Im Laufe der letzten Jahre wurden in der Humanmedizin zur Behandlung von entzündlichen und fieberhaften.Erkran- kungen sowie zur Behandlung von Schmerzzuständen vermehrt Phenylalkansäuren eingesetzt. Diese Verbindungen zeigen neben einer guten Wirksamkeit zum Teil erhebliche unerwünschte Nebenwirkungen.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der Formel I
EMI1.1
worin R1 Isobutyl oder Äthoxy,
R2 Äthyl oder Phenyl. und
R3 Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel
EMI1.2
wobei R4 einer gegebenenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy substituierten Alkylengruppe entspricht und R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden, bedeuten, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze ausgezeichnete anti-inflammatorische, analgetische, antipyretische und hustenreizstillende Eigenschaften aufweisen. Dabei ist vor allem hervorzuheben, dass bei diesen Verbindungen alle vier Wirkungen gleichzeitig auftreten.
Als besonderer Vorzug ist dabei zu erwähnen, dass diese neuen Verbindungen wesentlich besser verträglich sind als die bekannten Phenylalkansäuren und praktisch keine unerwünschten Nebenwirkungen zeigen. Die neuen Verbindungen sind deshalb in hervorragender Weise zur Behandlung von entzündlichen und fieberhaften Erkrankungen sowie von Husten und Schmerzzuständen beim Menschen geeignet und können in Verbindung mit pharmazeutischen Hilfsstoffen für die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I enthalten, verwendet werden.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind: 2- (4-Isobutylphenyl)-buttersäure-diäthylaminoäthylester, 2- (4-Isobutylphenyl)-buttersäure-diäthylaminoäthoxyäthyl- ester, 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure- 1 -piperazinäthylester, 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure-4-morpholinoalkylester, 2- (4-Äthoxyphenyl) -buttersäure-diäthylaminoäthylester und 2-(4-Äthoxyphenyl)-buttersäure-diäthylaminoäthoxyäthyl- ester sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss erhalten, indem man eine Verbindung der Formel II
EMI1.3
oder ein funktionelles Derivat davon durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III R3-OH (III) verestert.
Dabei geht man vorteilhafterweise so vor, dass man die Verbindung der Formel II zunächst durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel in das Säurehalogenid überführt, wobei als Halogenierungsmittel insbesondere Thionylchlorid in Betracht kommt.
Die als Ausgangsmaterial zu verwendenden Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IV
EMI1.4
durch Umsetzung mit einer die Gruppe R2 abgebenden Verbindung in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise hochzentrierte Natronlauge, und eines Katalysators, vorzugsweise Triäthylbenzylammoniumchlorid, äthyliert oder phenyliert, das erhaltene Zwischenprodukt der Formel V
EMI1.5
mit Benzaldehyd von der nicht umgesetzten Ausgangsverbindung der Formel III abtrennt und anschliessend unter sauren Bedingungen, vorzugsweise unter Verwendung einer Mischung aus als Eisessig, Schwefelsäure und Wasser, verseift.
Die Verbindungen der Formel III sind literaturbekannt und können nach bekannten Methoden erhalten werden.
Die erhaltenen Verbindungen können in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze übergeführt werden, indem man die Verbindungen der Formel I mit einer Säure behandelt.
Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sowie ihre Toxizität wurde durch Tierversuche ermittelt und mit bekannten Verbindungen ähnlicher Wirkung verglichen. Die dabei erzielten Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen zusammengefasst. Als Testsubstanz wurde dabei HH 10120 (2-(4-Isobutylphenyl) buttersäure-diäthylamino-äthoxyäthylester)- verwendet. Vergleichssubstanzen waren dabei Ibuprofen, Butazon und Codeinphosphat.
Tabelle Substanzen Aktivität Analgetische Wirkung Antipyretische Antiinflammatorische DLso Spasmo- Ery
Wirkung Wirkung lyse them
Hot- Streck- Schwanz- Hefe Witt- Macrodex Carragenin UV
Plate- Krampf- Verbren- Pepton Lampe
Test nungs verfahren sc p.o. sc p.o. sc sc p.o. sc p.o. p.o. sc p.o. sc p.o. sc HH 10 120 1 1 6 2 2 2 2 0,5 1-2 1,3 2 0,8 1 1 1 1 Ibuprofen 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Butazon 2 1 1 2 1 0,9 Codein phos. 12 20 4 12 20 HH 10 120 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure-diäthylaminoäthoxyäthylester sc subcutan Ibuprofen 2-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure p.o. per os' Butazon 4-Butyl-1,2-diphenylpyrazolidin-3,5-dion DL50 Mittlere Toxizität Verbindung Hustenreizstillende Wirkung p.o. i.v.
HH10120 1 1 Butamiratcitrat 1 8 Codein phosph. 1
Die Verbindungen der Formel I sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze können in üblicher Weise zu Arzneimittelzubereitungen unter Verwendung von pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Hilfsstoffen verarbeitet werden.
Die neuen Verbindungen eignen sich sowohl zur oralen als auch zur rektalen und parenteralen Verabreichung sowie zur lokalen Anwendung.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Tropfen und Elixiere geeignet. Als Trägerstoffe können dabei die zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen üblichen Substanzen wie Magnesiumcarbonat oder -stearat, Kalk, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragakanth, Methylcellulose oder Natriumcarboxymethylcellulose zur Anwendung kommen.
Des weiteren können Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Bindemittel oder andere übliche Tablettenhilfsstoffe zugesetzt werden. Zur oralen Verabreichung geeignete; in fester Form vorliegende Zubereitungen enthalten bevorzugt 5 oder 10 bis 99% an aktivem Bestandteil. Als flüssige Zubereitungen kommen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in Frage.
Zur oralen Verabreichung geeignete wässrige Suspensionen können unter Verwendung von natürlichem oder synthetischem Kautschuk, Äthylcellulose oder anderen bekannten Suspendiermitteln hergestellt werden; ausserdem enthalten sie bevorzugt Geschmacksstoffe.
Die Tagesdosis beträgt bei der oralen Verabreichung vorzugsweise 100 bis 600 mg und wird in drei Gaben von je 100 bis 200 mg verabreicht.
Für die rektale Verabreichung kommen insbesondere Suppositorien in Betracht, die mit den üblichen Trägerstoffen und Gleitmitteln hergestellt werden. Die Dosierung beträgt im allgemeinen 100 bis 300 mg je Suppositorium.
Für die parenterale Verabreichung kommen flüssige Zubereitungen, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, in Frage. Derartige Zubereitungen enthalten Dispersionen in einem nicht toxischen Trägerstoff, z. B. Erdnussöl oder steriles Wasser, vorzugsweise in Verbindung mit einem nicht ionischen oberflächenaktiven Agens wie Fettsäureestern von Polyhydroxyverbindungen. Für die parenterale Verabreichung kommen Ampullen, Phiolen oder Infusionslösungen in Betracht. Falls notwendig, können derartige Zubereitungen durch Zugabe geeigneter üblicher Agentien isotonisch gemacht werden. Für die parenterale Verabreichung wird eine Dosis von 10 bis 50 mg pro Ampulle bevorzugt.
Ausserdem können die Verbindungen der Formel I zur Herstellung von für lokale Anwendung geeignete Zubereitungen verwendet werden. Für die lokale Anwendung kommen insbesondere Salben, Linimente und Lotionen, für deren allgemein übliche Träger- und Hilfsstoffe verwendet werden, in Betracht.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
110 g 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäure und 89 gThionylchlorid werden auf dem Wasserbad erwärmt; bis die Gasentwicklung beendet ist. Dann wird das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert und es verbleibt ein Rückstand von 117 g 2-(4-Isobutylphenyl) -buttersäurechlorid.
117 g 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäurechlorid werden in 40m1 Toluol gelöst. Zu dieser Lösung wird langsam eine Lösung von 78 g Diäthylaminoäthoxyäthanol in 40 ml Toluol zugegeben, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt.
Anschliessend wird 7 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen werden 400 ml Wasser zugegeben und mit Ammoniak konz. auf pH 9 gebracht. Nach gutem Durchmischen der Lösung wird die Toluolschicht abgetrennt und mit Wasser neutral gewaschen. Die Toluolphase wird mit Aktivkohle behandelt und aus der filtrierten Lösung wird das Toluol abdestilliert.
Es werden 165 g (2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäurediäthylamino-äthoxyäthylester erhalten. nD20 = 1,4876.
142 g des basischen Esters werden in 375 ml Aceton gelöst und zu einer Lösung von 75 g Citronensäure in 375 ml Aceton gegeben. Nach dem Abnutschen und Auswaschen mit Isopropyläther wird das Estercitrat aus Aceton umkristallisiert.
Der Schmelzpunkt des Citrats beträgt 83 bis 84 C (korrigiert).
C2sH4sNOlo berechnet: C 60,5 H 8,2 N 2,5% gefunden: C 60,4 H 8,3 N 2,6%
Beispiel 2
15 g 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäurechlorid werden in 5 ml Toluol gelöst. Zu dieser Lösung wird langsam eine Lösung von 7,4 g Diäthylaminoäthanol in 5 ml Toluol zugegeben, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt.
Anschliessend wird 7 Stunden am Rüclcfluss gekocht.
Nach dem Abkühlen werden 50 ml Wasser zugegeben und mit Ammoniak konz. auf pH 9 gebracht. Nach gutem Durchmischen der Lösung wird die Toluolschicht abgetrennt und mit Wasser neutral gewaschen. Die Toluolphase wird mit Aktivkohle behandelt und aus der filtrierten Lösung wird das Toluol abdestilliert.
Es werden 18,2 g 2-(4-Isobutylphenyl)-buttersäurediäthylaminoäthylester erhalten. nD25 = 1,4855.
18,2 g des basischen Esters werden in 50 ml Aceton gelöst und zu einer Lösung von 11 g Citronensäure in 50 ml Aceton gegeben. Nach einigem Stehen kristallisiert das Citrat des Esters aus. Nach dem Abnutschen und Auswaschen mit Äther wird das Estercitrat aus Aceton umkristallisiert.
Der Schmelzpunkt des Citrats beträgt 95 bis 97 " C (korrigiert).
Beispiel 3
28 g 2-(4-Äthoxyphenyl)-buttersäurechlorid werden in 10 ml Toluol gelöst. Zu dieser Lösung wird langsam eine Lösung von 19,9 g Diäthylaminoäthoxyäthanol in 10 ml Toluol zugegeben, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt.
Anschliessend wird 7 Stunden am Rückfluss gekocht.
Nach dem Abkühlen werden 100 ml Wasser zugegeben und mit Ammoniak konz. auf pH 9 gebracht. Nach gutem Durchmischen der Lösung wird die Toluolschicht abgetrennt und mit Wasser neutral gewaschen. Die Toluolphase wird mit Aktivkohle behandelt und aus der filtrierten Lösung wird das Toluol ab destilliert.
Es werden 43 g 2-(4-Äthoxyphenyl)-buttersäure-diäthylaminoäthoxyäthylester erhalten. nD20 = 1,4908.
43 g des basischen Esters werden in 75 ml Aceton gelöst und zu einer Lösung von 24 g Citronensäure in 75 ml Aceton gegeben. Nach einigem Stehen kristallisiert das Citrat des Esters aus. Nach dem Abnutschen und Auswaschen mit Äther wird das Estercitrat aus Aceton umkristallisiert.
Der Schmelzpunkt des Citrats beträgt 73 bis 74" C (korrigiert).
Over the past few years, phenylalkanoic acids have been increasingly used in human medicine for the treatment of inflammatory and febrile diseases as well as for the treatment of painful conditions. In addition to being highly effective, these compounds sometimes show considerable undesirable side effects.
It has now been found that compounds of the formula I
EMI1.1
where R1 is isobutyl or ethoxy,
R2 ethyl or phenyl. and
R3 alkyl with up to 8 carbon atoms or a group of the formula
EMI1.2
where R4 corresponds to an alkylene group optionally substituted by hydroxy or alkoxy and R5 and R6, which can be identical or different, represent hydrogen or alkyl or together with the nitrogen atom to which they are bonded form an optionally substituted heterocyclic ring, as well as their pharmacologically acceptable salts have excellent anti-inflammatory, analgesic, antipyretic and cough-relieving properties. It should be emphasized above all that with these compounds all four effects occur simultaneously.
It should be mentioned as a particular advantage that these new compounds are significantly better tolerated than the known phenylalkanoic acids and show practically no undesirable side effects. The new compounds are therefore outstandingly suitable for the treatment of inflammatory and febrile diseases as well as cough and painful conditions in humans and can be used in conjunction with pharmaceutical auxiliaries for the production of pharmaceutical preparations which contain one or more compounds of the formula I.
Particularly preferred compounds are: 2- (4-isobutylphenyl) butyric acid diethylaminoethyl ester, 2- (4-isobutylphenyl) butyric acid diethylaminoethoxyethyl ester, 2- (4-isobutylphenyl) butyric acid 1-piperazine ethyl ester, 2- (4- Isobutylphenyl) butyric acid 4-morpholinoalkyl ester, 2- (4-ethoxyphenyl) butyric acid diethylaminoethyl ester and 2- (4-ethoxyphenyl) butyric acid diethylaminoethoxyethyl ester and their pharmacologically acceptable salts.
The compounds of the formula I are obtained according to the invention by adding a compound of the formula II
EMI1.3
or a functional derivative thereof is esterified by reaction with a compound of the formula III R3-OH (III).
The procedure here is advantageously such that the compound of the formula II is first converted into the acid halide by reaction with a halogenating agent, a particularly suitable halogenating agent being thionyl chloride.
The compounds of the formula II to be used as starting material can be prepared by adding a compound of the formula IV
EMI1.4
the intermediate product of the formula V obtained is ethylated or phenylated by reaction with a compound releasing the group R2 in the presence of a strong base, preferably highly concentrated sodium hydroxide solution, and a catalyst, preferably triethylbenzylammonium chloride
EMI1.5
separated with benzaldehyde from the unreacted starting compound of the formula III and then saponified under acidic conditions, preferably using a mixture of glacial acetic acid, sulfuric acid and water.
The compounds of the formula III are known from the literature and can be obtained by known methods.
The compounds obtained can be converted into their pharmacologically acceptable salts by treating the compounds of the formula I with an acid.
The pharmacological properties of the compounds obtainable according to the invention and their toxicity were determined by animal experiments and compared with known compounds with a similar effect. The results obtained are summarized in the tables below. HH 10120 (2- (4-isobutylphenyl) butyric acid diethylamino-ethoxyethyl ester) was used as the test substance. Comparative substances were ibuprofen, butazone and codeine phosphate.
Table Substances Activity Analgesic Effect Antipyretic Antiinflammatory DLso Spasmo- Ery
Effect Effect lyse them
Hot stretch tail yeast Witt Macrodex Carragenin UV
Plate convulsive burn peptone lamp
Test procedure sc p.o. sc p.o. sc sc p.o. sc p.o. p.o. sc p.o. sc p.o. sc HH 10 120 1 1 6 2 2 2 2 0.5 1-2 1.3 2 0.8 1 1 1 1 Ibuprofen 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Butazone 2 1 1 2 1 0.9 Codeine phos. 12 20 4 12 20 HH 10 120 2- (4-isobutylphenyl) butyric acid diethylaminoethoxyethyl ester sc subcutaneously ibuprofen 2- (p-isobutylphenyl) propionic acid p.o. per os' butazone 4-butyl-1,2-diphenylpyrazolidine-3,5-dione DL50 Medium toxicity Compound Cough-relieving effect p.o. i.v.
HH10120 1 1 butamirate citrate 1 8 codeine phosph. 1
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable salts can be processed in the customary manner to give pharmaceutical preparations using pharmaceutically acceptable carriers and auxiliaries.
The new compounds are suitable both for oral and for rectal and parenteral administration and for local use.
Tablets, film-coated tablets, coated tablets, capsules, syrups, drops and elixirs are particularly suitable for oral use. The substances customary for the production of pharmaceutical preparations such as magnesium carbonate or stearate, lime, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose or sodium carboxymethyl cellulose can be used as carrier substances.
In addition, diluents, flavorings, solubilizers, lubricants, suspending agents, binders or other customary tablet auxiliaries can be added. Suitable for oral administration; Preparations in solid form preferably contain 5 or 10 to 99% of active ingredient. Solutions, suspensions or emulsions can be used as liquid preparations.
Aqueous suspensions suitable for oral administration can be prepared using natural or synthetic rubber, ethyl cellulose, or other known suspending agents; in addition, they preferably contain flavorings.
The daily dose for oral administration is preferably 100 to 600 mg and is administered in three doses of 100 to 200 mg each.
For rectal administration, suppositories that are produced with the usual carriers and lubricants are particularly suitable. The dosage is generally 100 to 300 mg per suppository.
Liquid preparations, such as solutions, suspensions or emulsions, are suitable for parenteral administration. Such preparations contain dispersions in a non-toxic carrier, e.g. B. peanut oil or sterile water, preferably in conjunction with a non-ionic surface-active agent such as fatty acid esters of polyhydroxy compounds. Ampoules, vials or infusion solutions can be used for parenteral administration. If necessary, such preparations can be made isotonic by adding suitable conventional agents. For parenteral administration, a dose of 10 to 50 mg per ampoule is preferred.
In addition, the compounds of the formula I can be used for the production of preparations suitable for topical application. For local application, ointments, liniments and lotions, for whose generally customary carriers and auxiliaries are used, are particularly suitable.
The following examples serve to illustrate the invention.
example 1
110 g of 2- (4-isobutylphenyl) butyric acid and 89 g of thionyl chloride are heated on a water bath; until the evolution of gas has ended. The excess thionyl chloride is then distilled off and a residue of 117 g of 2- (4-isobutylphenyl) butyric acid chloride remains.
117 g of 2- (4-isobutylphenyl) butyric acid chloride are dissolved in 40 ml of toluene. A solution of 78 g of diethylaminoethoxyethanol in 40 ml of toluene is slowly added to this solution, the reaction mixture heating up.
It is then refluxed for 7 hours. After cooling, 400 ml of water are added and concentrated with ammonia. brought to pH 9. After the solution has been thoroughly mixed, the toluene layer is separated off and washed neutral with water. The toluene phase is treated with activated charcoal and the toluene is distilled off from the filtered solution.
165 g of diethylamino-ethoxyethyl (2- (4-isobutylphenyl) butyric acid) are obtained. ND20 = 1.4876.
142 g of the basic ester are dissolved in 375 ml of acetone and added to a solution of 75 g of citric acid in 375 ml of acetone. After suction filtration and washing with isopropyl ether, the ester citrate is recrystallized from acetone.
The melting point of the citrate is 83 to 84 C (corrected).
C2sH4sNOlo calculated: C 60.5 H 8.2 N 2.5% found: C 60.4 H 8.3 N 2.6%
Example 2
15 g of 2- (4-isobutylphenyl) butyric acid chloride are dissolved in 5 ml of toluene. A solution of 7.4 g of diethylaminoethanol in 5 ml of toluene is slowly added to this solution, the reaction mixture heating up.
It is then boiled for 7 hours on the backflow.
After cooling, 50 ml of water are added and concentrated with ammonia. brought to pH 9. After the solution has been thoroughly mixed, the toluene layer is separated off and washed neutral with water. The toluene phase is treated with activated charcoal and the toluene is distilled off from the filtered solution.
18.2 g of 2- (4-isobutylphenyl) butyric acid diethylaminoethyl ester are obtained. nD25 = 1.4855.
18.2 g of the basic ester are dissolved in 50 ml of acetone and added to a solution of 11 g of citric acid in 50 ml of acetone. After standing for a while, the citrate of the ester crystallizes out. After suction filtration and washing with ether, the ester citrate is recrystallized from acetone.
The melting point of the citrate is 95 to 97 "C (corrected).
Example 3
28 g of 2- (4-ethoxyphenyl) butyric acid chloride are dissolved in 10 ml of toluene. A solution of 19.9 g of diethylaminoethoxyethanol in 10 ml of toluene is slowly added to this solution, the reaction mixture warming up.
It is then refluxed for 7 hours.
After cooling, 100 ml of water are added and concentrated with ammonia. brought to pH 9. After the solution has been thoroughly mixed, the toluene layer is separated off and washed neutral with water. The toluene phase is treated with activated charcoal and the toluene is distilled off from the filtered solution.
43 g of 2- (4-ethoxyphenyl) butyric acid diethylaminoethoxyethyl ester are obtained. nD20 = 1.4908.
43 g of the basic ester are dissolved in 75 ml of acetone and added to a solution of 24 g of citric acid in 75 ml of acetone. After standing for a while, the citrate of the ester crystallizes out. After suction filtration and washing with ether, the ester citrate is recrystallized from acetone.
The melting point of the citrate is 73 to 74 "C (corrected).