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Verfahren zur Herstellung von 16-(5'-Spiro-2', 2'-dialkyl-l', 3'-dioxanyl)-steroiden
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 16-(5'Spiro-21, 2'-dialkyl-l',
3'-dioxanyl)-steroiden.
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Die neuen 16-(5'-Spiro-21, 2'-dialkyl-l', 3'-dioxanyl)-steroide der
allgemeinen Formel I
worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und Alkylgruppen mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen bedeuten, Z eine der Gruppen der Teilformeln Z1 oder Z2
und in diesen Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
vertreten, werden erfindungsgemäss so hergestellt, dass man 16,16-Bis-hydroxymethyl-17-hydroxy-steroide
der allgemeinen Formel II
worin Z die ohige Bedeutung hat, mit Keton-dialkil acetalen umsetzt.
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Die als Endprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens erhältlichen
16-(5'-Spiro-2',2'-dialkyl-1',3'-dioxanyl)-steroide der allgemeinen Formel 1 sind
wertvolle Ausgangsatoffe zur Herstellung von physiologisch aktiven Steroidverbindungen.
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Einige Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II und Methoden su ihrer
Herstellung wurden in der Literatur schon beschrieben. So kann .. B. die Verbindung
16,16-Bis-hydroxymethyl-androst-5-en-3ß,17ß diol derart hergestellt werden, dase
man eine Lösung von Androst-5-en-3ß-ol-17-on in absolutem Athanol bei 600C mit 2
Mol Natriumäthylat und 4 Mol Paraformaldehyd umsetzt: dabei entstehen mehrere Raktionsprodukte,
unter denen das gewünschte 16,16-Bis-
-hydroxymethyl-5-en-3ß,17ß-diol
nur in Mengen von etwa 9 °h anwesend ist (vgl. J. Steroid, 1967, p. 139).
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Die Verbindung 16,16-Bis-hydroxymethyl-östra--1,3,5-trien-3ß,17ß-diol-3-monomethyläther
kann aus dem entsprechenden Östra-1,3,5(10)-trien-3-methoxy-17-on hergestellt werden,
indem man diese Verhindung zuerst nach der in der US-PS 3 048 602 beschriebenen
Methode in das entsprechende 16-Äthoxalylderivat überführt, dann dieses in methanolischer
Iösung mit Paraformaldehyd und Watriummetall umsetzt und das so erhaltene 16,16-Bis-hydroxymethyl-östra--1,3,5(10)-trien-17-on-3-methyläther
mit Natriumborhydrid reduziert (vgl. J. Steroid, 1967, p. 157).
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Die bei der Überführung von 16-Äthoxalyl-östra--1,3,5(10)-trien-3-methoxy-17-on
in das 16,16-Bis--hydroxymethyl-östra-1,3,5(10)-trien-3-methoxy-17-on erreichbare
Ausbeute wird als 31,9 % angegeben, die Gesamtausbeute des ohigen mehrstufigen Verfahrens
ist also noch wesentlich niedriger.
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Im Gegensatz zu den obigen komplizierten und sehr niedrige Ausbeuten
liefernden Methoden wurde nun gefunden, dass man die Ausgangsstoffe der oben definierten
allgemeinen Formel II in einfacher Weise und in guten Ausheuten von mehr als 80
% erhält, wenn man die aus den entsprechenden 16-Hydroxymethylenderivaten durch
Umsetzung mit FormaLdehyd erhältlichen 16-(5'-Spiro-4'-hydroxy-1',3'-dioxanyl)-steroide
der allgemeinen Formel III
worin Z die obige Bedeutung hat mit Reduktionsmitteln, vorteilhaft
mit komplexen Metallhydriden, z.B. mit Natriumborhydrid behandelt. (Die Herstellung
der 16-(5'-Spiro-4'-hydroxy-1',3'-dioxanyl)-steroide der allgemeinen Formel III
aus den entsprechenden 16-Hydroxymethylenderivaten bildet den Gegenatand einer separaten
Patentanmeldung der Anmelderin.) Die Reduktion den Verbindungen der allgemeinen
Formel III mit komplexen Metallhydriden, z.B. mit Natriumborhydrid wird zweckmässig
in Gegenwart von wässrigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln, z.B. von
Dimethylformamid oder von niederen aliphatischen Alkoholen, vorteilhaft von Methanol
oder Äthanol, bei Temperaturen von etwa 10° bis 30°C durchgeführt. Die Reduktion
ist in etwa 6 bis 12 Stunden beendet; das erhaltene l6,16-Bis-hydroxymethylverbindung
kann durch Zugabe von Wasser aus dem Reaktionsgemisch gefällt werden.
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Die erfindungsgemasse Umsetzung von 16,16-Bis -hydroxymethy-17-hydroxy-steroiden
mit Keton-dialkylacetalen wird in wasserfreien organiachen Lösungsmitteln, in Gegenwart
von Katalysatoren durchgeführt.
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Als Katalysatoren werden Metallhalogenide vom Lewis-Säure-Typ, z.B.
Aluminiumchlorid, Eisen(III)-chlorid, Zinkchlorid, oder hesondera vorteilhaft Bortrifluoridätherat
verwendet. Als Reaktionamedium können neutrale, aprotiache, wasserfreie organische
Lösungsmittel eingesetzt werden, welche mit den Reaktionskomponenten nicht in chemische
Iteaktionen treten und in welchen zweckmässig die Ausgangsstoffe und das Endprodukt
löslich sind. So können z.B. chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, oder
Dichlormethan,
aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol,
aber auch Formamid, Dimethylformamid, dioxan und ähnliche Lösungsmittel verwendet
werden.
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Die Reaktion wird bei Tempereturen zwischen 30°C und 130°C, zweckmässig
bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Der pH-Wert.des
Reaktionsgemischea verschiebt aich während der Reaktion in der Richtung des sauren
Bereichs; es ist deshalb zweckmässig, das Reaktionsgemisch nach der Beendigung der
Reaktion zu neutralisieren. Zu diesem Zweck kann vorteilhaft Morpholin, aber auch
andere im Gemischt lösliche hasische Stoffe, wie Alkalimetall-alkoholate, primäre,
sekundäre oder tertiäre Amine, z.B. Pyridin usw.
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verwendet werden.
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Die als andere Reaktionspartner einzusetzenden Keton-dialkylacetale
können hesondera niedere Dialkyl-, z.B. Dimethyl- oder Diäthylacetale von symmetrischen
oder asymmetrischen niederen Dialkylketonen, z.B.
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von Aceton, Methyläthylketon, Diäthlyketon, ferner von kethylpropyl-
oder Athylpropylketonen sein. Bei der Verwendung von Acetalen symmetrischer Dialkylketone
erhält man Produkte der allgemeinen Formel I, in welchen die in der 2'-SSellung
stehenden R1 und R2 Substituenten gleiche Alkylgruppen sind, während hei der Verwendung
von Acetalen asymmetrischer Ketone werden die Substituenten R1 und R2 verschieden,
wohei von diesen beiden die Alkylgruppe von grösserer Raumerfüllung in trans-Konfiguration
zur 18-Methylgruppe stehen wird.
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Die Näheren Sinzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrens werden
durch die folgenden Beispiele
veranschaulicht, wobei aber die Erfindung
in keiner Weise auf diese Beispiele beschränkt ist. Die in den Beispielen angegebenen
jCchmelzpunktwerte wurden im Kofler-Apparat gemessen. Die dünnschichtchromatographise,hen
Rf-Werte wurden an 0,25 mm dicken "Merck Silicagel G" Platten, mit den in Klammern
angegebenen Laufmittelgemischen bestimmt. Zur Auswertung der Chromatogramme wurden
die Platten 15 Minuten im auf 100-120°C geheizten Trockenschrank gehalten und dann
mit 50 %-iger wässriger Phosphorsäurelösung besprüht. Die Rf-Werte wurden im ultravioletten
Licht von 365 mµ Wellenlänge gemessen.
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Die optischen Drehwerte wurden mit einem Bellingham & Stanley'-schen
Spektropolarimeter vom Typ "Popol 60" gemessen.
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Beispiel 1; a) 3,67 g (0,01 Mol) 16-(5'-Spiro-4'-hydroxy--1',3'-dioxanyl)-androst-5-en-3ß
-ol-l7-on werden in 50 ml 96 %-iger Äthanol gelost und mit 5 g Natriumborhydrid
versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden hei Raumtemperatur stehen gelassen, dann mit
zehnfacher Menge Wasser versetzt. Das dadurch gefällte 16,16--Bis-hydroxymethyl-androst-5-en-3ß,17ß-diol
wird durch Filtrieren getrennt und aus Dioxan umkristalligiert. Es werden 3 g reinea
16,16-Bia-hydroxymethyl-androst-5-en-3ß,17ß-diol (85 % d. Th.) erhalten, F.: 256-258
00.
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Analyse für C21H3404 (350,500): berechnet: C 71,97, H 9,77 %; gefunden:
C 71,47, H 9,39 %.
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[α]D20 = -70° (c = 1 in Pyridin, 5 cm Küvette).
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Rf: 0,15 (Chloroform, mit 10 Eisessig).
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h) 3,5 g (0,01 Mol) in obiger Weise erhaltene 16,16-Bis-@ droxymethyl-androst-5-en-3ß,17ß-diol
werden in 300 ml Chloroform aufgeschlämmt und mit 5 ml Aceton-diäthylacetal versetzt.
Nach der Zugabe von 5 Tropfen Bortrifluorid-ätherat wird das Gemiach eine Stunde
unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Morpholin bis pH = 7
neutralisiert und im Vakuum bei 450C zur Trockne eingedampft. Der Ruckstand wird
1ü 1t Chloroform gelöst und an einer mit Brockmann-IV Aluminiumoxid gefüllten Säule
chromatographiert. s wird mit dem Gemisch 1:1 von Chloroform und Benzol eluiert;
aus dem Eluat werden 2,5 g reiner 16-(5'-Spiro-2',2'-dimethyl-1',3'-dioxanyl)-androst-5-en-3ß,17ß-diol
(64 % d. Th.) erhalten, P.: 209-214 °C.
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Analyse für C24H38O4 (390,560): berechnet: C 73,86, H 9,82 %; gefunden:
C 73,2, H 9,30%.
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[α]D20 = -45° (c = 0,5 in Chloroform, 5 vm Küvette).
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Rf: 0,35 (Benzol, mit 10 % Methanol).
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Beispeil 2; a) 3,72 g (0,01 Mol) 16-(5'-Spiro-4'-hydroxy--1',3'-dioxanyl)-östra-1,3,5(10)-trien-17-on-3-methyläther
werden in 20 ml ahsolutem Athanol gelöst und mit 5 g Natriumborhydrid versetzt.
Das Gemisch wird 6 Stunden hei Raumtemperatur stehen gelassen und dann mit der zehnfachen
Menge Wasser versetzt. Das dadurch gefällte Reduktionsprodukt wird durch Filtrieren
abgetrennt, mit entionisiertem Wasser gewaschen und im Vakuum-Exsikkator bei Raumtemoeratur
getrocknet.
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Nach dem Umkristallisieren des rohen Produkts werden 3,2 g reiner
16,16-Bis-hydroxymethyl-östra-1,3,5(10)-
-trien-17-on-3-methyläther
(91 % d. Th.) erhalten, F.: 184-186 °C.
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Analyse für C21H30O4 (346,470): berechnet: C 72,80, K 8,73 %; gefunden:
C 72,53, H 8,50 %.
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[α]D20= +100° (c = 0,5 in Chloroform, 5 cm Küvette).
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Rf: 0,35 (Chlroform, mit 10 % Eisessig).
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h) 3,5 g (0,01 Mol) in obiger Weise hergestellten 16,16-Bis-hydroxymethyl-östra-1,3,5(10)-trien-17-on-3--methyläther
werden in 200 ml Dioxan gelöst, mit 5 ml Aceton-diäthylacetal und 5 Tropfen-Bortrifluoridätherat
versetzt und eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann
mit Morpholin bis pH = 7 neutralisiert und bei 40°C im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, und an einer Brockmann IV ALuminiumoxid-Kolonne
chromatographiert. Nach Eluieren nlit dem Gemisch von Benzol und Petroläther 1:1
werden aus dem Eluat 2,7 g kristalliner 16-(5'-Spiro-2',2'--dimethyl-1',3'-dioxanyl)-östra-1,3,5(10)-trien-17--ol-3-methyläther
(69,2 % d. Th.) erhalten, F.: 162-165 °C.
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Analyse für C24H34O4 (286,532): berechnet: C 74,58, H 8 ,86 vo; gefunden:
C 74,64, H 8,63 %.
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[α]D20 = +43° (c = 0,5 in Chloroform, 5 cm Küvette).
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Rf: 0,55 (Benzol, mit 1 % Methanol).
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Beispiel 3: 3,5 g (0,01 Mol) nach Beispiel 1 hergestellte@ 16, 16-Bis-hydroxymet
hy l-androst -5-e n-3 ß@ 17 5 -diol werden in 300 ml Chloroform aufgeschlämmt und-
mit 4 ml Methyläthylketon-diäthylacetal und 5 Tropfen
Bortrifluorid-ätherat
versetzt. Das Erhaltene klare Reaktionsgemisch wird eine Stunde unter Rückfluss
gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Morpholin bis pH = 7 neutralisiert,
dann bei 45°C im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Chloroform
gelöst und an einer Brockmann IV Aluminiumoxid-Kolonne chromatographiert.
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Nach dem Eluieren mit dem Gemisch von Chloroform und Benzol 1:1 werden
aus dem eluat 2 g raines 16-(5'--Spiro-2'-methyl-2'-äthyl-1',3'-dioxanyl)-androst--5-en-3ß,17ß-diol
(49 % d. Th.) erhalten, F.: 234-236 °C.
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Analyse für C25H4004 (404,60): berechnet: C 74,22, H 9,96 %; gefunden:
C 74,05, H 10,10 £.
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[α]D20= -38° (c = 0,5 in Chloroform, 5 cm Küvette).
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Rf: 0,30 (Benzol, mit 10 % Methanol).