DE2545154B2 - Substituierte Phenylbuttersäureester und deren Derivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Substituierte Phenylbuttersäureester und deren Derivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

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Description

Im Laufe der letzten Jahre wurden in der Humanmedizin zur Behandlung von entzündlichen und fieberhaften Erkrankungen sowie zur Behandlung von Schmerzzuständen vermehrt Phenylalkansäuren eingesetzt. Diese Verbindungen zeigen neben einer guten Wirksamkeit zum Teil erhebliche unerwünschte Nebenwirkungen.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der Formel I
CH C-(OCH1CH1LN(CH5),
C2H5 O (I)
worin R Isobutyl oder Äthoxy und n=\ oder 2 bedeuten, sowie deren pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze ausgezeichnete antiinflammaiorische, analgetische, antipyretische und hustenreizstillende Eigenschaften aufweisen. Dabei ist vor allem hervorzuheben, daß bei diesen Verbindungen alle vier Wirkungen gleichzeitig auftreten. Als besonderer Vorzug ist dabei zu erwähnen, daß diese Verbindungen wesentlich besser verträglich sind als die die bekannten Phenylalkansäuren und praktisch keine unerwünschten Nebenwirkungen zeigen. Die neuen Verbindungen sind deshalb in hervorragender Weise zur Behandlung von entzündlichen und fieberhaften Erkrankungen sowie von Husten und Schmerzzuständen beim Menschen geeignet und können in Verbindung mit pharmazeutischen Hilfsstoffen für die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I enthalten, verwendet werden.
Die erfindungsgemäßer. Verbindungen sind folgende:
2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure-diäthylaminoäthylester,
2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure-diäthylaminoäthoxyäthylester,
2-(4-Äthoxyphenyl)-buttersäure-diäthylaminoäthylester und
2-(4-Äthoxyphenyl)-buttersäure-diäthylamino-
äthoxyäthylester
sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
Die zugrunde liegenden freien Säuren werden erfindungsgemäß erhalten, indem man eine Verbindung der Formel II
/—\
-CH,-CN
durch Umsetzung mit einer die Äthylgruppe abgebenden Verbindung in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise hochzentrierter Natronlauge, und eines Katalysators, vorzugsweise Triäthylbenzylammoniumchlorid, alkyliert, das erhaltene Zwischenprodukt der Formel III
(111)
O >—CH-CN
mit Benzaldehyd von der nicht umgesetzten Ausgangsverbindung der Formel II abtrennt und anschließend in an sich bekannter Weise unter sauren Bedingungen, vorzugsweise unter Verwendung einer Mischung aus Eisessig, Schwefelsäure und Wasser, verseift. Die erhaltene Säure wird durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IV
II(()CII,CH,)„N(C,H5)2
(IV)
(n= 1 oder 2) verestert.
Dabei geht man vorteilhafterweise so vor, daß man die erhaltene Säure zunächst durch Umsetzune mit
einem Halogenierungsmittel in das Säurehalogenid überführt, wobei als Halogenierungsmittel insbesondere Thionylchlorid in Betracht kommt
Die Verbindungen der Formel IV sind literaturbekannt und können nach bekannten Methoden erhalten werden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können in ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze übergeführt werden, indem man sie mit einer Säure behandelt
Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre Toxizität wurden durch Tierversuche ermittelt und mit bekannten Verbindungen ähnlicher Wirkung verglichen. Die dabei erzielten Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen zusammengefaßt. Als Testsubstanzen wurden HH 10120 [2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure-diäthylaminoäthoxyäthylester] und HH 10 124 [2-(4-Äthoxyphenyl)-buttersäurediäthylaminoäthoxyäthylester] (Tabelle 1) verwendet Vergleichssubstanzen waren dabei Ibuprofen, Butazon und Codeinphosphat
Tabelle 1 Substanzen
Aktivität
p.o.
Analgetische Wirkung Hot-Plate
se p.o.
Streck-Krampf-Test
Schwanz-Verbrennungsverfahren
se p.o.
HH 10 120
HH 10 124
Ibuprofen
Butazon
Codein phos.
1
20
1 12
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Substanzen
HH 10 120
HH 10 124
Ibuprofen
Buta'zon
Codein phos.
HH 10124 =
HH 10 120 =
Ibuprofen =
Butazon =
se = p.o.
Antipyretische Wirk.
Hefe se
p.o.
Antiinflammatorische DL50 Wirkung
Witt-Pepton Macrodex Carragenin
p.o. se p.o. se p.o.
Spas- Erythem molyse
UV-Lampe
0,5
0,5
1
1-2
1,3 0,8
1 0,9
DL50
2-(4-Äthoxyphenyl)-buttersäure-diäthylaminoäthoxyäthylester.
2-i4-Isobutylphenyh-buttersäure-diäthylaminoäthoxyäthylester.
2-(p-lsobutylphenyl)-propionsäure.
4-Butyl-1 ^-diphenylpyrazolidin-S.S-dion.
subcutan.
= per os.
= Mittlere Toxizität.
Tabelle 2 Verbindung
Hustenreizstillende Wirkung
p. o. i.
HH 10 120
Butamiratcitrat
Codein phosph.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren pharmakologisch annehmbare Salze können in üblicher Weise zu Arzneimittelzubereitungen unter Verwendung "On pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Hilfsstoffen verarbeitet werden. Die neuen Verbindungen eignen sich sowohl zur oralen als auch zur rektalen und parenteralen Verabreichung sowie zur lokalen Anwendung.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Tropfen und Elixiere geeignet. Als Trägerstoffe können dabei die zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen üblichen Substanzen wie Magnesiumcarbonat oder
-stearat, Kalk, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose oder Natriumcarboxymethylcellulose zur Anwendung kommen. Des weiteren können Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Bindemittel oder andere übliche Tablettenhilfsstoffe zugesetzt werden. Zur oralen Verabreichung geeignete in fester Form vorliegende Zubereitungen enthalten bevorzugt 5 oder 10 bis 99% in aktivem Bestandteil. Als flüssige Zubereitungen kommen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in Frage. Zur oralen Verabreichung geeignete wäßrige Suspensionen können unter Verwendung von natürlichem oder synthetischem Kautschuk oder Äthylcellulose oder anderen bekannten Suspendiermitteln hergestellt werden; außerdem enthalten sie bevorzugt Geschmacksstoffe.
Die Tagesdosis beträgt bei der oralen Verabreichung vorzugsweise 100 bis 600 mg und wird in drei Gaben von je 100 bis 200 mg verabreicht.
Für die rektale Verabreichung beträgt die Dosierung im allgemeinen 100 bis 300 mg je Suppositorium.
Für die parenterale Verabreichung kommen flüssige zur Herstellung von für Iakole Anwendung geeignete
Zubereitungen wie Lösungen, Suspensionen oder Ernul- Zubereitungen verwendet werden,
sionen in einer Dosis von 10 bis 50 mg pro Ampulle in Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung
Frage. der Erfindung.
Außerdem können die Verbindungen der Formel I
Beispiel 1 2-(4-Isobutylphenyl)-buitersäure-diethylaminoäthoxyethylester-eitral (HH 10 120)
CH, C2H5
I ' -"χ 7
CH-CH ( O V-CH — COO — CH, — CH, — O — CH, — CH, — N · C„H„O-
I " " x--/ I ■
CH, C2H5 C2H5
Beispiel 2
2-(4-lsobuly!phenyll-butlersäure-diäthylaminoäthvlesler-cilral (HH IO 119) CH, CH5
CH-CH,-<O ^CH-COO-CHo-CH1-N -C11H8O.
CH., -,H5 C2H5
Beispiel 3
2-(4-Äthoxyphenyl)-bultersäure-diäthylaminoälhox\clh\lester-citral (HH IO 124)
C2H5
C2H5O-X O >—CH- COO-CH2-CH2- O — CH2-CH2 -N
• C,H„O-
C2H5
C2H5
Beispiel 1
110 g 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure und 89 g Thionylchlorid werden auf dem Wasserbad erwärmt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Dann wird das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert, und es verbleibt ein Rückstand von 117 g 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäurechlorid.
117 g 2-(4-!sobutylphenyl)-buttersäurechlorid werden in 40 ml Toluol gelöst. Zu dieser Lösung wird langsam eine Lösung von 78 g Diäthylaminoäthoxyäthanol in 40 ml Toluol zugegeben, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt.
Anschließend wird 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden 400 ml Wasser zugegeben und mit konz. Ammoniak auf pH 9 gebracht. Nach gutem Durchmischen der Lösung wird die Toluolschicht abgetrennt und mit Wasser neutral gewaschen. Die Toluolphase wird mit Aktivkohle behandelt und aus der filtrierten Lösung das Toluol abdestilliert.
Es werden 165 g 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure-diäthylaminoäthoxyäthylester erhalten, η =1,4876.
142 g des basischen Esters werden in 375 ml Aceton gelöst und zu einer Lösung von 75 g Citronensäure in 375 ml Aceton gegeben. Nach einigem Stehen kristallisiert das Citrat des Esters aus. Nach dem Abnutschen und Auswaschen mit Isopropyläther wird das Estercitrat aus Aceton umkristaHisiert. Fp. 83 bis 84° C (korrigiert).
C28H45NO10:
Berechnet: ς = 60,5, H=8,2, N = 2,5%;
gefunden: C=60,4, H =8,3, N =2,6%.
Beispiel 2
15 g 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäurechlorid werden
jo in 5 ml Toluol gelöst. Zu dieser Lösung wird langsam eine Lösung von 7,4 g Diäthylaminoäthanol in 5 ml Toluol zugegeben, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt.
Anschließend wird 7 Stunden unter Rückfluß
5ü gekocht. Nach dem Abkühlen werden 50 ml Wasser zugegeben und mit konz. Ammoniak auf pH 9 gebracht. Nach gutem Durchmischen der Lösung wird die Toluolschicht abgetrennt und mit Wasser neutral gewaschen. Die Toluolphase wird mit Aktivkohle behandelt und aus
br. der filtrierten Lösung das Toluol abdestilliert.
Es werden 18,2 g 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure-diäthylaminoäthylester erhalten, π =1,4855.
18,2 g des basischen Esters werden in 50 ml Aceton gelöst und zu einer Lösung von 11 g Citronensäure in
b5 50 ml Aceton gegeben. Nach einigem Stehen kristallisiert das Citrat des Esters aus. Nach dem Abnutschen und Auswaschen mit Äther wird das Estercitrat aus Aceton umkristallisiert. Fn. 95 his 97°C ikorriciprt^
Beispiel 3
28 g 2-(4-Äthoxyphenyl)-buttersäurechlorid werden in 10 ml Toluol gelöst. Zu dieser Lösung wird langsam eine Lösung von 19,9 g Diäthylaminoäthoxyäthanol in 10 ml Toluol zugegeben, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt.
Anschließend wird 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden 100 ml Wasser zugegeben und mit konz. Ammoniak auf pH 9 gebracht. Nach gutem Durchmischen der Lösung wird die Toluol-
schicht abgetrennt und mit Wasser neutral gewaschen. Die Toluolphase wird mit Aktivkohle behandelt und aus der filtrierten Lösung das Toluol abdestilliert.
Es werden 43 g 2-(4-Äthoxyphenyl)-buttersäure-diäthylaminoäthoxyäthylester erhalten, η = 1,4908.
43 g des basischen Esters werden in 75 ml Aceton gelöst und zu einer Lösung von 24 g Citronensäure in 75 ml Aceton gegeben. Nach einigem Stehen kristallisiert das Citrat des Esters aus. Nach dem Abnutschen ίο und Auswaschen mit Äther wird das Estercitrat aus Aceton umkristallisiert. Fp. 73 bis 74° C (korrigiert).

Claims (5)

  1. Patentansprüche:
    1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
    O ^CH C-(OCH2CH2InN(C2H5),
    (D
    in der R Isobutyl oder Äthoxy und n= 1 oder 2 bedeuten, sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
  2. 2. 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure-diäthylaminoäthylester sowie dessen pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
  3. 3. 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure-diäthylaminoäthoxyäthylester sowie dessen pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I sowie von deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
    CH,-CN
    (II)
    durch Umsetzung mit einer die Äthylgruppe abgebenden Verbindung in Gegenwart einer starken Base und eines Katalysators alkyliert, das erhaltene Zwischenprodukt der Formel III
    (III)
    QH
    H5
    mit Benzaldehyd von der nicht umgesetzten Ausgangsverbindung der Formel II abtrennt und anschließend in an sich bekannter Weise unier sauren Bedingungen verseift, die erhaltene Säure durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IV
    H(OCH2CH2InN(C2H5), (IV)
    (mit η = 1 oder 2)
    verestert und den erhaltenen Ester gegebenenfalls anschließend durch Umsetzung mit einer Säure in ein pharmakologisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
  5. 5. Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Bekämpfung von entzündlichen und fieberhaften Erkrankungen sowie von Husten und Schmerzzuständers.
DE2545154A 1974-10-08 1975-10-08 Substituierte Phenylbuttersaureester und deren Derivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung Expired DE2545154C3 (de)

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