DE2417671A1 - Bis(4-hydroxy-3,5-dialkyl-phenylthio)alkane-mono-and-dicarboxylic acid - derivs. prepd. e.g. by reacting keto-acids with 4-mercapto-2,6-dialkylphenols - Google Patents
Bis(4-hydroxy-3,5-dialkyl-phenylthio)alkane-mono-and-dicarboxylic acid - derivs. prepd. e.g. by reacting keto-acids with 4-mercapto-2,6-dialkylphenolsInfo
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Abstract
Description
Derivate von Bis(4-hydroxy-3,5-dialkylphenyl-thio)alkan-mono-und dicarbonsäuren Die Erfindung betrifft Bis(4-hydroxy-3,5-dialkylphenyl-thio)alkansäure-Derivate der allgemeinen Formel 1 und Bis(4-hydroxy-3,5-dialkylphenyl-thio)-alkandicarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel II f worin bedeuten: R1 und R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können, R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R4 Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine -NH-R5-Gruppe, worin R5 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, n 0 oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 6, m eine ganze Zahl zwischen 1 und 4.Derivatives of bis (4-hydroxy-3,5-dialkylphenyl-thio) alkane mono- and dicarboxylic acids The invention relates to bis (4-hydroxy-3,5-dialkylphenyl-thio) alkanoic acid derivatives of the general formula 1 and bis (4-hydroxy-3,5-dialkylphenyl-thio) alkanedicarboxylic acid derivatives of the general formula II f wherein: R1 and R2 are an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, where R1 and R2 can be the same or different, R3 is a hydrogen atom or an alkyl radical with 1 to 3 carbon atoms, R4 is hydroxy, alkoxy with 1 to 18 carbon atoms, cycloalkoxy with 5 to 8 carbon atoms, an -NH-R5 group, in which R5 is alkyl with 1 to 4 carbon atoms or phenyl, n is 0 or an integer between 1 and 6, m is an integer between 1 and 4.
Die Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können daher als Arzneimittel verwendet werden.The compounds have valuable pharmacological properties and therefore can be used as a medicine.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel bzw. in Arzneimitteln.The invention also relates to processes for preparing the compounds of formulas I and II, pharmaceutical preparations containing them, as well as their Use as a drug or in drugs.
Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II sind dadurch gekennzeichnet, daß man a. Ketocarbonsäurederivate der Formel III worin R3, R4 und n die obige Bedeutung haben, jedoch nicht gleichzeitig R3 = Methyl, R4 = Hydroxy und n die Zahl 1 bedeuten, mit 4-Mercapto-2 ,6-dialkylphenolen der Formel worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln kondensiert und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls verseift, verestert oder einer Umesterung oder Aminolyse unterwirft, b. Acetessigsäureester mit 4-Mercapto-2,6-dialkylphenolen zu Bis(4-hydroxy-3,5-dialkylphenyl-thio)butansäureestern umsetzt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls verseift, einer Umesterung oder Aminolyse unterwirft, c.d ,$-Dihalogencarbonsäuren der Formel worin R3 die obige Bedeutung hat und Hal Chlor oder Brom bedeutet, bzw. deren Ester, mit 4-Mercapto-2,6-dialkylphenolen kondensiert und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls verseift, verestert oder einer Umesterung oder Aminolyse unterwirft, d. Ketodicarbonsäurederivate der Formel worin R4 und m die obige Bedeutung haben, mit 4-Mercapto-2,6-dialkylphenolen kondensiert und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls verseift, verestert oder einer Umesterung oder Aminolyse unterwirft, e. in Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder II, worin R1 und/oder R2 Wasserstoff bedeuten, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatome einführt.The processes for the preparation of the compounds of the formulas I and II are characterized in that a. Ketocarboxylic acid derivatives of the formula III in which R3, R4 and n have the above meanings, but not at the same time R3 = methyl, R4 = hydroxy and n means the number 1, with 4-mercapto-2,6-dialkylphenols of the formula where R1 and R2 have the above meaning condensed in the presence of acidic condensing agents and the reaction products are optionally saponified, esterified or subjected to a transesterification or aminolysis, b. Acetoacetic acid ester is reacted with 4-mercapto-2,6-dialkylphenols to form bis (4-hydroxy-3,5-dialkylphenyl-thio) butanoic acid esters and the reaction products are optionally saponified, subjected to transesterification or aminolysis, cd, $ - dihalocarboxylic acids of the formula where R3 has the above meaning and Hal is chlorine or bromine, or their esters, condensed with 4-mercapto-2,6-dialkylphenols and the reaction products optionally saponified, esterified or subjected to transesterification or aminolysis, d. Ketodicarboxylic acid derivatives of the formula in which R4 and m have the above meanings, condensed with 4-mercapto-2,6-dialkylphenols and the reaction products optionally saponified, esterified or subjected to transesterification or aminolysis, e. in compounds of the general formulas I or II in which R1 and / or R2 are hydrogen, introduces alkyl radicals having 1 to 3 carbon atoms.
Die als Ausgangsverbindungen in Betracht kommenden 4-Mercapto-2,6-dialkylphenole (in), Ketocarb onsäurederivate (III) , r' -Dihalogencarbonsäuren (V) bzw. deren Ester und Ketodicarbonsäurederivate (T) sind allgemein bekannte Verbindungen und nach allgemein bekannten Verfahren erhältlich.The 4-mercapto-2,6-dialkylphenols which can be used as starting compounds (in), Ketocarb onsäurederivate (III), r '-Dihalogencarbonsäuren (V) or their Esters and ketodicarboxylic acid derivatives (T) are generally known compounds and obtainable by generally known processes.
Verbindungen, die entsprechend Verfahren e) nachträglich alkyliert werden, sind nach Verfahren a) bis d) erhältlich. Statt 4-Mercapto-2,6-dialkylphenole werden 4-Mercapto-phenole oder 4-Mercapto-monoalkyl-phenole eingesetzt.Compounds which are subsequently alkylated according to process e) can be obtained by processes a) to d). Instead of 4-mercapto-2,6-dialkylphenols 4-mercapto-phenols or 4-mercapto-monoalkyl-phenols are used.
Die Kondensationen entsprechend Verfahren a, b, und d werden vorzugsweise in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln, wie beispielsweise Chlorwasserstoff, Schwefelsäure oder sauren Ionenaustauschern durchgeführt. Die Reaktionstemperaturen betragen vorzugsweise 10 bis 800C. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Frage niedere Alkohole, aromatische Kohlenwasserstoffe wie z.B.The condensations according to methods a, b, and d are preferred in the presence of acidic condensing agents, such as hydrogen chloride, Sulfuric acid or acidic ion exchangers. The reaction temperatures are preferably 10 to 80 ° C. Examples of suitable solvents are lower alcohols, aromatic hydrocarbons such as e.g.
Benzol.Benzene.
Das Verfahren b wird zweckmäßig in Gegenwart von Aminen wie beispielsweise Triäthylamin durchgeführt.The process b is expedient in the presence of amines such as, for example Triethylamine carried out.
Als Ausgangsverbindungen für Verfahren d) werden insbesondere die leicht zugänglichen Ketbdicarbonsäureester eingesetzt und für Verfahren b der Acetessigsäuremethylester.The starting compounds for process d) are in particular the Easily accessible Ketbdicarbonsäureester used and for process b of the acetoacetic acid methyl ester.
Die Verseifung der Ester, die Veresterung, Umesterung und Aminolyse werden nach bekannten Methoden durchgeführt. Die Umesterung niederer Ester zu höheren Ester erfolgt zweckmäßig in Gegenwart von Umesterungskatalysatoren. Amide werden vorzugsweise durch Aminolyse aus den Methyl- oder Athylestern gewonnen. Bei reaktionsträgen Aminen ist es vorteilhaft, zunächst das Säurechlorid herzustellen und dieses dann mit dem Amin zum Säureamid umzusetzen.The saponification of the esters, the esterification, transesterification and aminolysis are carried out according to known methods. The transesterification of lower esters to higher ones Ester is expediently carried out in the presence of transesterification catalysts. Become amides preferably obtained from the methyl or ethyl esters by aminolysis. With unresponsive For amines, it is advantageous to first prepare the acid chloride and then this to react with the amine to the acid amide.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen 111 und R2 gleich sind und Methyl oder Butyl bedeuten. R3 ist vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl. Von den für R genannten Bedeutungen sind >fydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie die -NH-G4lI9-Gruppe besonders bevorzugt, n ist vorzugsweise eine Zahl bis 3 und m entweder 1 oder 2.Those compounds in which 111 and R2 are the same and represent methyl or butyl. R3 is preferably hydrogen or Methyl. Of the meanings given for R are> hydroxy, alkoxy with 1 to 4 Carbon atoms and the -NH-G419- group are particularly preferred, n is preferred a number up to 3 and m either 1 or 2.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle therapeutische Eigenschaften. So senken sie Serumcholesterin, zum Teil auch Serum-Triglyceride, und können daher'zur Therapie von primären und sekundären Hyperlipidämien herangezogen werden.The compounds of the invention have valuable therapeutic properties Properties. In this way they lower serum cholesterol, sometimes also serum triglycerides, and can therefore be used for the therapy of primary and secondary hyperlipidemias will.
Da für die Entstehung coronarer Herzkrankheiten ein erhöhter Lipoproteingehalt des Blutes ein wesentlicher Risikofaktor ist und ganz allgemein erhöhte Serumlipidwerte bedeutsame Risikofaktoren für die Entstehung arteriosklerotischer Erscheinungen auch anderer Lokalisation, nicht nur im Bereich der Coronargefäße, darstellen, kommt daher der Sekung erhöhter Serumlipide für die Prophylaxe und die Therapie von Atherosklerose, insbesondere im Bereich der Herzkranzgefäße, eine außerordentliche Bedeutung zu. Nachdem die oben näher beschriebenen Substanzen Serumlipide senken, können sie auch zur Behandlung und Prophylaxe von arteriosklerotischen Erkrankungen, insbesondere im Bereich der Coronargefäße, aber auch anderer Gefäßbezirke, herangezogen werden.As an increased lipoprotein content is responsible for the development of coronary heart diseases blood is a major risk factor and generally increased serum lipid levels significant risk factors for the development of arteriosclerotic symptoms also represent other localization, not only in the area of the coronary vessels hence the increase in serum lipids for the prophylaxis and therapy of atherosclerosis, especially in the area of the coronary arteries. Since the substances described in more detail above lower serum lipids, so can they for the treatment and prophylaxis of arteriosclerotic diseases, in particular in the area of the coronary vessels, but also in other vascular areas.
Die hypolipidämische Aktivität der angeführten Verbindungen konnte an männlichen Ratten mit normalen Serumlipidgehalt nachgewiesen werden. Die in der Tabelle angegebenen Werte stellen die Veränderungen der Serumkonzentration von Cholesterin und Triglyceriden nach einer 8-tägigen Behandlung von in der Regel je 10 Tieren pro Gruppe in verschiedenen dort angeführten täglichen Dosierungen dar.The hypolipidemic activity of the listed compounds could can be detected in male rats with normal serum lipid content. The one in the Values given in the table represent the changes in serum concentration of cholesterol and triglycerides after an 8-day treatment of usually 10 animals each per group in the various daily dosages listed there.
Die Applikation erfolgte oral mit der Schlundsonde.The application was carried out orally with the stomach tube.
Im Serum der abgenommenen Blutproben wurde die Konzentration von Cholesterin nach der Methode von Laub er und Richterich und von Triglyceriden nach der Methode von Eggstein und Kreutz bestimmt.In the serum of the drawn blood samples, the concentration of cholesterol was determined according to the method of Laub he and Richterich and of triglycerides according to the method determined by Eggstein and Kreutz.
In den angeführten Beispielen der nachstehenden Tabellen sind die aufgrund der Behandlung mit den Substanzen aufgetretenen Serumlipidveränderungen folgendermaßen definiert: a. die prozentualen Veränderungen des Seruincholesterins nach der Behandlung, bezogen auf den Wert vor der Behandlung, wobei der Vorwert mit 100 % angesetzt wurde und b. die prozentuale Veränderung der Serumtriglyceride nach der Behandlung, bezogen auf den Triglyceridwert einer mitlaufenden, nur mit Lösungsmitel behandelten Kontrollgrupe (Placebogruppej, der mit 100 % angesetzt wurde.In the examples given in the tables below, the changes in serum lipids resulting from treatment with the substances defined as follows: a. the percentage changes in the Seruincholesterol after treatment, based on the value before treatment, where the previous value was set at 100% and b. the percentage change in Serum triglycerides after treatment, based on the triglyceride value of a concurrent, Solvent-treated control group only (placebo group, which was set at 100% became.
Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit pharmakologisch annehmbaren Trägern vermischt, angewandt werden. Dabei wird eine orale Anwendungsform bevorzugt. Zu diesem Zweck werden die aktiven Verbindungen vorzugsweise mit an sich bekannten Substanzen vermischt und durch an sich bekannte Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen oder wäßrige oder ölige Lösungen.The new compounds can be used either alone or with pharmacologically acceptable carriers mixed. This is an oral form of application preferred. For this purpose, the active compounds are preferably with per se known substances are mixed and converted into suitable ones by methods known per se Brought dosage forms, such as tablets, hard capsules, aqueous or oily suspensions or aqueous or oily solutions.
Als inerte Träger können z.B. Magnesiumcarbonat, Milchzucker oder Maisstärke unter Zusatz anderer Stoffe wie z.B. Magnesiumstearat verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken-oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche und tierische Öle in Betracht wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran. Als Dosis kommen etwa 1 bis 4 g, vorzugsweise 2 bis 3 g pro Tag in Betracht.As inert carriers, e.g. magnesium carbonate, milk sugar or Corn starch can be used with the addition of other substances such as magnesium stearate. The preparation can take place either as dry or moist granules. as Oily carriers or solvents are particularly vegetable and animal Oils into consideration such as sunflower oil or cod liver oil. The dose is about 1 up to 4 g, preferably 2 to 3 g per day.
Eine Dosierungseinheit enthält vorzugsweise 500 bis 1000 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung.A dosage unit preferably contains 500 to 1000 mg of one compound according to the invention.
Eine besondere Anwendung der neuen Verbindungen liegt in der Kombination mit anderen Wirkstoffen. Neben anderen geeigneten Substanzen gehören dazu vor allem: Antidiabetika wie z.B. Glycodiazin, Tolbutamid, Glibenclamid, Phenformin, Buformin, Metformin oder Kreislaufmittel im weitesten Sinne, besonders aber Coronardilatatoren wie Chromonar oder Prenylamin und blutdrucksenkende Stoffe wie Reserpin,ot-Methyl-Dopa oder Clonidine, andere Lipidsenker oder Geriatrika, Psychopharmaka wie z.B. Chlordiazepoxid, Diazepam oder Meprobamat sowie Vitamine.A special application of the new compounds lies in the combination with other active ingredients. In addition to other suitable substances, these include above all: Antidiabetic drugs such as glycodiazine, tolbutamide, glibenclamide, phenformin, buformin, Metformin or circulatory drugs in the broadest sense, but especially coronary dilators such as Chromonar or Prenylamine and antihypertensive substances such as reserpine, ot-methyl-dopa or clonidines, other lipid lowering agents or geriatrics, psychotropic drugs such as chlordiazepoxide, Diazepam or meprobamate, as well as vitamins.
% Veränderung nach 8 oralen Applikationen an der # Ratte mit mg/kg/Tag Beispiel 100 30 10 Nr. Serum- Serum- Serum- Serum- Serum- Serum-Chole- Trigly- Chole- Trigly- Chole- Triglysterin ceride sterin ceride sterin ceride 1 -27 2 -15 -35 -16 -22 3 -10 -15 4 -19 -14 -13 5 -25 -22 -20 6 -22 -31 8 -28 -19 -26 9 -14 -20 -21 12 -35 -21 13 -24 -22 -21 -18 -9 -26 14 -19 -18 -21 15 -11 -11 Beispiel 1 2,2-Ris (4-hydroxy-3,5-di-t.butylphenyl-thio) essigsäuremethylester 47,5 g 4-Mercapto-2, 6-di-t.butylphenol (o,2 Mol) und 21 g Triäthylamin werden in 200 ml Benzol gelöst. Eine Lösung von 15,7 g Dichloressigsäureäthylester (o,l Mol) in loo ml Benzol wird bei 800 langsam zugetropft und 6 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das ausgefallene Triäthyleingeengt, ammoniumchlorid wird abgesaugt. das filtrat/in Ather aufgenommen und mit Wasser mehrmals gewaschen. Die ätherische Phase wird abgetrennt und über Natriumsulfat yetrocknet.% Change after 8 oral applications on the # rat with mg / kg / day Example 100 30 10 No. Serum- Serum- Serum- Serum- Serum- Serum-Chole- Trigly- Chole- Trigly- Chole- Triglysterin ceride sterin ceride sterin ceride 1 -27 2 -15 -35 -16 -22 3 -10 -15 4 -19 -14 -13 5 -25 -22 -20 6 -22 -31 8 -28 -19 -26 9 -14 -20 -21 12 -35 -21 13 -24 -22 -21 -18 -9 -26 14 -19 -18 -21 15 -11 -11 example 1 2,2-Ris (4-hydroxy-3,5-di-t-butylphenyl-thio) acetic acid methyl ester 47.5 g 4-Mercapto-2, 6-di-t-butylphenol (0.2 mol) and 21 g of triethylamine are dissolved in 200 ml of benzene. A solution of 15.7 g of ethyl dichloroacetate (0.1 mol) in 100 ml of benzene is used slowly added dropwise at 800 and heated to boiling under reflux for 6 hours. The unusual one Triethyl concentrated, ammonium chloride is filtered off with suction. the filtrate / taken up in ether and washed with water several times. The ethereal phase is separated and over Sodium sulfate yet dries.
Nach Abziehen des Äthers wird der zähviscose Rückstand aus Dekan umkristallisiert.After the ether has been stripped off, the viscous residue is recrystallized from decane.
Schymelzupunkt: 92°C Beispiel 2 3,3-Bis (4-hydroxy-3,5-di-t.butylphenyl-thiolbutansäuremethylester 47,5 g 4-Mercapto-2,6-di-t.butylphenol (o,2 Mol) und 13 g Acetessigsäureäthylester (0,1 Mol) werden in 200 ml Äthanol gelöst und bei 600 unter Rühren ca. 16 Stunden lang ein schwacher Chlorwasserstoffstrom eingeleitet. Das Produkt wird in Äther aufgenommen und mit Wasser neutral gewaschen.Schymel point: 92 ° C. Example 2 3,3-bis (4-hydroxy-3,5-di-t-butylphenyl-thiolbutanoic acid methyl ester 47.5 g of 4-mercapto-2,6-di-t-butylphenol (0.2 mol) and 13 g of ethyl acetoacetate (0.1 mol) are dissolved in 200 ml of ethanol and at 600 with stirring for about 16 hours long initiated a weak stream of hydrogen chloride. The product becomes ether taken up and washed neutral with water.
Nach Abtrennen und Einengen der ätherischen Phase verbleibt ein zähviscoser Rückstand.After the ethereal phase has been separated off and concentrated, a viscous layer remains Residue.
analysc: C35H54O4S2 berechnet gefunden C 70,0 % 70,2 % H 9,o % 9,o % s 10,5 % 11,0 % Beispiel 3 4,4-Bis(4-hydroxy-3,5-di-t.butylphenyl-thio) pentansäure 47,5 g 4-Mercapte-2,6-di-t.butylphenol (o,2 Mol) und 11,6 g Lävulinsäure (o,l Mol) werden bei 60-70° in Dekan gelöst und bei dieser Temperatur 16 Stunden unter Rühren ein schwacher Chlorwasserstoffstrom eingeleitet. Der nach dem Abkühlen aus fallende kristalline Niederschlag wird abgesaugt, auf dem Filter mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet.analysc: C35H54O4S2 calculated found C 70.0% 70.2% H 9, o% 9, o % s 10.5% 11.0% Example 3 4,4-bis (4-hydroxy-3,5-di-t-butylphenyl-thio) pentanoic acid 47.5 g of 4-mercapte-2,6-di-t-butylphenol (0.2 moles) and 11.6 g of levulinic acid (0.1 mol) are dissolved in decane at 60-70 ° and at this temperature for 16 hours a weak stream of hydrogen chloride was introduced with stirring. The one after cooling down Crystalline precipitate falling out is filtered off with suction on the filter with water washed neutral and dried.
Man erhält eine weiße kristalline Substanz mit dem Schmelzpunkt von 1700 Beispiel 4 4,4-bis(4-hydroxy-3,5-di-t.butylphenyl-thio)pentansäureäthylester 47,5 g 4-|Mercapto-2,6-di.t-butylphenol (o,2 Mol) und 11,6 g Lävulinsäure (o,1 Mol) werden in 250 ml Äthanol gelöst und bei 60-70 unter Rühren ca. 15 Stunden ein schwacher Chlorwasserstoffstrom eingeleitet. Man nimmt in Äther auf, wäscht mit lo%iger Natriumbikarbonatlösung, dann mit Wasser neutral, zieht den Äther ab und kristallisiert aus Dekan um. Man erhält 25 g einer weißen, kristallien Verbindung mit dem Schmelzpunkt von 128°.A white crystalline substance is obtained with a melting point of 1700 Example 4 4,4-bis (4-hydroxy-3,5-di-t-butylphenyl-thio) pentanoic acid ethyl ester 47.5 g 4- | mercapto-2,6-di.t-butylphenol (0.2 mol) and 11.6 g levulinic acid (0.1 mol) are dissolved in 250 ml of ethanol and at 60-70 with stirring for about 15 hours a weak Introduced stream of hydrogen chloride. It is taken up in ether, washed with 10% sodium bicarbonate solution, then neutral with water, removes the ether and recrystallizes from dean. Man receives 25 g of a white, crystalline compound with a melting point of 128 °.
Beispiel 5 5,5-Bis (4-hydroxy-3,5-di-6.butylphenyl-thiolhexansäuremethylester 47,5 g 4-Mercapto-2,6-di-t.butylphenol (o,2 Mol) und 15 g Oxo-hexansäuremethylester (o,l Mol) werden in 200 ml Methanol gelöst und unter Rühren bei 600 5 Stunden Chlorwasserstoff eingeleitet. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Versuch 4 beschrieben. Example 5 5,5-bis (4-hydroxy-3,5-di-6-butylphenyl-thiolhexanoic acid methyl ester 47.5 g of 4-mercapto-2,6-di-t-butylphenol (0.2 mol) and 15 g of methyl oxo-hexanoate (0.1 mol) are dissolved in 200 ml of methanol and hydrogen chloride for 5 hours at 600 ml initiated. The work-up is carried out as described in Experiment 4.
Schmelzpunkt 1200 Beispiel 6 3,3-Bis(4-hydroxy-3,5-di-t.butylphenyl-thio) glutarsöuredimethylester 47,5 g 4-Mercapto-2,6-di-t.butylphenol (o,2 Mol) und 17,4 g Acetondikarbonsäure-dimethylester (o,l Mol) werden in 250 ml Methanol gelöst und bei 600 unter Rühren 6 Stunden Chlorwasserstoff eingeleitet. Der nach Abkühlen ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt, wobei der Rest auskristallisiert. Die vereinigten Niederschläge werden aus Dekan umkristallisiert. Melting point 1200 Example 6 3,3-bis (4-hydroxy-3,5-di-t-butylphenyl-thio) dimethyl glutarate 47.5 g of 4-mercapto-2,6-di-t-butylphenol (0.2 mol) and 17.4 g of dimethyl acetone dicarboxylate (0.1 mol) are dissolved in 250 ml of methanol and passed in hydrogen chloride for 6 hours at 600 with stirring. The one that precipitated after cooling Precipitate is filtered off with suction, the filtrate is concentrated, the remainder crystallizing out. The combined precipitates are recrystallized from dean.
Schmelzpunkt 1430 Beispiel 7 4,4-Bis(4-hydroxy-3,5-di-t.butylphenyl-thio)pimelisäurediäthylester 47,5 g 4-Mercapto-2,6-di-t.butylphenol (o,2 Mol) und 23 g Acetondiessigsäure-diäthylester (o,l Mol) werden in 25o ml Äthanol gelöst und bei 60° unter Rühren 8 Stunden Chlorwasserstoff eingeleitet. Die Aufarbeitung erfolgt gemäß Beispiel 6.Melting point 1430 Example 7 4,4-Bis (4-hydroxy-3,5-di-t-butylphenyl-thio) pimelic acid diethyl ester 47.5 g of 4-mercapto-2,6-di-t-butylphenol (0.2 mol) and 23 g of diethyl acetone diacetate (0.1 mol) are dissolved in 250 ml of ethanol and hydrogen chloride for 8 hours at 60 ° with stirring initiated. Work-up takes place as in Example 6.
Schmelzpunkt 1010 Beispiel 8 4,4-Bis(4-hydroxy-3,5-dimethylphenvl-thio)pentansäure 16 g 4-Mercapto-2,6-dimethylphenol (0,1 Mol), 5,8 g Lävulin-@@@@@@@@@@@@@@ säure (o,o5 Mol) werden in 200 ml Anisol gelöst und bei 60 C in Gegenwart von Chlorwasserstoffgas 6 Stunden kondensiert.Melting point 1010 Example 8 4,4-Bis (4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl-thio) pentanoic acid 16 g of 4-mercapto-2,6-dimethylphenol (0.1 mol), 5.8 g of levulin - @@@@@@@@@@@@@@@ acid (0.05 mol) are dissolved in 200 ml of anisole and heated at 60 ° C. in the presence of hydrogen chloride gas Condensed for 6 hours.
Anschließend wird das Anisol abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen und neutral gewaschen. Die ätherische Phase wird eingeengt und der harzartige Rücktand aus Benzol umkristallisiert. Die 4,4-Bis (4-hydroxy-3 , 5-dimethylphenylthio)pentansäure kristallisiert mit 1 Mol Benzol aus.The anisole is then distilled off, the residue in ether taken up and washed neutral. The ethereal phase is concentrated and the resinous phase Recrystallized residue from benzene. 4,4-bis (4-hydroxy-3, 5-dimethylphenylthio) pentanoic acid crystallizes with 1 mol of benzene.
Schmelzpunkt 1170 Beispiel 9 4,4-Bis (4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl-thio)pentansäureäthAeste-r 30,8 g 4-Mercapto-2,6-dimethylphenol (o,2 Mol) und 11,6 g Lävulisäured (o,l Mol) werden in 250 ml Äthanol gelöst und bei 60° 6 Stunden unter Einleiten von Chlorwasserstoffgas kondensiert. Anschließend wird Äthanol abdestilliert, in Äther aufgenommen, neutral gewaschen und der Äther wieder abgezogen. er Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert.Melting point 1170 Example 9 4,4-bis (4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl-thio) pentanoic acid ether-r 30.8 g of 4-mercapto-2,6-dimethylphenol (0.2 mol) and 11.6 g of levulic acid (0.1 mol) are dissolved in 250 ml of ethanol and at 60 ° for 6 hours while passing in hydrogen chloride gas condensed. Then ethanol is distilled off, taken up in ether, neutral washed and the ether removed again. he residue is recrystallized from petroleum ether.
Schmelzpunkt: 830 Beispiel lo 5,5-Bis(4-hydroxy-3,5-dimehtylphenyl-thio)hexansäuremethylester 16 g 4-Mercapto-2,6-dimethylphenol (o,l Mol), 7,5 g 5-Oxohexansäuremethylester (o,o5 Mol) werden in 200 ml Methanol gelöst, auf 5o-6o0 erwärmt und 6 Stunden ein schwacher Chlorwasserstoffstrom eingeleitet.Melting point: 830 Example lo 5,5-bis (4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl-thio) hexanoic acid methyl ester 16 g of 4-mercapto-2,6-dimethylphenol (0.1 mol), 7.5 g of methyl 5-oxohexanoate (0.05 Mol) are dissolved in 200 ml of methanol, heated to 5o-6o0 and a weak for 6 hours Introduced stream of hydrogen chloride.
Nach Abziehen des Methanols wird in Äther aufgenommen, gewaschen und der Äther wieder abgezogen. Der Rückstand ist ein hellgelbes Harz.After stripping off the methanol, it is taken up in ether, washed and the ether withdrawn again. The residue is a light yellow resin.
Analyse: C23H3004S2 berechnet gefunden C 63,6 % 62,8 % H 7,o % 6,5 % S 14,8 % 13,9 % Beispiel 11 2,2-Dis(4-hydroxy-3,5-dimethylphonyl-thio)essigsäureäthylester 31 g 4-Mercapto-3,5-dimethylphenol (o,2 Mol) werden in einer Mischung aus 200 ml Benzol und 21 g Triäthylamin gelöst.Analysis: C23H3004S2 calculated found C 63.6% 62.8% H 7, o% 6.5 % S 14.8% 13.9% Example 11 2,2-Dis (4-hydroxy-3,5-dimethylphonyl-thio) -acetic acid ethyl ester 31 g of 4-mercapto-3,5-dimethylphenol (0.2 mol) are in a mixture of 200 ml Benzene and 21 g of triethylamine dissolved.
Man erwämt auf 50°C und troptf 15,7 g Dichloresigsäureäthylester (1 Mol), gelöst in loo ml Benzol, zu. Nach beendeter Zugabe wird noch ca. 3 Stunden bei Rückfluß gerührt.The mixture is heated to 50 ° C. and 15.7 g of ethyl dichloroate (1 Mol) dissolved in 100 ml of benzene. After the addition has ended, about 3 hours more stirred at reflux.
Nach Absaugen des Triäthylaminhydrochlorids und Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Produkt als viscoses Harz gewonnen.After suctioning off the triethylamine hydrochloride and distilling off the The product is obtained as a viscous resin using a solvent.
AnalyseL C20H24O4S2 berechnet gefunden c 61,2 % 60,8 % H 6,2 % 6,o % s 16,3 %- 15,8 % Beispiel 12 3,3-Bis(4-hyderoxy-3,5-dimethylphenyl-thio)glutarsäuredimethyle ster 16 g 4-Mecapto-3,5-dimethylphenol (o,l Mol) und 8,7 g Acetondikanbonsäuredimethylester (o,oS Mol) werden in 200 ml Methanol gelöst, auf 60°c erwärmt und während 6 Stunden ein schwacher Chlorwasserstoffstrom durch die Lösung geleitet. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 8 beschrieben.Analysis L C20H24O4S2 calculated found c 61.2% 60.8% H 6.2% 6, o % s 16.3% - 15.8% Example 12 3,3-Bis (4-hyderoxy-3,5-dimethylphenyl-thio) glutaric acid dimethyl ster 16 g of 4-mecapto-3,5-dimethylphenol (0.1 mol) and 8.7 g of dimethyl acetone diacid (o, oS mol) are dissolved in 200 ml of methanol, heated to 60 ° C and heated for 6 hours a weak stream of hydrogen chloride was passed through the solution. The work-up takes place as described in Example 8.
Das Rohprodukt wird aus Toluol umgelöst. The crude product is redissolved from toluene.
Schmelzpunkt 1400 Beispiel 13 4,4-Bis(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl-thio)pimelinsäurediäthylester 3o,8 g 4-Mercapto-3,5-dimethylphenol (o,2 Mol) und 23 g Ketopimelinsäufrediäthylester werden in 200 ml Äthanol gelöst und 8 Stunden bei 40°unter Rübren mit Chlorwassedrstoff gesättigt. Während der Kondensation fällt sein Teil des gewünschten Produktes kristallin aus. Durch Einengen wird ein weiterer Teil gewonnen. Durch nochmaliges Umkristallisieren aus Äthanol wird der 4,4-Bis(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl-thio)pimelinsäuediäthylester in reiner Form isoliert.Melting point 1400 Example 13 4,4-Bis (4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl-thio) pimelic acid diethyl ester 3o.8 g of 4-mercapto-3,5-dimethylphenol (0.2 moles) and 23 g of ketopimeline additive diethyl ester are dissolved in 200 ml of ethanol and 8 hours at 40 ° with Rübren with hydrogen chloride saturated. During the condensation, part of the desired product falls in crystalline form the end. Another part is gained by narrowing it down. By repeated recrystallization the 4,4-bis (4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl-thio) pimelic acid diethyl ester is obtained from ethanol isolated in pure form.
Schmelzpunkt 1790 Beispiel 14 4,4-Bis(4-hydroxy-3-methyl-5-t.butylphenyl-thio)pentansäureäthylester 39,2 g 4-Mercapto-3-methyl-6-t.butylphenol (o,2 Mol) und 11,6 g Lävulinsäure (o,l Mol) werden in 400 ml Äthanol gelöst und bei 50 C in Gegenwart von Chlorwasserstoffgas 8 Stunden gerührt. Anschließend wird Äthanol abgezogen, der Rückstand in Äther aufgenommen, neutral gewaschen, dann der Äther abdestilliert.Melting point 1790 Example 14 ethyl 4,4-bis (4-hydroxy-3-methyl-5-t-butylphenyl-thio) pentanoate 39.2 g of 4-mercapto-3-methyl-6-t-butylphenol (0.2 mol) and 11.6 g of levulinic acid (o, l Mol) are dissolved in 400 ml of ethanol and at 50 C in the presence of hydrogen chloride gas Stirred for 8 hours. Then ethanol is stripped off, the residue is taken up in ether, washed neutral, then the ether is distilled off.
DEr Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert.The residue is recrystallized from hexane.
Schmelzpunkt: 107° Beispiel 15 5,5-Bis(4-hydroxy-3-methyl-5-t.butylphenyl-thio)hexansäuremethylester 19,6 g 4-Mercapto-3-methyl-6-t.butylphenol (o,l Mol) und 7,5 g 5-Oxo-hexansäuremethylester (o,o5 Mol) werden in 200 ml Methanol gelöst und bei 60° mit Chlorwasserstoffyas 8 Stunden gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 14 beschrieben.Melting point: 107 ° Example 15 5,5-Bis (4-hydroxy-3-methyl-5-t-butylphenyl-thio) hexanoic acid methyl ester 19.6 g of 4-mercapto-3-methyl-6-t-butylphenol (0.1 mol) and 7.5 g of 5-oxo-hexanoic acid methyl ester (0.05 mol) are dissolved in 200 ml of methanol and at 60 ° with hydrogen chloride Stirred for 8 hours. Work-up is carried out as described in Example 14.
Der Rückstand wird-aus Toluol umkristallisiert.The residue is recrystallized from toluene.
Schmelzpunkt: 1080 Beispiel 16 3,3-Bis (4-hydroxy-3-methyl-5-t.byutylphenyl-thio)glutersäuredimethylester 19,6 g 4-Mercapto-3-methyl-6-t.batylphenol (o,l Mol) und.Melting point: 1080 Example 16 3,3-bis (4-hydroxy-3-methyl-5-t-byutylphenyl-thio) dimethyl gluterate 19.6 g of 4-mercapto-3-methyl-6-t.batylphenol (0.1 mol) and.
8,7 g Acetondikarbonsäuredimethylester (o,o5 Mol) werden in 200 ml Methanol gelöst und wie in Beispiel 14 beschrieben, kondensiert und aufgearbeitet.8.7 g of dimethyl acetone dicarboxylate (0.05 mol) are added to 200 ml Dissolved methanol and as described in Example 14, condensed and worked up.
Analyse: c29H4006S2 berechnet gefunden C 63,5 % 62,9 % K 7,3 % 7,2 % S 11,7 % ll,o % Beispiel 17 4,4-Bis(4-hydroxy-3-methyl-5-t.butylphenyl-thio)pimelinsäurediäthylester 39,2 g 4-Mercapto-3-methyl-6-t.butylphenol (o,2 Mol) und 23 g Retopimelinsäurediäthylester (o,l Mol) werden in 400 ml Äthanol gelöst und wie in Beispiel 14 kondensiert und aufgearbeitet.Analysis: c29H4006S2 calculated found C 63.5% 62.9% K 7.3% 7.2 % S 11.7% ll, o% Example 17 4,4-Bis (4-hydroxy-3-methyl-5-t-butylphenyl-thio) pimelic acid diethyl ester 39.2 g of 4-mercapto-3-methyl-6-t-butylphenol (0.2 mol) and 23 g of diethyl retopimelate (0.1 mol) are dissolved in 400 ml of ethanol and condensed as in Example 14 and worked up.
Das Produkt wird in toluol gelöst und mit Hexan ausgefällt.The product is dissolved in toluene and precipitated with hexane.
Schmelzpunkt: 116° Beispiel 18 4,4-Bis(4-hydroxy-3-methyl-5-tert.butylphenyl-thio)pentansäure 39,2 g 4-Mercapto-3-methyl-6-t.butylphenol (o,2 Mol) und 11,6 g Lavulinsäure (o,l Mol) werden in 200 ml Eisessig gelöst und in Gegenwart von Chlorwasserstoffgas 18 Stunden bei 50° gerührt. Ansclhließend wird der Eisessig unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Toluol gelöst, dann Hexan bis zur schwachen Trübung zugesetzt. Nach längerem Stehen fällt die 4,4-Bis(4-hydroxy-3-methyl-5-t.butylphenyl-thio)pentansäure kristallin aus.Melting point: 116 ° Example 18 4,4-Bis (4-hydroxy-3-methyl-5-tert-butylphenyl-thio) pentanoic acid 39.2 g of 4-mercapto-3-methyl-6-t-butylphenol (0.2 mol) and 11.6 g of lavulinic acid (o, l Mol) are dissolved in 200 ml of glacial acetic acid and 18 in the presence of hydrogen chloride gas Stirred at 50 ° for hours. The glacial acetic acid is then distilled off under vacuum. The residue is dissolved in toluene, then hexane is added until it is slightly cloudy. After a long time The 4,4-bis (4-hydroxy-3-methyl-5-t-butylphenyl-thio) pentanoic acid falls crystalline.
Die Säure kristallisiert mit 1 Molekül kristalltouol aus.The acid crystallizes out with 1 molecule of Kristalltouol.
Schmelzpunmkt: 82 °Melting point: 82 °
Claims (4)
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE2417671A DE2417671A1 (en) | 1974-04-11 | 1974-04-11 | Bis(4-hydroxy-3,5-dialkyl-phenylthio)alkane-mono-and-dicarboxylic acid - derivs. prepd. e.g. by reacting keto-acids with 4-mercapto-2,6-dialkylphenols |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| DE2417671A DE2417671A1 (en) | 1974-04-11 | 1974-04-11 | Bis(4-hydroxy-3,5-dialkyl-phenylthio)alkane-mono-and-dicarboxylic acid - derivs. prepd. e.g. by reacting keto-acids with 4-mercapto-2,6-dialkylphenols |
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| DE2417671A Withdrawn DE2417671A1 (en) | 1974-04-11 | 1974-04-11 | Bis(4-hydroxy-3,5-dialkyl-phenylthio)alkane-mono-and-dicarboxylic acid - derivs. prepd. e.g. by reacting keto-acids with 4-mercapto-2,6-dialkylphenols |
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|---|---|
| DE (1) | DE2417671A1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4975467A (en) * | 1987-03-17 | 1990-12-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting interleukin-1 release and alleviating interleukin-1 mediated conditions |
| EP0482071A1 (en) * | 1989-07-14 | 1992-04-29 | Biodor U.S. Holding Corporation | New antiviral agents |
-
1974
- 1974-04-11 DE DE2417671A patent/DE2417671A1/en not_active Withdrawn
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4975467A (en) * | 1987-03-17 | 1990-12-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting interleukin-1 release and alleviating interleukin-1 mediated conditions |
| EP0482071A1 (en) * | 1989-07-14 | 1992-04-29 | Biodor U.S. Holding Corporation | New antiviral agents |
| EP0482071A4 (en) * | 1989-07-14 | 1993-03-17 | Biodor U.S. Holding | New antiviral agents |
| US5981603A (en) * | 1989-07-14 | 1999-11-09 | Vyrex Corporation | Antiviral agents |
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