DE2545154A1 - Neue, substituierte phenylalkansaeure und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen - Google Patents

Neue, substituierte phenylalkansaeure und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen

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DE2545154A1 DE19752545154 DE2545154A DE2545154A1 DE 2545154 A1 DE2545154 A1 DE 2545154A1 DE 19752545154 DE19752545154 DE 19752545154 DE 2545154 A DE2545154 A DE 2545154A DE 2545154 A1 DE2545154 A1 DE 2545154A1
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Description

Dr. F Zum*teln sen. Dr. E. Assrnann Koe.i^fcbjrgor · Dip'. - "hye.«. HolzUuer Kl. ί Klinlseisen - Dr- F Zunv.te.n μη.
Patentanwälte ZOHJ
8 München 2, BräuhauestraBe 4
/4-2. Ί· 232-ΟΊ
Hommel Aktiengesellschaft, Adliswil (Schweiz)
Neue, substituierte Phenylalkansäuren und deren Derivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittelzubereitungen
Im Laufe der letzten Jahre wurden in der Humanmedizin zur Behandlung von entzündlichen und fieberhaften Erkrankungen sowie zur Behandlung von Schmerzzuständen vermehrt Phenylalkansäuren eingesetzt. Diese Verbindungen zeigen neben einer guten Wirksamkeit zum Teil erhebliche unerwünschte Nebenwirkungen.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der Formel I
CO0R3 (I),
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R-,""" Isobutyl oder Aethoxy, R2 Aethyl oder Phenyl, und
R, Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe
ja
der Formel R^-N^R5S wobei Rj, einer gegebenenfalls
6
durch Hydroxy oder Alkoxy substituierten Alkylgruppe entspricht und R und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden,
bedeuten, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze ausgezeichnete anti-inflammatorische, analgetische, antipyretische und hustenreizstillende Eigenschaften aufweisen. Dabei ist vor allem hervorzuheben, dass bei diesen Verbindungen alle vier Wirkungen gleichzeitig auftreten. Als besonderer Vorzug ist dabei zu erwähnen, dass diese neuen Verbindungen wesentlich besser verträglich sind, als die bekannten Phenylalkansäuren und praktisch keine unerwünschten Nebenwirkungen zeigen. Die neuen Verbindungen sind deshalb in hervorragender Weise zur Behandlung von entzündlichen und fieberhaften Erkrankungen sowie von Husten und Schmerzzuständen beim Menschen geeignet und können in Verbindung mit pharmazeutischen Hilfsstoffen für die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I enthalten, verwendet werden.
, I*
Besonders bevorzugte Verbindungen sind
2-(1J-Isobutylphenyl)-butt er säure, 2-(4-Aethoxyphenyl)-buttersäure, 2-(4-Isobutylphenyl)-phenylessigsäure, 2-(4-Aethoxyphenyl)-phenylessigsäure,
O09836/1016
2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure-diäthylaminoäthylester, 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure-diäthylaminoäthoxyäthylester, 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure-l~piperazinäthylest er, 2-(-4-Isobutylphenyl)-buttersäure-4-morpholinesteri 2-(4-Aethoxyphenyl)-buttersäure-diäthylaminoäthylester, und 2-(4-Aethoxyphenyl)-buttersäure-diäthylaminoäthoxyäthylester sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
Eine ähnlich ausgezeichnete Wirkung zeigen die Amide der Verbindungen der Formel I, welche der Formel Ia
CONH_
2 (Ia)
entsprechen.
Diese können in analoger Weise wie die Verbindungen der Formel I in der Humanmedizin angewendet werden.
Die Verbindungen der Formel I, in denen R Wasserstoff bedeutet, werden erfindungsgemäss erhalten, indem man eine Verbindung der Formel II
CH2 CN
,durch Umsetzung mit einer die Gruppe R abgebenden Verbindung
609836/101R
in'-"Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise hochzentrierte Natronlauge, und eines Katalysators, vorzugsweise Iriäthylbenzylammoniumchlorid, alkyliert oder aryliert, das erhaltene Zwischenprodukt der Formel III
■CN
(III)
mit Benzaldehyd von der nicht umgesetzten Ausgangsverbindung der Formel II abtrennt und anschliessend unter sauren Bedingungen, vorzugsweise unter Verwendung einer Mischung aus Eisessig, Schwefelsäure und Wasser, verseift.
Die erhaltenen Verbindungen können in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze übergeführt werden, indem man die Verbindungen der Formel I9 in denen R für Wasserstoff steht, mit einer Base, vorzugsweise NaOH oder KOH, behandelt.
Die Ueberführung der Verbindungen der Formel I in ihre Amide der Formel Ia kann durch Amidierung erfolgen. Ausserdem können die Amide der Formel Ia hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel III unter milden Bedingungen verseift.
Die Verbindungen der Formel I, in denen R nicht Wasserstoff ist, werden erfindungsgemäss erhalten, indem man eine Verbindung der Formel I
-COOH
609836/1016
worm
R Isobutyl oder Aethoxy, und R2 Aethyl oder Phenyl
bedeuten, oder deren funktionelle Derivate durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel I"V
R3-OH , (IV)
verestert.
Dabei geht man vorteilhafterweise so vor, dass man die Verbindung der Formel I zunächst durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel in das Säurehalogenid überführt, wobei als Halogenierungsmittel insbesondere Thionylchlorid in Betracht kommt.
Die Verbindungen der Formel IV sind literaturbekannt und können nach bekannten Methoden erhalten werden.
Die erhaltenen Verbindungen können in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze übergeführt werden, indem man die Verbindungen der Formel I mit einer Säure behandelt.
Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen sowie ihre Toxizität wurde durch Tierversuche ermittelt und mit bekannten Verbindungen ähnlicher Wirkung verglichen. Die dabei erzielten Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen zusammengefasst. Als Testsubstanzen wurden dabei HH 10 110 (2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure) (Tabelle 1) und HH 10 120 (2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure-diäthylaminoäthoxyäthylester (Tabelle 2) verwendet. Vergleichssubstanzen waren dabei Ibuprofen, Butazon und Codeinphosphat.
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Tabelle 1
Substanzen Aktivität PP. Analgetische Wirkung PP- Streck-
förampf-
Test		 Schwanz-Verbren'
nungsverfahren		 pp. . Antipyretische Wirk. RP- ■ Witt-Pepton Antiinf3amnatorische
' Wirkung		 Carr agenin DL50 PA Spasmo-
lyse		 Ery-
them
HH 10 110 1 Hot-Plate-
Test		 2 SC SC 1 Hefe 1 pp. Macrodex pp. 1 UV-
Lampe
SC SC 1 1 SC 1,5 SC 0,8 SC SC
αο
α		 Uwprofen 1 1 2 •1 1 1 1 2 1 ■ . o 0,9
GO Qtttazon 1 1
to
CD 		Codein
phos.		 1 1 20 20 1 1 1 1 1 1
O 2 4 12 2 0,9
i
12
HH 10 110 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure
Ibupcafen 2-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure
Butazon 4-Butyl-l,2-diphenylpyr azolidin-3,5-dlon
se subcutan
p.o. per os
DL-O Mittlere Toxizität
L O L /9 ε 9 6 O
Tabelle
Substanzen Aktivität RP. Analytische Wirkung PP. Streck-
fä>ampf-Test		 Schwanz-Verbren
nungsverfahren		 PP- Antipyretische Wirk. PP. I Witt-Pepton Antiinflairaiatorische
' Wirkung		 Carragenin DL50 RP> Spasmo-
lyse		 Ery-
them		 I
1
HH 10 120 1 Hot-Plate- 2 SC SC 2 Hefe 1-2 po- Macrodex pp. 1 UV-
Lampe
Ibuprofen SC ■ 1 SC .1 •2 2 1 SC 1,3 SC 0,8 SC 1 SC
Butazon 1 6 1 0,5 1 2 1 1 1
Codein
phos.		 1 1 20 20 1 1 1 1 1 1
2 • 12 2 0,9
12
HH 10 120 Ibuprofen
Butazon
2-(4-Isobutylphenyl) -buttersäure -diäthylarainoäthoxyäthy lester 2- (p-Isobutylphenyl) -propionsäure 4-Butyl-l, 2-diphenylpyr azolid.in-3,5-dion
se subcutan
p.o. per os
DL^n Mittlere Toxizität
25451
Tabelle 3
Verbindung Hustenreizstillende Wirkung i.V.
p.o. 1
HH 10 120 1 8
Butamirate itrat 1 -
Codein phosph. 1
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Die Verbindungen der Formeln T und Ia sowie deren pharruakologiseh unbedenkliche Salze können in üblicher Weise zu Arzneimittelzubereitungen unter Verwendung von pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Hilfsstoffen verarbeitet werden. Die neuen Verbindungen eignen sich sowohl zur oralen als auch zur rektalen und parenteralen Verabreichung sowie zur lokalen Anwendung.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Filmtablet ten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Tropfen und Elixiere geeignet. Als Trägerstoffe können dabei die zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen üblichen Substanzen wie Magnesiumcarbonat oder -stearat, Kalk, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragakanth, Methylcellulose oder Natriumcarboxymethylcellulose zur Anwendung kommen. Des weiteren können Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Bindemittel oder andere übliche Tablettenhilfsstoffe zugesetzt werden. Zur oralen Verabreichung geeignete in fester Form vorliegende Zubereitungen enthalten bevorzugt 5 oder 10 bis 99 % an aktivem Bestandteil. Als flüssige Zubereitungen kommen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen infrage. Zur oralen Verabreichung geeignete wässrige Suspensionen können unter Verwendung von natürlichem oder synthetischem Kautschuk, Aethylcellulose oder anderen bekannten Suspendiermittel hergestellt werden; ausserdem enthalten sie bevorzugt Geschmacksstoffe.
Die Tagesdosis beträgt bei der oralen Verabreichung vorzugsweise 100 bis. 600 mg und wird in drei Gaben von je 100 bis 200 mg verabreicht.
Für die rektale Verabreichung kommen insbesondere Suppositorien in Betracht, die mit den üblichen Trägerstoffen und Gleit-
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iO
mitteln hergestellt werden. Die Dosierung beträgt im allgemeinen 100 bis 300 mg je Suppositorium.
Für die parenterale Verabreichung kommen flüssige Zubereitungen wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen infrage. Derartige Zubereitungen enthalten Dispersionen in einem nicht toxischen Iragerstoff, z.B. Erdnussöl oder steriles Wasser, vorzugsweise in Verbindung mit einem nicht ionischen oberflächenaktiven Agens wie Fettsaureestern von Polyhydroxyverbindungen. Für die parenterale Verabreichung kommen Ampullen, Phiolen oder Infusionslösungen in Betracht. Falls notwendig, können derartige Zubereitungen durch Zugabe geeigneter üblicher Agentien isotonisch gemacht werden. Für die parenterale Verabreichung wird eine Dosis von 10 bis 50 mg pro Ampulle bevorzugt.
Ausserdem können die Verbindungen der Formeln I und Ia zur Herstellung von für lokale Anwendung geeignete Zubereitungen verwendet werden. Für die lokale Anwendung kommen insbesondere Salben, Linimente und Lotionen, für deren allgemein übliche Träger- und Hilfsstoffe verwendet werden, in Betracht.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
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Beispiel 1
800 g Isobutylbenzol, 197 g Paraformaldehyd, 150 g Zinkchlorid und 906 g Eisessig werden auf dem Wasserbad auf 80 C erhitzt und während 7 Stunden trockenes HCl-Gas eingeleitet. Dann wird die Mischung abgekühlt, mit Wasser verdünnt und das ausgeschiedene OeI mit Aether extrahiert. Die Aetherphase wird mit Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, abgetrennt und der Aether verdampft. Man erhält so 527 g rohes 4-Isobutylbenzylchlorid..
527 g 4-Isobutylbenzylchlorid, 153 g Natriumcyanid und 720 ml Dimethylsulfoxyd werden 6 Stunden bei 40°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und das ausgeschiedene OeI mit Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird fraktioniert, wobei man 367 g 4-Isobutylphenylacetonitril erhält.
Zu 470 g 4-Isobutylphenylacetonitril, 1550 g Natronlauge 50-#ig und 11,4 g Triäthylbenzylammoniumchlorid werden innerhalb 2 Stunden 550 g Aethylbromid zugetropft, wobei die Temperatur 40°C. nicht übersteigen darf. Das Gemisch wird bei 40°C 10 Stunden gerührt. Nach dem Erkalten wird die alkalische Phase verworfen und die organische Phase mit Wasasr neutral gewaschen. Nach dem Fraktionieren erhält man 536 g rohes 4-Isobutylphenyläthylacetonitril.
143 g rohes 4-Isobutylphenyläthylacetonitril, 50 g Benzaldehyd, 10,7 g Natrium und 358 ml Methanol werden 2 Tage stehen gelassen, dann mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Die Aetherphase wird mit gesättigter Natrium-hydrogensulfit-Lösung extrahiert bis Benzaldehyd-frei. Die Aetherlösung wird fraktioniert und man erhält 133 g reines 4-Isobutylphenyläthy!acetonitril.
337 g 4-Isobutylphenyläthylacetonitril, 337 ml Schwefelsäure
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konz., 337 ml Eisessig und 337 ml Wasser werden 8 Stunden am Rückfluss verseift. Dann wird die Mischung abgekühlt, mit Wasser verdünnt und das ausgeschiedene OeI mit Aether extrahiert. Die Aetherphase wird mit Wasser neutral gewaschen und fraktioniert.
Man erhält ^33 g 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure. Kp: 134 bis 1380C / 0,15 mm / n^° / l,5O6o H20 0 berechnet: C = 76,3 %; H= 9,2 %
gefunden : C= 77,3 %i E = 9,8 % .
Beispiel 2
366 g Phenetol, 9OO ml Salzsäure konz. und 900 ml Benzol werden unter Rühren auf -3°C gekühlt und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Dann werden 90 g Paraformaldehyd suspendiert in 1350 ml Salzsäure konz. zugegeben und 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und auf Eis gegossen.Dann wird mehrmals mit kaltem Wasser gewaschen. Anschliessend wird mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung nachgewaschen bis neutral, abgetrennt und mit Kaliumcarbonat getrocknet. Die Benzollösung wird fraktioniert, wobei man 210 g 4-Aethoxybenzylchlorid erhält.
210 g 4-Aethoxybenzylchlorid, 70 g Natriumcyanid und 300 ml Dimethylsulfoxyd werden 6 Stunden bei 40 C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und das ausgeschiedene OeI mit Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird fraktioniert, wobei man 179 g 4-Aethoxyphenylacetonitril erhält.
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179 g 4-Aethoxyphenylacetonitril werden in gleicher Weise wie bei Beispiel 1 beschrieben alkylierts- wobei man 195 g 4-Aethoxyphenyläthy!acetonitril erhält.
195 g rohes 4-Aethoxypbenyläthylacetonitril werden in gleicher Weise wie bei Beispiel 1 beschrieben mit Benzaldehyd gereinigt, wobei man 168 g reines 4-Aethoxyphenyläthylacetonitril erhält.
168 g 4-Aethoxyphenyläthylaeetonitril werden in gleicher Weise wie bei Beispiel 1 beschrieben verseift, wobei man 124 g 2-(4-Aethoxyphenyl)-buttersäure erhält.
Kp: 148 bis l6l°C / 0,4 mm
Pp: 58 bis 6l°C (korrigiert).
Beispiel 3
110 g 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure und 89 g Thionylchlorid werden auf dem Wasserbad erwärmt bis die Gasentwicklung beendet ist. Dann wird das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert und es verbleibt ein Rückstand von II7 g 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäurechlorid.
117 g 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäurechlorid werden in 40 ml Toluol gelöst. Zu dieser Lösung wird langsam eine Lösung von 78 g Diäthylaminoäthoxyäthanol in 40 ml Toluol zugegeben, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt.
Anschliessend wird 7 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen werden 400 ml Wasser zugegeben und mit Ammoniak konz. auf pH 9 gebracht. Nach gutem Durchmischen der Lösung wird die Toluolschicht abgetrennt und mit Wasser neutral gewaschen. Die Toluolphase wird mit Aktivkohle behandelt und aus der
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filtrierten Lösung wird das Toluol abdestilliert.
Es werden I65 g (2- (4-Isobutylphenyl) -buttersäure-diäthylamino-
20 äthoxyäthylester erhalten. nD = 1,4876.
142 g des basischen Esters werden in 375 ml Aceton gelöst und zu einer Lösung von 75 g Citronensäure in 375 ml Aceton gegeben. Nach einigem Stehen kristallisiert das Citrat des Esters aus. Nach dem Abnutschen und Auswaschen mit Isopropyläther wird das Estercitrat aus Aceton umkristallxsxert.
Der Schmelzpunkt des Citrats beträgt 83 bis 84 C (korrigiert).
2J N O10 berechnet: C = 60,5 % H = 8,2 % N = 2,5 % gefunden : C = 60,4 % H = 8,3 % N = 2,6 %
Beispiel 4
15 g 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäurechlorid werden in 5 ml Toluol gelöst. Zu dieser Lösung wird langsam eine Lösung von 7,1 g Diäthylaminoäthanol in 5 ml Toluol zugegeben, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt.
Anschliessend wird 7 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen werden 50 ml Wasser zugegeben und mit Ammoniak konz. auf pH 9 gebracht. Nach gutem Durchmischen der Lösung wird die Toluolschicht abgetrennt und mit Wasser neutral gewaschen. Die Toluolphase wird mit Aktivkohle behandelt und aus der filtrierten Lösung wird das Toluol abdestilliert.
Es werden 18,2 g 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure-diäthylaminoäthylester erhalten, n^5 = 1,4855.
18,2 g des basischen Esters werden in 50 ml Aceton gelöst und
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zu einer Lösung von 11 g Citronensäure in 50 ml Aceton gegeben. Nach einigem Stehen kristallisiert das Citrat des Esters aus. Nach dem Abnutschen und Auswaschen mit Aether wird das Estercitrat aus Aceton umkristallisxert.
Der Schmelzpunkt des Citrats beträgt 95 bis 97°C (korrigiert).
Beispiel 5
28 g 2-(4-Aethoxyphenyl)-buttersäurechlorid werden in 10 ml Toluol gelöst. Zu dieser Lösung wird langsam eine Lösung von 19,9 g Diäthylaminoäthoxyäthanol in 10 ml Toluol zugegeben, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt.
Anschliessend wird 7 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen werden 100 ml Wasser zugegeben und mit Ammoniak konz. auf pH 9 gebracht. Nach gutem Durchmischen der Lösung wird die Toluolschicht abgetrennt und mit Wasser neutral gewaschen. Die Toluolphase wird mit Aktivkohle behandelt und aus der filtrierten Lösung wird das Toluol abdestilliert.
Es werden 43 g 2-(4-Aethoxyphenyl)-buttersäure-diäthylaminoäthoxyäthylester erhalten. nß = 1,4908.
43 g des basischen Esters werden in 75 ml Aceton gelöst und zu einer Lösung von 24 g Citronensäure in 75 ml Aceton gegeben. Nach einigem Stehen kristallisiert das Citrat des Esters aus. Nach dem Abnutschen und Auswaschen mit Aether wird das Estercitrat aus Aceton umkristallisiert.
Der Schmelzpunkt des Citrats beträgt 73 bis 74°C (korrigiert).
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Claims (1)

  1. P. .a. .t. e.n. .t. a. n. s. p. r. ü. c. h e
    1.'Neue Verbindungen der Formel I
    wor in
    R Isobutyl oder Aethoxy,
    R Aethyl oder Phenyl, und
    R Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der FormelR^-N^5, wobei R^ einer gegebenenfalls
    6
    durch Hydroxy oder Alkoxy substituierten Alkylgruppe entspricht und R und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden,
    bedeuten, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze,
    2. 2- (Jj-Isobutylphenyl) -buttersäure sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.
    3. 2- (4-Aethoxyphenyl) ^-buttersäure sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.
    k. 2-(4-Isobutylphenyl)-phenylessigsäure sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.
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    5. 2-(4-Aethoxyphenyl) -phenylessigsäure sowie deren pharma· kologisch unbedenkliche Salze.
    6. Neue Verbindungen der Formel Ia
    CONH2
    (Ia)
    7. 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäurearnid.
    8. 2- (4-Aethoxyphenyl)-buttersäureamid.
    9. 2-(4-Isobutylphenyl)-phenylessigsäureamid.
    10. 2-(4-Aethoxyphenyl)-phenylessigsäureamid.
    11. 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure-diäthylaminoäthylester sowie dessen pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
    12. 2-(Jj-Isobutylphenyl)-buttersäure-diäthylaminoäthoxyäthylester sowie dessen pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
    13. 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure-l-piperazinäthylester sowie dessen pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
    14. 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure-4-morpholinester sowie dessen pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
    609836/1016
    15. -■:·2-(4-Aethoxyphenyl)-buttersäure-diäthylaminoäthylester
    sowie dessen pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. .
    16. 2-(4-Aethoxyphenyl)-buttersäure-diäthylaminoäthoxyäthylester sowie dessen pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
    17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    -COOR
    (D
    worm
    R1 Isobutyl oder Aethoxy,
    R Aethyl oder Phenyl, und
    R Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine Grup-
    pe der Formel R.-NVR5, wobei Ru einer gegebenenfalls
    6
    durch Hydroxy oder Alkoxy substituierten Alkylgruppe entspricht und R und Rg3 die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden,
    bedeuten, sowie von deren pharmakologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
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    (ID
    durch Umsetzung mit einer die Gruppe R abgebenden Verbindung in Gegenwart einer starken Base und eines Katalysators alkyliert oder aryliert, das erhaltene Zwischenprodukt der Formel III
    (III)
    mit Benzaldehyd von der nicht umgesetzten Ausgangsverbindung der Formel II abtrennt und anschliessend unter sauren Bedingungen verseift und die erhaltene Säure gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IV
    R-OH (IV)
    verestert»
    18..Verfahren nach Patentanspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Triäthylbenzylammoniumchlorid verwendet.
    19, Verfahren nach Patentansprüche 17 und 18 , dadurch gekennzeichnet, dass man als Base hochkonzentrierte Natronlauge verwendet.
    .20. Verfahren nach Patentanspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verseifung der Verbindung der Formel in mit
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    einer Mischung aus Eisessig, Schwefelsäure und Wasser durchführt.
    21. Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch unbedenklichen Salzen einer Verbindung der Formel I, in der R Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man letztere mit einer Base behandelt.
    22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in der FL· Wasserstoff bedeutet, amidiert.
    23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III unter milden Bedingungen verseift.
    2*1. Verfahren nach Patentanspruch I7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I, in der R Wasserstoff bedeutet, durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel
    in das Säurehalogenid. überführt.
    25. Verfahren nach Patentanspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogenierungsmittel Thionylchlorid verwendet.
    26. Verfahren nach Patentanspruch I7, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem organischen Lösungsmittel verestert.
    27. Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen einer Verbindung der Formel I,
    in der R Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
    dass man letztere mit einer Säure behandelt.
    28. Arzneimittelzubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie
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    mindestens eine Verbindung der Formel I oder deren pharmakologisch unbedenkliche Salze und einen zur oralen, parenteralen oder lokalen Anwendung geeigneten Trägerstoff sowie gegebenenfalls weitere übliche Hilfs- oder Zusatzstoffe . enthält.
    29. Arzneimittelzubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eine Verbindung der Formel Ia und einen zur oralen, parenteralen oder lokalen Anwendung geeigneten Trägerstoff sowie gegebenenfalls weitere übliche Hilfs- oder Zusatzstoffe enthält.
    30. Arzneimittelzubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eine Verbindung der Formel I, in der R-. Wasserstoff bedeutet, und mindestens eine Verbindung der Formel Ia und einen zur oralen, parenteralen oder lokalen Anwendung geeigneten Trägerstoff sowie gegebenenfalls weitere übliche Hilfs- oder Zusatzstoffe enthält.
    ■χι
    IT:
    e Erkrankungen sowie von Husten und Schmerzzuständen beim Menspffen, dadurch gekennzeichnet, dass man dem Patienten-^e*ine wirksame Menge einer Arzneimittelzubereitung^flach Patentanspruch 28 oral, parenteral oder ipKal verabreicht.
    32. Verfahren zur Behand^wfTg von entzündlichen und fieberhaften Erkrankungen soviiCvon Husten und Schmerzzustärden beim Menschen, dadurch^ffeKennzeichnet, dass man dem Patienten eine wirk-
    Menge einer Arzneimittelzubereitung nach Patentanee
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