxocyclopentyl]-heptansäure
[Komponente Ic, hergestellt wie weiter unten in Beispiel 1 (ii) beschrieben] in 1,0 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Lösung von 64 mg Lithium-tri-s-butylborhydrid in 0,JA ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran bei -780C und unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre
gegeben. Die Lösung wurde bei dieser Temperatur JO Minuten
lang gerührt und dann bei Zimmertemperatur während 3 Stunden. Die Mischung wurde dann durch Zugabe von 0,25 ml wässriger
35ri-NatriumhydroxIdlösung und 0,16 ml wässriger (100 Vol.)
Wasserstoffperoxidlösung, Kühlen in einem äußerlichen Eisbad und dann Rühren während einer Stunde hydrolysiert und oxydiert.
Nach dem Waschen mit Diäthyläther wurde die wässrige Lösung mit verdünnter 2n-Salzsäure auf pH 1 angesäuert und die Mischung
wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und zu einer kleinen Menge eingedampft. Die entstandenen weißen Plättchen wurden abfiltriert und ergaben 30 mg 7-[-2-Hydroxy-5-(3-hydroxy-5-phenylpent-l-enyl)
-cyclopentyl]-heptansäure ("Komponente la"), F = 125 - 1260C.
S0982GM126
[Elementaranalyse:
| ber.: | C | 73 | ,8 | H | 9 | ,15 | % |
| gef.: | C | 73 | ,8 | H | 9 | ,4 | % |
N.M.R. (etwa 10 #ige Gew.-/Vol.-Lösung in Deuterochloroform):
Singulett bei 7,22 J , Multipletts bei 5,6 bis 5,4 <5, 4,4 bis
3,8 $ , 3,0 bis 1,7 cf , ^
Es wird angenommen, daß dieses Material eine Mischung der Isomeren
ομ
oh
1 ρΛΛΟ
v-λλλ}
ist. Wenn man in derselben Weise arbeitet, jedoch als Aüsgangsmaterial
7-[5-(3-Hydroxy-5-phenylpent-1-enyl)-2-oxocyclopentylj-heptansäure
[Komponente Id1 hergestellt wie weiter unten
in Beispiel 1 (ii) beschrieben] verwendet und das Produkt durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Mischung
von Ätyhlacetat, Cyclohexan und 90 $-iger Ameisensäure
(200:200:5 Vol.) als Eluans reinigt, so erhält man 7-[2-Hydroxy-5~(3-hydroxy-5-phenylpent-l-enyl)-cyclopentyl]-heptansäure
("Komponente Ib"). [Elementaranalyse: C 73,4 H 9,5 %].
Es wurde angenommen, daß dieses Material eine Mischung der Isomeren ist:
COOH
und
COOH
S09820M12S
(ii) 7-[5-O-Hydroxy-5-phenylpent-l-enyl)-2-oxocyclopentyl]-heptansäure
Eine Lösung von 1,0 g von 7-£l,4-Dioxa-7-(j5-hydroxy-5-phenylpent-l-enyl)-spiro[4,4]non-6-yl}-heptansäure
[hergestellt wie weiter unten in Beispiel 1 (iii) beschrieben] in 10 ml Essigsäure
und 5 ml Wasser wurde während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten und dann im Vakuum bei einer Temperatur unter
5O0C eingedampft. Der Rückstand wurde in Diäthylather gelöst
und die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen und dann mit wässriger 2n Natriumcarbonatlösung extrahiert. Diese Lösung
wurde durch Zugabe von verdünnter 2n Salzsäure auf pH 3 angesäuert und dann mit Natriumchlorid gesättigt und mit Diäthy
lather extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab 0,8 g rohe 7-[5-(j5-Hydroxy-5-phenylpent-
l-enyl)-2-oxocyclopentyl]-heptansäure. (tf ^„ 975 cm ,
4 * max
1700 cm" , 1720 cm" ) als Gemisch der Diastereoisomeren in
Form eines Öls.
Die Mischung wurde gereinigt und teilweise in die diästereoisomeren
Komponenten aufgetrennt durch DünnschichtChromatographie an Silicagel unter Verwendung einer Mischung von Äthylacetat,
Cyclohexan und 90 #-iger Ameisensäure (200:200:5 Vol.) als Eluans, wobei jede Platte zweimal eluiert wurde.
Durch Analogie mit bekannten Prostaglandinen wurde das vom Ursprung
entferntere Material (126 mg, "Komponente Ic") als eine
l:l-Mischung des Isomeren
und dessen Enantiomeren angenommen, während das Material
(112 mg) näher zum Ursprung ("Komponente Id") als lrl-Mischung
des Isomeren
OOH
und dessen Enantiomeren angenommen wurde.
(iii)' 7-£l,4-Dioxa-7-(3-hydroxy-5-phenylpent-l-enyl)-spiro[4,4]-non-6-y1?-heptansäure
Eine Mischung von 1,0 g 7-|li4-DioXa-7-(j5-oxo-5-phenylpent-l-enyl)
spiro[4,4]non-6-yI^-heptansäure [hergestellt wie weiter unten
in Beispiel 1 (iv) beschrieben] in 10 ml Methanol wurde zu l6o ml einer wässrigen 2#-igen (Gew./Vol.) Natriumcitratlösung gegeben
und auf -5°C gekühlt. Es wurden 3,2 g Kaliumborhydrid in Anteilen unter Rühren während einer Zeitdauer von 30 Minuten zugegeben,
wobei die Temperatur bei -5°C und der pH-Wert bei pH 8 durch Zugabe von kleinen Mengen wässriger 10 #-iger (Gew./Vol.)
Zitronensäurelösung gehalten wurde. Die Lösung wurde 2 Stunden bei -50C bis O0C bei pH 8 gerührt, dann wurden 25 ml Aceton zugegeben
und dann wurde eine weitere Menge der wässrigen Zitronensäurelösung zugesetzt, bis die Lösung pH 4 erreicht hatte. Die
Mischung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Diäthyläther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab 0,8 g 7-{l,4-Dioxa-7-(>-hydroxy-5-phenylpent-l-enyl)-spiro[4,4]non-6-yl}-heptansäure
in Form eines gelben Öls (Vmax 955 cm"1, 975 cm""1, 1700 cm"1, }400 cm"1).
£09820/1126
(iv) .7~-fl /4-DiOXa-Y- (3-oxo-5-pheny !pent- 1-enyl) -spiro [4,4 ]non-6-y1?-heptansäure
4,4 g wasserfreies Chromtrioxid wurde portionsweise unter Rühren
zu einer Lösung von 3,8$ g 6-(7-Hydroxyheptyl)-7~(3-oxo-5-phenylpent-l-enyl)-l,4-dioxaspiro[4,4]nonan
[hergestellt wie weiter unten in Beispiel 1 (v) beschrieben] in 60 ml wasserfreiem
Dimethylformamid bei einer Temperatur unter lO°C gegeben. Eine Lösung von 1,4 ml konz. Schwefelsäure in 6o ml Dimethylformamid
wurde zugegeben und die Mischung wurde unter 1O°C eine Stunde lang gerührt. Dann wurden 200 ml Diäthylather und anschließend
100 ml Wasser zugegeben und die ätherische Schicht wurde abgetrennt und dann mit wässriger 2n Natriumcarbonatlösung extrahiert.
Die entstandene wässrige Lösung wurde durch Zugabe von verdünnter 2n Salzsäure bis auf pH 4 angesäuert und dann mit
Natriumchlorid gesättigt und mit Diäthylather extrahiert. Die
entstandene ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab
2,0 g 7-fl,4-Dioxa-7-(3-oxo-5-pheny]pent-l-enyl)-spiro[4,4]non-
6-yl|-heptansäure in Form eines gelben Öls. (P „„ 950 cm" ,
' * λ * <
max
990 cm" f 1620 cm, 1665 cm, 1700 cm ). Dieses Material!
wurde für die nächste Stufe verwendet, ohne daß eine weitere Reinigung erforderlich war.
(v) 6-(7-Hydroxyheptyl)-7-(3-oxo-5-phenylpent-l-enyl)-l,4-dioxaspiro [4. ,4 jnonan
Eine Lösung von 2,5 g 2-0xo-4-phenylbutylphosphonat [hergestellt wie weiter unten in Beispiel 1 (vii) beschrieben] in 50 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Suspension von 0,24 g Natriumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben.
Die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur in einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann tropfenweise
mit einer Lösung von 2,7 g 7-Formyl-6-(7-hydroxyheptyl)-l,4-dioxaspiro[4,4]nonan
[hergestellt wie weiter unten in Beispiel 1 (vi) beschrieben] in J>0 ml Tetrahydrofuran behandelt und
zwei weitere Stunden in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde durch Zugabe von Eisessig auf pH 4 angesäuert,
die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Diäthylather extrahiert. Die ätherische Lösung wurde
mit wässriger 10 $-iger (Gew.-Vol.) Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Durch Eindampfen der Lösung erhielt man 3*9 g 6-(7-Hydroxyheptyl)-7-(3-oxo-5-phenylpent-l-enyl)-l,4-
dioxaspiro[4,4]nonan in Form eines gelben Öls ("P 955 cm" ,
λ λ λ λ max
990 cm , 1625 cm , 1ββ5 cm , 1β90 cm ).
(vi) 7-Formyl-6-(7-hydroxyheptyl)-l,4-dioxaspiro[4,4]nonan
(a) Herstellung von 2-(7-Hydroxyheptyl)-cyclopent-2-en-1-on
Eine Mischung von 22 g 7-(2-Tetrahydropyranyloxy)-heptanal und
l-Morpholinocyclopenten, d.h. 21,4 g des Morpholin-enamins von
Cyclopentanon, in 25 ml Benzol, wurde 12 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt und das freigesetzte Wasser wurde
kontinuierlich in einer Dean-Stark-Kolonne entfernt. Es wurden
10 ml Benzol und dann tropfenweise 28 ml 18 ^-ige Salzsäure zugegeben
und die Mischung 2 Stunden lang gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und eingedampft. Zu dem Rückstand
wurden 72 ml konz. Salzsäure und 500 ml Butanol gegeben. Die
Mischung wurde auf 1000C eine Stunde lang erhitzt und dann wurde
die Lösung eingeengt und ergab ein öl. Es wurde Diäthylather
zugesetzt und die ätherische Lösung wurde mit wässrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab
11,7 g 2-(7-Hydroxyheptyl)-cyclopent-2-en-l-on vom Kp = 125 bis 17O°C/O,15 mmHg, n^5 = 1,490, υ = 228 mu (Äthanol).
Das als Ausgangsstoff verwendete 7-(2-Tetrahydropyranyloxy)-heptanal
wurde in folgenderweise hergestellt:
272 g 3*4-Dihydro-2H-pyran wurden tropfenweise unter Rühren bei
40°C zu einer Mischung von 284 g 7-Hydroxyheptan-nitril und 10 Tropfen konz. Salzsäure gegeben. Man ließ die Temperatur
auf 650C ansteigen und hielt sie auf diesem Wert während 1 Stunde
Die Lösung wurde gekühlt und mit 500 ml Benzol versetzt. Die Lösung wurde mit wässrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand unter vermindertem
Druck destilliert und ergab 411 g 7-(2-Tetrahydropyranyloxy)-
heptan-nitril vom Kp A Λ u =100 bis 1300C, τ3? = 1,455.
0, i mm ng D
19,4 g Diisobutylaluminiumhydrid in 50 ml trockenem Benzol wurden tropfenweise bei 100C unter Rühren zu einer Lösung von 20,6 g
7-(2-Tetrahydropyranyloxy)-heptan-nitril in 200 ml trockenem
Diäthylather gegeben. Die Lösung wurde J50 Minuten lang bei
100C gerührt und dann zu 300 ml 2n wässriger Schwefelsäure bei
O0C gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 300C erwärmt
und dann mit Natriumchlorid gesättigt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Diäthylather extrahiert
und die vereinigten organischen Schichten wurden mit wässrigem Natriumbicarbonat und dann mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft
und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab 12,7 g 7-(2-Tstrahydropyranyloxy)-heptanal vom
KP 0,1 mm Hg ■ 78° Ms 106°0, rff , 1,456.
(b) Herstellung von 2-(7-Hydroxyheptyl)-3-oxocyclopentancarbonitril
Eine Mischung von 17 g 2-(7-Hydroxyheptyl)-cyclopent-2-en-l-on,
8,5 g Aceton-cyanohydrin, 8 ml β #-igem wässrigen Natriumbicarbonat
und 50 ml Methanol wurde gerührt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt, es wurden
100 ml Wasser zugegeben und die Mischung mit Diäthyläther extrahiert
und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen entfernt und der Rückstand wurde unter
vermindertem Druck destilliert und ergab 13,3 g 2-(7-Hydroxy heptyl)-3-oxocyclopentan-carbonitril vom Kp Λ .,- „ ~ 144° bis
ο P1S , 0,15 mmHg
182°C, njp = 1,4795.
6G9820/tt26
(c) Herstellung von 7-Cyano-6-(7-hydroxyheptyl)-l,4-dioxaspiro[4,4jnonan
Eine Mischung von 20 g 2-(7-Hydroxyheptyl)-3-oxocyclopentancarbonitril,
5,6 g Äthylenglykol, 1 g p-Toluolsulfonsäure und
16O ml Benzol wurde 210 Minuten unter kontinuierlicher Entfernung des Wassers unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde
auf Raumtemperatur abgekühlt, wasserfreies Natriumbicarbonat zugesesetzt und nach Filtrieren durch ein Bett von Natriumcarbonat
wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde dann unter vermindertem Druck destilliert
und ergab 19,3 g 7-Cyano-6-(7-hydroxyheptyl)-l,4-dioxaspiro[4,4]·
nonan vom KP q 1 mm Hk = ^^° bis ^20C. Dieses Material wurde
als Ausgangsmaterial in der nächsten Stufe verwendet, wobei ein aliquoter Teil bei Kp Q 1 ^ H = 177 - 179°C für die Elementaranalyse
wiederdestilliert wurde:
C15H25NO5 ber.: c 67,37 H 9,42 N 5,24 %
gef.: C 67,1 H 9,2 N 4,89 #·
(d) Herstellung von 7-Formyl-6-(7-hydroxyheptyl)-l,4-dioxaspiro-[4,4]nonan
Eine Lösung von 53 g Diisobuty!aluminiumhydrid in 145 ml trockenem
Benzol wurde unter raschem Rühren zu einer Lösung von 43,2 g 7-Cyano-6-(7-hydroxyheptyl)-l,4-dioxaspiro[4,4]nonan in 432 ml
trockenem Diäthylather bei 10 - 15°C gegeben. Das Rühren bei Umgebungstemperatur wurde 90 Minuten fortgesetzt und die Mischung
wurde zu 1 1 wässriger 2n Essigsäure bei einer Temperatur unter 15°C gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt
und die wässrige Schicht wurde mit Diäthylather extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, die Lösungsmittel
wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab 25,3 g 7-Formyl-
6-(7-hydroxyheptyl)-l,4-dioxaspiro[4,4]nonan vom Kp Λ «.- mm „„ =
_ n 11 V)\jy mm xig
164" - 200üC; V m^ 1^lO cm , 2700 cm"1 (flüssiger Film).
(vii) Dimethyl-2-oxo-4-phenylbutylphosphonat
Eine Lösung von 9>6 g Butyllithium in 97 ml Hexan und I6o ml
wasserfreiem Diäthylather wurde während 20 Minuten unter Rühren
zu einer Lösung von 18,6 g Dimethylmethylphosphonat in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei -50 C in einer Stickstoffatmosphäre
gegeben. Die Lösung wurde weitere 15 Minuten bei -6o°C gerührt und dann wurde eine Lösung von 15*4 g ß-Phenylpropionsäure-äthylester
in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran während 10 Minuten bei -60°C zugesetzt. Diese Lösung wurde
90 Minuten lang bei -6o°C gerührt und dann während 150 Minuten bei Umgebungstemperatur. Dann wurden 14,2 ml Eisessig zugegeben
und die Lösungsmittel abgedampft. Zu dem gelatinösen Rückstand wurden 75 ml Wasser gegeben, und dann wurde die Mischung
mit Diäthylather extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und der Äther dann im Vakuum entfernt.
Der Rückstand wurde destilliert und ergab 10,7 g Dimethyl-2-oxo-4-phenylbutylphosphonat
in Form eines farblosen Öls vom Kp Q ^ ^,
= 155 - 1580C;
Elementaranalyse: C10H17O^P
| ber.: | C | 56 | ,25 | H | 6, | cm" | P 12 | 1 <& j X JQ |
1455 | cm ; | |
| gef.: | C | 56 | ,4 | H | ,7 | P 11 | ,8 %. | ||||
| ^ max | cm | -1 * |
1055 | cm" , | ,9 | , I26O | cm" , | ||||
| 1710 | cm" . | 1180 | |||||||||
Durch Arbeiten in der gleichen Weise wie in den obigen Beispielen beschrieben wurden die folgenden Verbindungen der Formel I und
verwandte Verbindungen, worin R und/oder Br eine andere Bedeutung
als Wasserstoff hat, hergestellt.
Eine Mischung der Diastereoisomeren von 7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-cyclopentyl]-heptansäure,
worin die 2-Hydroxygruppe in cis-Stellung bezüglich der carboxyhexylgruppe am Cyclopentanring
steht [F = 80 - 850C.
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Elementaranalyse: C2lH32°4
ber.: C 72,4 H 9,3 %
gef.: C 72,4 H 9,4 %.
Vmav 1700 cm"1, 3400 cm"1.
N.M.R. (etwa 10 #-ige Lösung in Deuterochloroform):
Singuletts bei 7,43c und 5,24<*, Tripletts bei 4,64<f und
2,32 S (J = 6,5 Zyklen/Sekunden), Multipletts bei 4,l8ifund
1,0 - 2,0(f];
eine Mischung der Diastereoisomeren von 7„[2-Acetoxy-5-(3-acetoxy-3-phenylpropyl)-cyclopenty1]-heptansäure,
worin die 2-Acetoxygruppe in cis-Stellung bezüglich der
Carböxyhexylgruppe am Cyclopentanring steht.
[Elementaranalyse: C25H36°6
| ber.: | C | 69 | ,4 | H | 8 | ,4 |
| gef.: | C | 69 | ,8 | H | 8 | ,5 |
cm"1, 1705 cm"1, 1725 cm"1.
N.M.R. (etwa 10 ^-ige Lösung in Deuterochloroform):
Singuletts bei 10,59c , 2,096 und 2,02J, Tripletts bei
5,74 <T (J = 6,5 Zyklen/Sekunde) und 2,34cf (J = 6,5 Zyklen/Sekunde),
Multipletts bei 5,19<£ und 2,1 bis 1,0
eine Mischung der Diastereoisomeren von 7-[5-0-Acetoxy-3-phenylpropy1)-2-hydroxyeyelopenty1]-heptansäure,
worin die 2-Hydroxygruppe in cis-Stellung bezüglich der Carböxyhexylgruppe am Cyclopentanring steht.
[Elementaranalyse: C23H"5405
ber.: C 70,7 H 8,8 % gef.: C 70,5 H 8,6 %\
M 1240 cm"1, 1700 cm"1, 3400 cm"1.
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N.M.R. (etwa 10 #-ige Gew.-Vol.-Lösung in Deuterochloroform):
Singletts bei 7,33 e", 5,84(fund 2,07 J, Tripletts bei 5,75^ ,
Multipletts bei 4,2 £ und 2,5 - 1*0 J" Jj
eine Mischung der Diastereoisomeren von 7-(5-[3-Acetoxy-3-(naphth-2-yl)-propyl]2-hydroxycyclopentyl^-
heptansäure, worin die 2-Hydroxygruppe in cis-Stellung bezüglich der Carboxyhexylgruppe am Cyclopentanring steht.
[Elementaranalyse: cp7Ii-36°5
ber.: C 73,6 H 8,2
gef.: C 73,7 H 8,5
gef.: C 73,7 H 8,5
Vmax l255 C"1"1' WO cm"1, 1720 cm"1, 3400 cm"1.
N,M.R. (etwa 10 #-ige Gew./Vol.-Lösung in Deuterochloroform):
Singletts bei 5,2(f und 2,IJ" , Triplett bei 5,9(f (J = 7 Zyklen/
Sekunde), Multipletts bei 7,3J - 8,1 S , 4,l8if , 1,0 - 3,0if];
eine Mischung der Diastereoisomeren von
7- [5-(3-Acetoxy-5-phenylpent-l-enyl)-2-hydroxycyclopentyl]-heptansäure,
worin die 2-Hydroxygruppe in cis-Stellung bezüglich der Carboxyhexylgruppe am Cyclopentanring steht
[Elementaranalyse: C0J-H^z-Oj-
| ber.: | C | 72 | ,1 | H | 8 | ,7 |
| gef.: | C | 72 | ,5 | H | 9 | ,0 |
1240 cm"1, 1700 cm"1, 1720 cm"1, 3400 cm"1.
N.M R. (etwa 10 #-ige Gew./Vol.-Lösung in Deuterochloroform):
Singletts bei 7,2^ , 5,28S , 2,05 S , Multipletts bei 5,4 - 5
4,24(J, 1,0 - 3,0 J],·
eine Mischung der Diastereoisomeren von
Undecyl-7-[2-hydroxy-5-(5-hydroxy-3-phenylpropyl)-cyclopentyl]
heptanoat, worin die 2-Hydroxygruppe in cis-Stellung bezüglich
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der Undecyloxycarbonylhexylgruppe im Cyclopentanring steht [Elementaranalyse: C,2 Η,-^Ο^
| ber.: | C | 76,5 | cm" | H | 10 | ,8 | |
| gef.: | C | 76,9 | H | 10 | ,9 | ||
| max | 1715 | cm" , | 3400 | ||||
N.M.R. (etwa 10 #-ige Lösung in Deuterochloroform):
Singlett bei 7,4 ξ , Tripletts bei 4,7Of (J = 7 Zyklen/Sekunde)
und 0,9J" , Multipletts bei 1,0 - 2,2 (T];
eine l:l-Mischung von
^-epi-ll-Deoxy-ie-phenyl-dinorprostaglandin P-, und dessen
Enantiomeren [F = 99 - 1O1°C.
Elementaranalyse: C ,H-gOh
ber.: C 74,2 H 9,3 % gef.: C 74,0 H 9,4 %\
Vmav 980 cm"1, 1695 cm" , 3400 cm"1.
N.M.R. (etwa 10 ^-ige Gew./Vol.-Lösung in Deuteroaceton):
Singletts bei 7,24<f und 4,33f , Multipletts bei 5,3 bis 5,55 S ,
3,8 - 4,3£ und 1,0 - 3,0 <f];
eine l:l-Mischung von ll-Deoxy-18-phenyl-dinorprostaglandin F«v
und dessen Enantiomeren *
[Elementaranalyse: C 74,5 H 9,5 ^;
I.R.- und N.M.R.-Spektren sind im wesentlichen identisch mit denjenigen
des obigen epimeren Materials];
eine 1:!-Mischung von lS-epi-ll-Deoxy-lo-phenyl-tetranorprostaglandin
F^ und dessen Enantiomeren [F = 114 - 116°C,
Elementaranalyse: C22H"32°4
ber.: C 73,3 H 8,9 %
gef.: C 73,2 H 9,1 %\l
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eine Mischung von ll-Deoxy-16-phenyl-tetranorprostaglandin
Fi ■ und dessen Enantiomeren
[Elementaranalyse: C 73,3 H 9,0 #];
eine 1:1-Mischung von 15-epi-ll-D.eoxy-17-(2,4-dichlorphenyl)-trinorprostaglandin
F^ und dessen Enantiomeren [F = 134 -
Elementaranalyse:
ber.: C 62,3 H 7,3 %
gef.: C 62,6 H 7,5 %
820 cm"1, 980 cm"1, 1700 cm"1, 3420 cm"1
N.M.R. (etwa 10 #-ige Gew./Vol.-Lösung in Deuteroaceton):
Singlett bei 4,5<f , Multipletts bei 7,2 - 7,5 S » 5,4 - 5,6S ,
3,8 - 4,3,T und 1,0 - 3,0 S];
eine l:l-Mischung von ll-Deoxy-17-(2,4-dichlorphenyl)-trinorprostaglandin
F, und dessen Enantiomeren.
[Elementaranalyse: C 62,4 H 7,4 ^.
I.R.- und N.M.R.-Spektren sind im wesentlichen identisch mit
denjenigen des obigen epimeren Materials];
eine 1:1-Mischung von 15-epi-ll-Deoxy-l6-(4~bromphenyl)-tetranorporstaglandin
F«· und dessen Enantiomeren [F = 155 - 157°C.
Elementaranalyse: CgpH^^BrO^
ber.: C 6o,l H 7,1 %
gef.: C 59,9 H 7,4 %.
gef.: C 59,9 H 7,4 %.
■^me,v 810 cm"1, 980 cm"1, 1710 cm"1, 3440 cm"1];.
eine 1:1-Mischung von ll-Deoxy-l6-(4-bromphenyl)-tetranorprostaglandin
Fvj und dessen Enantiomeren in Form eines fitherats
[Elementaranalyse: CggH-z^BrO^.0,75 C^H^QO
ber.: C 6o,7 H 7,8 %
gef.: C 61,0 H 7,4 %\%
eine l:l-Mischung von l5-epi-ll-Deoxy-l6-(3-trifluormethyl phenyl)-tetranorprostaglandin
P.^ und dessen Enantiomeren [P = 102 - 104°C.
Elementaranalyse:
Elementaranalyse:
ber.i C 64,5 H 7,3 %
gef.: C 64,6 H 7,5 %.
gef.: C 64,6 H 7,5 %.
N.M.R.-Spektrum (etwa 10 #-ige Gew./Vol.-Lösung in Deuterochloroform):
Singlett bei 4,63 (f, Dublett bei 2;92cT(J = 7 Zyklen/Sekunde),
Multipletts bei 7,3 - 7,6<T , 5,4 - 5,6<ί , 4,1 4,6
J* und 1,0 - 2,5 <f ]j
eine l:l-Mischung von ll-Deoxy-l6-(3-trifluormethylphenyl)-tetranorprostaglandin
F*> und dessen Enantiomeren [F = 85 bis
880C;
Elementaranalyse: C 64,5 H 7,3 ^;
die I.R.- und N.M.R.-Spektren sind im wesentlichen identisch
mit denjenigen des obigen epimeren Materials];
eine l:l-Mischung von ll-Deoxy-l6-(4-methylbenzyl)-prostaglandin Fjv und dessen Enantiomeren
[Elementaranalyse: C28H4404
ber.: C 75,6 H 10,0 %
gef.: C 75»9 H 10,2 %\
gef.: C 75»9 H 10,2 %\
V mQV 970 cm"1, I700 cm"1.;. 3400 cm"1,
max
N.M.R. (etwa 10 #-ige Gew./Vol.-Lösung in Deuterochloroform):
Singletts bei 7,1c, 4,6^ und 2,33cT , Triplett bei 0,86 cT,
Multipletts bei 5,48t r, 4,0 - 4,4<T und 1,0 - 2,8 c5*];
eine. l:l-Mischung von l5-epi-ll-Deoxy-l6-(4-methylbenzyl)-prostaglandin
F1<3^ und dessen Enantiomeren [F = 88 - 950C;
Elementaranalyse: C 75,1 H 10,1 ^j N.M.R. (etwa 10 #-ige Gew./Vol.-Lösung in Deuterochloroform):
Singletts bei 7,1<T, 4,53^ und 2,33<T* Triplett bei 0,87/,
Multipletts bei 5,48c r, 3,9 - 4,5<Γ und 1,0 - 2,
eine l:l-Mischung von ll-Deoxy-17-(3-trifluormethylphenyl)-trinorprostaglandin
F1 und. dessen Enantiomeren
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[Elementaranalyse: C2^H„F,0^
ber.: C 65,1 H 7,5 % gef.: C 65,5 H 7,9 #;
ο m v 805 cm"1, 970 cm"1, II30 cm"1, II65 cm"1, 1330 cm"1,
r max λ * 1710 cm , 3400 cm" ;
N.M.R. (etwa 10 #-ige Lösung in Deuterochloroform):
Singletts bei 7,45c und 4,7 cf, Multipletts bei 5,4 - 5,6 J,
3,9 - 4,35 cr, 3,0 - 2,6<T und 2,5 - 1,1<Π;
eine l:l-Mischung von ll-Deoxy-l7-(4-fluorphenyl)-trinorprostaglandin
F*-^ und dessen Enantiomeren
[Elementaranalyse: C2,H,^P0^
ber.: C 70,4 H 8,5 % gef.: C 70,3 H 8,5 %%
*v> mQY 830 cm"1, 970 cm"1, 1710 cm"1, 3400 cm"1];
eine l:l-Mischung von ll-Deoxy-16-phenoxytetranorprostaglandin
P^ , und dessen Enantiomeren [Elementaranalyse: C22H320|5
ber.: C 70,2 H 8,6 % gef.: C 69,9 H 8,9 %i
Massenspektrum: gefunden M+ - CH2OCgH5 = 269; berechnet 269,4];
eine l:l-Mischung von lS-epi-ll-Deoxy-lö-phenoxytetranorprostaglandin
F^ und dessen Enantiomeren [F = 110 - 113°C];
Elementaranalyse: C 70,4 H 8,8 %; das Massenspektrum ist im wesentlichen identisch mit demjenigen
des obigen epimeren Materials];
eine l:l-Mischung von ll-Deoxy-l6-(4-chlorphenoxy)-tetranorprostaglandin
P^ und dessen Enantiomeren [N.M.R.-Spektrum
(etwa 10 #-ige Gew./Vol.-Lösung in Deuterochloroform):
Multipletts bei 1,1 - 2,8 ίΓ, 3,8 - 4,l<f, 4,1 - 4,8 J", Singlett
bei 5,0 S , Multipletts bei 5,5 - 5,7<T und 6,8 - 7,5 ei];
eine l:l-Mischung von 15-epi-ll-Deoxy-l6-(4-chlorphenoxy)-tetranorprostaglandin
P-^ und dessen Enantiomeren [P = I05 bis
1060C;
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Elementaranalyse: C22H31°5C1
ber.: C 64,3 H 7,6 %
gef.: C 63,8 H 7,5 %%
das N.M.R.-Spektrum ist im wesentlichen identisch mit demjenigen
des obigen epimeren Materials];
eine IiI-Misehung von ll-Deoxy-l6-(3-chlorphenoxy)-tetranorprostaglandin
Fi0/ und dessen Enantiomeren
[Elementaranalyse: C22EU^O1-Cl
ber.: C 64,3 H 7,6 %
gef.: C 64,1 H 7,5 %i
gef.: C 64,1 H 7,5 %i
N.M.R. (etwa 10 #-ige Gew./Vol.-Lösung in Deuterochloroform):
Multipletts bei 1,2 - 2,8 cf, 3,8 - 4,2 or, 4,2 - 4,8 J,
Singlett bei 5,0 cf, Multipletts bei 5,5 - 5,8 $, 6,7 - 7,4 c>];
eine l:l-Mischung von 15-epi-ll-Deoxy-l6-(3-chlorphenoxy)-tetranorprostaglandin
F^ und dessen Enantiomeren [F = 97 - 980C;
Elementaranalyse: C 64,1 H 7,6 ^j das N.M.R.-Spektrum ist im wesentlichen identisch mit demjenigen
des obigen epimeren Materials];
eine l:l-Mischung vom ll-Deoxy-l6-(2-methylphenoxy)-tetranorprostaglandin
F^00 und dessen Enantiomeren
N.M.R. (etwa 10 #-ige Gew./Vol.-Lösung in Deuterochloroform):
Multiplett bei 1,2 - 2,7 cf, Singlett bei 2,3 £, Multipletts bei
3,9 - 4,2 ο, 4,2 - 4,8 <f, Singlett bei 5,1 J, Multipletts bei
5,6 - 5,8(F, 6,7 - 7,4 S];
eine l:l-Mischung von l5-epi-ll-Deoxy-l6-(2—methylphenoxy)-tetra
norprostaglandin F- . und dessen Enantiomeren;
eine l:l-Mis.chung von ll-Deoxy-l6-(3-methylphenoxy)-tetranor~
prostaglandin F-, und dessen Enantiomeren [N.M.R. (etwa 10 #-ig
Gew./Vol.-Lösung in Deuterochloroform):
Multiplett bei 1,2 - 2,6 5", Singlett bei 2,3 <T, Multipletts bei
3,8 - 4,1 <T, 4,2 - 4,8 S, Singlett bei 5,1 ίΓ, Multipletts bei ·
5,6 - 5,8 cT, 6,6 - 7,4<f];
eine l:l-Mischung von l5-epi-ll-Deoxy-l6-(3-methylphenoxy)-tetra
norprostaglandin P^» und dessen Enantiomeren.
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Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen,
welche wenigstens eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug umfassen.
In der klinischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise oral, rektal, vaginal oder parenteral
verabreicht.
Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Tabletten,
Pillen, dispergierbare Pulver oder Granulate.
Flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen,
Sirupe und Elixiere.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zur oralen Verabreichung umfassen
auch Kapseln oder absorbierbares Material, wie Gelatine, das eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthält.
Die festen Zusammensetzungen zur vaginalen Verabreichung umfassen Pessare.
Die festen Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung umfassen Suppositorien.
Die Präparationen gemäß der Erfindung zur parenteralen Verabreichung
umfassen sterile wässrige oder nicht-wassrige Lösungen,
Suspensionen oder Emulsionen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alternativ oral durch
irgendeine an sich bekannte Methode zur Verabreichung durch Inhalation von Medikamenten, welche selbst unter normalen Verabreichungsbedingungen
nicht gasförmig sind, verabreicht werden. So kann eine Lösung eines Wirkstoffs in einem geeigneten pharmazeutisch
annehmbaren Lösungsmittel, beispielsweise Wasser,, durch einen mechanischen Zerstäuber, beispielsweise einen Wright-Zerstäuber,
zerstäubt werden, so daß sich ein Aerosol von fein verteilten flüssigen Partikeln, geeignet für die Inhalation,
ergibt. Die Wirkstoffe können auch oral durch Inhalation in
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Form von Aerosolen aus selbst-treibenden pharmazeutischen
Zusammensetzungen verabreicht werden.
Die Präsentationsmethoden der pharmazeutischen Wirkstoffe sind dem Fachmann bekannt und der Arzt, Pharmazeut oder Veterinär
kann das geeignete Vehikel bestimmen, was von Faktoren, wie dem gewünschten Effekt, der Größe, dem Alter, dem Geschlecht
und der Kondition des Patienten und bei Anwendung in der Veterinärmedizin der Art des zu behandelnden Tieres und von
den physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffs, abhängt. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch wie üblich
Materialien, wie feste oder flüssige Verdünnungsmittel, Netzmittel, Konservierungsmittel, Aroma- und Farbstoffe u. dgl.,
enthalten.
Der Prozentsatz an aktivem Wirkstoff in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variieren, es ist jedoch erforderlich,
daß er eine derartige Menge beträgt, daß eine geeignete Dosierung für den gewünschten therapeutischen Effekt erzielt
wird. Offensichtlich können mehrere Dosierungseinheitsformen zu etwa der gleichen Zeit verabreicht werden.
Im allgemeinen sollen die Zusammensetzungen normalerweise wenigstens
0,025 Gew.-^ Wirkstoff zur Verabreichung durch Injektion
enthalten; zur oralen Verabreichung enthalten die Zubereitungen normalerweise mindestens 0,1 Gew.-% Wirkstoff. Die angewandte
Dosis hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, der Art der Verabreichung und der Dauer der Behandlung ab.
Beim Erwachsenen sind die Dosen beispielsweise im allgemeinen zwischen 0,02 und 2,0 mg bei Verabreichung als Aerosol, zwischen
0,0002 und 2,0 mg/kg Körpergewicht bei intravenöser Verabreichung und zwischen 0,001 und 1,0 mg/kg Körpergewicht bei
oraler Verabreichung. Falls notwendig, können diese Dosen wenn dies erforderlich ist, wiederholt werden.
Das folgende Beispiel erläutert die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen.
609820/1126
300 mg 7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxy-5-phenylpent-l-enyl)-cyclopentyl]-heptansäure
(Komponente la) wurden in 1 ml Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung wurde zu 12 ml einer wässrigen
Lösung gegeben, die 50 mg Natriumcarbonat enthielt. Dann wurden
2 ml einer 0,9 $-igen Gew./Vol. Natriumchloridlösung zugegeben,
so daß sich ein Endvolumen von 15 ml ergab. Die Lösung wurde dann durch Durchleiten durch ein Bakterienfilter sterilisiert
und in 1,5 ml-Portionen in 5 ml-Ampullen verteilt, so
daß in jeder Ampulle j50 mg des Heptansäurederivats (in Form
seines Natriumsalzes) enthalten waren. Der Inhalt der Ampullen wurde gefriergetrocknet und die Ampullen verschlossen. Durch
Auflösung des Inhalts einer Ampulle in einem geeigneten Volumen, z.B. 2 ml sterilem Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung,
ergab sich eine Lösung, welche zur Verabreichung durch Injektion gebrauchsfertig war.
609820/1126
Claims (1)
- PatentansprücheCyclopentanderivate der allgemeinen FormelCR3 llCH2)aCO0R1:-<;h-a-z-r2worin R ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen bedeutet,R eine Aryl- oder Heterocyclylgruppe bedeutet, die durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus der Gruppe der Halogenatome, der gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, . der Trihalogenmethylgruppen, der Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, worin der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Hydroxymethylengruppen, Alkoxymethylengruppen, worin der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Sulfinogruppen, Alkylsulfonylgruppen, worin der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und Sulfamoyl-, Carbamoyl-, N-Aminocarbamoyl-, Amidino-, Amino- und Hydroxyiminogruppen, wobei derartige stickstoffhaltige Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind;Br ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine carboxylische Acylgruppe bedeutet,η bedeutet 5* 6, 7 oder 8 und entweder§09820/1126(1) A bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit1 bis 12 Kohlenstoffatomen, X bedeutet eine Äthylen- oder trans-Vinylengruppe und Z bedeutet eine Direktbindung oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder(ii) A und Z bedeuten beide Direktbindungen und X bedeutet eine Äthylengruppe undfalls R ein Wasserstoffatom bedeutet, deren nicht-toxische Salze.ο 2.) Cyclopentanderivate gemäß Anspruch 1, worin R eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, welche durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome der gerad- oder.verzweigtkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Trihalogenmethylgruppen ausgewählt sind und R , n, R , A, X und Z sind wie in Anspruch 1 definiert,und falls R ein Wasserstoffatom bedeutet, deren nicht-toxische Salze.5·) Cyclopentanderivate gemäß Anspruch 1 oder 2, worin η die Bedeutung von 6 hat.^.) Cyclopentanderivate gemäß den Ansprüchen 1,2 oder J>,ρ
worin R eine Phenyl-, Naphthyl-, Puryl- oder Thienylgruppe bedeutet, die unsubstituiert oder wie in den Ansprüchen 1 oder2 angegeben substituiert sein kann.5.) Cyclopentanderivate gemäß den Ansprüchen 1, 2 oder J5, worin R eine Phenyl- oder Naphthy!gruppe bedeutet, welche unsubstituiert oder wie in den Ansprüchen 1 oder 2 angegeben substituiert sein kann.6.) Cyclopentanderivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5* worin A eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet.7.) Alkalimetall-, Ammonium- und nicht-toxische Aminsalze der Cyclopentanderivate gemäß einem der Ansprüche 1-6, worinDm bedeutet.009820/1126R ein Wasserstoffatom bedeutet.8.) 7-[2-Hydroxy-5~(j5-hydroxy-5-phenylpent-l-enyl)-cyclopentyl]-heptansäure.9.) 7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxy-3--phenylpropyl)-cyclopentyl]-heptansäure, worin die 2-Hydroxygruppe in cis-Stellung bezüglich der Carboxyhexy!gruppe am Cyclopentanring steht.10.) 7-[2-Acetoxy-5-(5-acetoxy-3-phenylpropyl)-cyclopentyl]-heptansäure, worin die 2-Acetoxygruppe in cis-Stellung bezüglich der Carboxyhexylgruppe am Cyclopentanring steht.11.} 7-[5-(j5-Acetoxy-j5-phenylpropyl)-2-hydroxycyclopentyl]-heptansäure, worin die 2-Hydroxygruppe in cis-Stellung bezüglich der Carboxyhexylgruppe am Cyclopentanring steht.12.) 7- 5-£-3-Acetoxy-3-(napth-2-yl)-propyl]-2-hydroxycyclopentylV-heptansäure, worin die 2-Hydroxygruppe in cis-Stellung bezüglich der Carboxyhexylgruppe am Cyclopentanring steht.13.) 7-[5-(3-Acetoxy-5-phenylpent-l-enyl)-2-hydroxycyclopentyl]· heptansäure, worin die 2-Hydroxygruppe in cis-Stellung bezüglich der Carboxyhexylgruppe am Cyclopentanring steht.14.) Undecy1-7-[2-hydroxy-5-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-cyclopentyl]-heptanoat, worin die 2-Hydroxygruppe in cis-Stellung bezüglich der Undecyloxycarbonylhexylgruppe am Cyclopentanring steht.15.) 15-Epi-ll-deoxy-18-phenyl~dinor-prostaglandin F, .16.) ll-Deoxy-18-phenyl-dinorprostaglandin P, .I7 ·) 15-Epi-ll~deoxy-16-phenyl-tetranor-prostaglandin F, .18..) " ll-Deoxy-16-phenyl-tetranorprostaglandin609820/112619.) 15-Epi-ll-deoxy-17-(2,4-dichlorophenyl)-trinorprostaglandin FlQ,-20.) ll-Deoxy-17-(2,4-dichlorophenyl)trinor-prostaglandin Ε\α·21.) 1 S-Epi-ll-deoxy-lo- (4-bromophenyl) -tetranorprostaglandin F, .22.) ll-Deoxy-16-(4-bromophenyl)tetranorprostaglandin Fla·2j).) lS-Epi-ll-deoxy-ie- (3-trif luoromethyl-. phenyl)tetranorprostaglandin F. .24.) ll-Deoxy-16-(3-trifluoromethylphenyl)-tetranorprostaglandin FlQ.·25.) ί-fr- ll-Deoxy-16-(4-methylbenzyDprostaglandin 51W1*26.) ' < 15-Epi-ll-deoxy-16-(4-methylben2yl)-prostaglandin F. .27.). ll-Deoxy-17-(3-trifluoromethylphenyl)-trinorprostaglandin F, .28.) 11-Deoxy-l7-(4-fluorophenyl)trinorprostaglandin F, ·29.) . 11-Deoxy-l6-phenoxytetranorprostaglandin30.) lS-Epi-ll-deoxy-ie-phenoxytetranorprostaglandin F, ·31·) 11-Deoxy-l6-(4-chlorophenoxy)tetranorprostaglandin Fla-32.) 15-Epi-ll-deoxy-ie-(4-chlorophenoxy)-tetranorprostaglandin F, .609820/112633·) * ll-Deoxy-16-(3-chlorophenoxy)tetranorprostaglandin F, ·. --.Jk.) · 15-Epi-ll-deoxy-16-(3-chlorophenoxy)- - ietranorprostaglandin Pw"35.\ ll-Deoxy-16-(2-methylphenoxy)tetranor-prostaglandin F, ·3β.) lS-Epi-ll-deoxy-lo-(2-methylphenoxy)-tetrahorprostaglandin F1(X.yi.) ll-Deoxy-16-(3-methylphenoxy)tetranor-prostaglandin ί"1α·58.) - 15-Epi-ll-deoxy-16-( 3-methylphenoxy )-tetranorprostaglandin F. .39·) Das Enantiomere eines CyclopentanderivatsgemSß einem der Ansprüche 15 bis 38.) · Eine Mischung eines Cyclopenfcanderivats gemäß einem der Ansprüche 15 - 38 mit seinem Enantiomeren.^l ·) · Die nicht-toxischen Salze eines Cyclopentanderivats gemäß einem der Ansprüche 1 - I3 und 15 -) Verfahren zur Herstellung von Cyclopentan-derivaten der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, die Symbole R^ Wasserstoffatome bedeuten und R2, n. A, X und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonylgruppe oder -gruppen einer Verbindung der allgemeinen Formel(CH2JnCOOHX-Y-A-Z-R2609820/1126(worin R , η, A, X und Z wie in Anspruch 1 definiert sind undY eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe bedeutet) nach bekannten Methoden zu einer Hydroxymethylengruppe oder -gruppen reduziert wird bzw. werden, wobei gegebenenfalls gleichzeitig eine trans-Vinylengruppe, welche das Symbol X bedeutet, zu einer Äthylengruppe reduziert wird.4}.) Verfahren nach Anspruch 42 zur Herstellung von Cyclopentanderivaten der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, worin X eine Äthylengruppe und die Symbole Br Wasserstoffatome bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 42 in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators und in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels vorgenommen wird.44.) Verfahren nach Anspruch 42 zur Herstellung von Cyclopentanderivaten der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, worin X eine Äthylen- oder trans-Vinylengruppe bedeutet und die Symbole Rr Wasserstoffatome bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 42, worin X eine Äthylen- oder trans-Vinylengruppe undY eine Carbonylgruppe bedeuten, mit einem Metallborhydrid vorgenommen wird, um die vorhandenen Carbonylgruppen zu Hydroxymethylengruppen zu reduzieren.45.) Verfahren gemäß Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der Verbindung mit einem Metallborhydrid in einem wässrigen, alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Medium bei einer Temperatur zwischen -4o°C und +^00C vorgenommen wird.46.) Verfahren nach Anspruch 42 zur Herstellung vonCyclopentanderivaten der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, worin X eine Äthylen- oder trans-Vinylengruppe bedeutet und die Symbole Br Wasserstoffatome darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel gemäß609820/1126Anspruch 42, worin X eine Äthylen- oder trans-Vinylengruppe bedeutet und Y eine Carbonylgruppe darstellt, mit Aluminiumisopropoxid in Gegenwart von Isopropanol bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.47.) Verfahren nach den Ansprüchen 42, 43, 44, 45 oder 46, dadurch gekennzeichnet, daß anschließend die Carboxylgruppe in dem Cyclopentanderivat der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, nach bekannten Methoden zur Veresterung von Säuren in eine Alky!estergruppe umgewandelt1 wird, so daß sich eine entsprechende Verbindung ergibt, worin Reine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet.48.) Verfahren nach den Ansprüchen 42, 43, 44, 45, 46 oder 47, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxygruppe in dem Cyclopentanderivat der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, worin die Symbole Br Wasserstoffatome bedeuten, nach bekannten Methoden zur Veretherung von Alkoholen in eine Alkoxy gruppe überführt wird, so daß sich eine entsprechende Verbindung ergibt, worin die Symbole R-^ Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.49.) Verfahren nach den Ansprüchen 42, 43, 44, 45, 46 oder 47, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxygruppen in dem Cyclopentanderivat der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, worin die Symbole Br Wasserstoffatome bedeuten, nach bekannten Methoden zur Acylierung von Alkoholen in carboxylische Acyloxygruppen überführt werden, so daß eine entsprechende Verbindung gebildet■5
wird, worin die Symbole Br carboxylische Acylgruppen bedeuten.50.) Verfahren nach einem der Ansprüche 42 bis 46, 48 und 49, dadurch gekennzeichnet, daß ein Cyclopentansäurederivat der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, nach bekannten Methoden in ein nicht-toxisches Salz überführt wird.609820/112651.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt von wenigstens einem der Cyclopentanderivate gemäß den Ansprüchen 1-59 als Wirkstoff oder eines nichttoxischen Salzes davon, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, Hilfsstoff oder Überzug.609820/1126
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