DE2543179A1 - Diarylaether und -thioaether, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende heilmittel - Google Patents

Diarylaether und -thioaether, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende heilmittel

Info

Publication number
DE2543179A1
DE2543179A1 DE19752543179 DE2543179A DE2543179A1 DE 2543179 A1 DE2543179 A1 DE 2543179A1 DE 19752543179 DE19752543179 DE 19752543179 DE 2543179 A DE2543179 A DE 2543179A DE 2543179 A1 DE2543179 A1 DE 2543179A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
crl
acid
mol
chlorophenoxy
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19752543179
Other languages
English (en)
Inventor
Louis Lafon
Victor Lafon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cephalon France SAS
Original Assignee
Laboratoire L Lafon SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB4238774A external-priority patent/GB1519147A/en
Priority claimed from FR7502307A external-priority patent/FR2258846A1/fr
Application filed by Laboratoire L Lafon SA filed Critical Laboratoire L Lafon SA
Publication of DE2543179A1 publication Critical patent/DE2543179A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A61K31/125—Camphor; Nuclear substituted derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/14—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/295—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

  • Diaryläther und -thioäther, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Heilmittel Die Erfindung betrifft Diaryläther und-thioäther, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Heilmittel, insbesondere zur Behandlung von Kreislaufkrankheiten, wie cardio-vaskulären Erkrankungen.
  • Gegenstand der Erfindung sind a) die schwefelhaltigen und/oder sauerstoffhaltigen Diarylverbindungen der allgemeinen Formel in der einer der Reste A und B O, S, SO, SO2 und der andere 0, Alk einen geradkettigen oder verzweigten C1 4-Kohlenwasserstoffrest, R COOH, eine Carbonsäureestergruppe, eine Carbonsäureamidgruppe, OH, O-SO2CH3, NH2, NHR1, NRnR2,NHZOH, NHZNR1R2, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, 2- A 2-Imidazolinyl-, Z einen kettenförmigen oder verzweigten C2-C4-Kohlenwasserstoffrest, und R1 und R2 jeweils eine C1-C3-Alkylgruppe oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, einen N-Heterozyklus mit 5 bis 7 Kettengliedern, der ein weiteres Heteroatom, wie 0 und N enthalten kann und substituiert sein kann, bedeuten, und b) die Additionssalze der Verbindungen der Formel I mit Basen, wenn R COOH und mit Säuren, wenn R C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, 2-#²-Imidazolinyl bedeutet oder einer aminierte Gruppe trägt.
  • Im folgenden wird unter der Bezeichnung "Amidin" nicht nur die Gruppe C(=NH)NH2, sondern auch die Amidoximgruppe C(=NH)NHOH und die cyclischen Amidingruppen, wie die 2-#²-Imidazolinylgrupperverstanden.
  • Die Bezeichnung "Alk" kennzeichnet insbesondere die Gruppen CH2, CH(CH3)2, CH2CH2, CH(CH3)CH2, CH(CH3)2CH2, CH2CH(CH3) und CH2C(CH3)2. Die Gruppe Z ist insbesondere CH2CH2, CH(CH3)CH2, C(CH3)2CH2, CH2CH(CH3), CH2C(CH3)2.
  • Mit dem Ausdruck "Carbonsäureester" wird jede Gruppe COOX bezeichnet, in der X entweder eine niedrige C1-C3-Alkylgruppe (wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe) oder eine Gruppe CH2CH2NR1R2 (wobei NR1R2 die oben gegebene Bedeutung besitzt) und andererseits einen Esterrest, der aus der Veresterung eines Bis(S-hydroxyalkyl)thio7alkans gemäß der GB-PS 1 307 227 entsteht, bedeutet.
  • Zu den Säureadditionssalzen der Säuren der Formel I (R=COOH) gehören einerseits die Salze, die mit üblichen organischen Basen erhalten wurden, und andererseits die Salze, die mit den Basen aus den bis-[N-hydroxyalkyl)amino-alkylthio]alkanen der Formel Bo-NRo-Ao-SOx-(CH2)n-SOx-AO-NRo-Bo IX abgeleitet werden, die in der französischen Patentanmeldung Nr. 75 o2 307 vom 24. Januar 1975 beschrieben sind, in der Bo eine C2 - C4-Hydroxyalkylgruppe oder -dihydroxyalkylgruppe, Ao eine C2-C6-Alkylengruppe, Gibt, Alkyl, Acyl oder Bo und x o,1 oder 2 bedeuten.
  • Unter dem Ausdruck "Carbonsäureanid" wird eine Gruppe CONH2, CONHR1, CONR1R2, CONHZOH oder CONHZNR1R2 verstanden, in der R1, R2 und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie die Amide, die aus der Kondensation einer Säure I (R=COOH) in Form des Säurechlorids mit einem Amin der Formel IX stammen.
  • Von den N-heterocyclischen Gruppen NR1R2, die oben erwähnt werden, kann. man insbesondere die Morpholin-,Pyrrolidin-, Piperidin-, 4-Methylpiperidin-, 4-Methylpiperazin-, 4-p-Chlorphenylpiperazin- und die Azepingruppe nennen. Die bevorzugten Gruppen NR1R2 sind die Dimethylamin- und Diäthylaminogruppe.
  • Zu der oben gegebenen Formel I gehören insbesondere die folgenden Verbindungen: a) die Säuren der Formel in der A O, S, SO, SO2, B 0 oder S, wenn A 0 ist, Y CH2, CH(CH3) und C(CH3)2 bedeuten, sowie die aus der Reaktion dieser Säuren mit organischen Basen, insbesondere mit den Bis/(N-hydroxyalkyl)amino-alkylthio7alkanen der oben erwähnten Formel IX erhaltenen Additionssalze; b) die Ester der Formel in der A O, S, SO, SO2, B 0 oder, wenn A O ist,S, Y CH2, CH(CH3), C(CH3)2 bedeuten und X die oben gegebene Bedeutung besitzt, und ihre Säureadditionssalze, wenn X eine Aminogruppe trägt; c) die Alkohole der Formel in der A O, S, SO, SO2, B 0 oder, wenn A 0 ist, S, und Y1 CH2CH2, CH(CH3)CH2, C(CH3)2CH2, CH2CH(CH3)' CH2C(CH3)2 bedeuten, und ihre Derivate, die aus der Umwandlung der OH-Gruppe in eine O-SO2CH3-Gruppe erhalten werden; d) die Amide der Formel in der A O, S, SO, SO2 B 0 oder, wenn A 0 ist, S, Y CH2, CH(CH3), C(CH3)2 und X1 NH2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2N(CH3)2, NHCH2CH2N(C2H5)2 bedeuten, und gegebenenfalls ihre Additionssalze; e) Die Amine der Formel in der A O, S, SO, S02, B 0 oder, wenn A 0 ist, S, YCH2CH2, CH(CH3)CH2, C(CH3)2CH2, CH2CH(CH3), CH2C(CH3)2 und X2 NH2, NHCH2CH2OH, NHCH(CH3)CH20H, NHC(CH3)2CH2OH, NHCH2CH2N(CH3)2, NHCH2CH2N(C2H5)2, N(CH3)2, N(C2H5)2, NHCH(CH3)2 bedeuten, und ihre Additionssalze; f) die Amidine der Formel in der A O, S, SO, S02, B 0 oder, wenn A 0 ist, S, Y CH2, CH(CH3), C(CH3)2 und X3 C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH und einen 2-A2-Imidazolinylrest bedeuten, und ihre Additionssalze.
  • Zur Darstellung der Verbindungen der Formel I kann man nach bekannten Verfahren vorgehen, indem man klassische Reaktionsmechanismen verwendet. Erfindungsgemäß werden im wesentlichen zwei unten beschriebene Verfahren sowie gegebenenfalls ihre Varianten vorgeschlagen.
  • Verfahren A Man setzt ein Diphenylderivat der Formel in der A und B die oben gegebene Bedeutung besitzen, mit einem halogenierten Derivat der Formel Hal-Alk-R' (III) um, in der Hal Brom oder Chlor und R COOC2H5, OH, NH2, NHR1, NR1R2, NHZOH, NHZNR1R2 und CN bedeuten, und erhält so eine Verbindung der Formel Falls nötig, setzt man anschließend a) das Carboxylat (1V, R'=COOC2H5) durch Hydrolyse zu dem entsprechenden Säurederivat um (I, R=COOH), wobei das Säurederivat gegebenenfalls anschließend einer Amidbildung und einer Veresterung zur Erzielung der Amide und der anderen Ester unterworfen wird; b) den Alkohol (IV, R'=OH) durch Reaktion mit Methansulfonylchlorid zu dem entsprechenden Mesylatderivat (I, R = O-SO2CH3) um; c) das Cyanoderivat (IV, R' = CN) durch Umsetzung des Cyanderivats mit NH3, NH20H bzw. H2NCH2CH2NH2 in Gegenwart eines Alkohols zu dem entsprechenden "Amidin"-Derivat 2 um LI, R=C(=NH)NH2 C(=NH)NHOH, 2-A 2-Imidazolinyl7.
  • Es ist festzustellen, daß zur Durchführung der Reaktion II und III vorzugsweise ein Bromderivat verwendet wird (III, Hal= Br), wenn R' COOC2H5 Ferner kann man ein chloriertes oder bromiertes Derivat III einsetzen, wenn R' CN, OH oder einen Aminorest bedeutet, wobei das chlorierte Derivat im allgemeinen bessere Ausbeuten ergibt als das bromierte Derivat.
  • Unter den Varianten des Verfahrens A ist zu nennen: Die Darstellung der Amine durch Reduktion der entsprechende Amide, die Darstellung der Amine aus Alkoholen oder aus ihren Mesylaten (R=O-SOCH3), die Darstellung anderer Ester durch Umesterung der Verbindung IV (R'=COOC2H5), die Darstellung von Amiden aus dem Ester IV (R'=COOC2H5) durch Reaktion mit Aminen, die direkte Darstellung von Amiden durch Reaktion von II mit einem Brom-Alkylamid der Formel III (R'=Carboxamido), die Darstellung eines Alkohols durch Reduktion der entsprechenden Säure R = COOH, die Oxydation der Sulfidgruppe A = S zu einer Sulfinylgruppe A = SO und einer Sulfonylgruppe A = S02 durch Oxydation des Sulfids mit H202 in Gegenwart von Essigsäure, wobei diese Oxydation nach an sich bekanntem Verfahren durchgeführt wird.
  • Hierfür wird empfholen, bei einer Temperatur gleich oder unter 50°C zu arbeiten, um Sulfinyl zu erhalten, und bei einer Temperatur über 550C (55 bis looOC), um das Sulfinylderivat zu erhalten, mit konzentrierter Wasserstoffperoxidlösung von mindestens llo Vol.-Teilen (d.h., daß die Lösung mindestens 33 Gew.% Wasserstoffperoxid enthält); die Oxydation mit H202 kann in einer beliebigen Verfahrensstufe des Verfahrens A durchgeführt werden.
  • Verfahren B Verfahren B, das weniger allgemein als das vorgenannte Verfahren anwendbar ist, beinhaltet die Reaktion eines Kupfer-(I)-salzes der Formel in der A' 0 oder S ist, mit einem bromierten Derivat der Formel in der B 0 ist oder, wenn A' 0 ist, S ist und Y CH2, CH(CH3) oder C(CH3)2 bedeutet, um so einen Ester der Formel zu erhalten, den man hydrolysiert und so die entsprechende Säure erhält: Die Säure VIII wird anschließend gegebenenfalls folgenden Reaktionen unterworfen: Reduktion der Säure zu dem entsprechenden Alkohol und dann gegebenenfalls Behandlung des Alkohols mit Cl-O-S02-CH3 zur Gewinnung des entsprechenden Mesylats, Veresterung der Säure zur Erzielung anderer Ester, Amidbildung zur Erzielung von Amiden, anschließende Reduktion dieser Amide, falls nötig, zu den entsprechenden Aminen, und gegebenenfalls Oxydation der Sulfid-Gruppe A' oder B=S zu der Sulfinylgruppe SO und Sulfonylgruppe S02 mit Hilfe von H202, wie oben beschrieben.
  • Unter den Verfahrensvarianten des Verfahrens B kann man insbesondere die Umesterung und die Ainidbildung des Esters VII nennen.
  • Die Säureadditionssalze, die aus Basen der Formel I dargestellt werden können, werden nach an sich bekannten Verfahren erhalten, beispielsweise durch Reaktion der freien Base mit einer organischen oder anorganischen Säure. Unter den anwendbaren Säuren seien insbesondere die Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Essigsäure Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Glutaminsäure und Asparaginsäure genannt.
  • In der folgenden Tabelle I wurde eine Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammengestellt.
  • Die erfindungsgemäßen schwefelhaltigen und sauerstoffhaltigen Diarylverbindungen werden in der Therapie bei der Behandlung von Kreislaufkrankheiten, insbesondere bei cardiovaskulären Erkrankungen angewandt. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen sind hypolipämische und hypocholesterinämische Mittel, manche sind Mittel, die dem Zusammenballen der Thrombozyten entgegenwirken, andere sind gleichzeitig hypolipämisch, hypocholesterinämisch und der Zusammenballung der BlutPlättchen entgegenwirkend. Die gemeinsame Eigenschaft dieser Verbindungen ist die heilende Wirkung auf Kreislaufschwächen und insbesondere auf cardiovaskuläre Erkrankungen.
  • Erfindungsgemäß werden Heilmittel vorgeschlagen, die zusammen mit einem physiologisch unbedenklichen Träger mindest eine Verbindung der Formel I oder ihres nicht-toxischen Additionssalzes enthalten.
  • Tabelle I Bei- CRL-Nr. A B Alk R Schmelzpunkt spiel 1 - S O C(CH3)2CH2 NH(CH2)OH 50°C 2(a) 40 238 S O C(CH3)2CH2 NH(CH2)OH 148°C 3 40 239 SO2 O C(CH3)2 COOC2H5 135°C 4 - S O CH(CH3) COOC2H5 (c) 5 40 246 S O CH(CH3) COOH 148°C 6 40 248 SO2 O CH(CH3) COOH 178°C 7 40 251 S O C(CH3)2 CONH(CH2)2OH 66°C 8(b) 40 253 S O C(CH3)2 CO2(CH2)2S(CH2)10(CH2)O2C (c) 9 - O S CH2 COOC2H5 (c) 10 40 271 O S CH2 COOH 87°C 11 40 272 O S CH2 COONH(CH2)2OH 98°C 12 40 274 O S CH2CH2 NH(CH2)2OH 67-68°C 13 - O S C(CH3)2 COOC2H5 (c) 14 40 275 O S C(CH3)2 COOH 131-132°C 15 40 276 O S C(CH3)2CH2 OH (c) 16 40 279 O S C(CH3)2 NH(CH3)2OH < 50°C Anmerkung (a): Chlorhydrat des Beispiels 1 (b): Der Diester 3,14-Dithis-1,16-hexadecyl-di-[4-(4-chlorphenylthio)-phenoxy-isobutyrat] (c): Öl Tabelle I (Fortsetzung)
    Beispiel Nr. A B Alk R Schmelzpunkt
    17 CRL 40 201 S O C(CH3)2 COOH 146-148°C
    18 CRL 40 202 SO O C(CH3)2 COOH 140-142°C
    19 CRL 40 333 O O CH2 COOH 162°C
    20 CRL 40 299 O O CH(CH3) COOH 121°C
    21 CRL 40 308 O O C(CH3)2 COOH 131°C
    22 CRL 40 281 O S CH(CH3) COOH 103°C
    23 CRL 40 293 O O CH2CH2 OH 78°C
    24 CRL 40 310 O O C(CH3)2CH2 OH 140-142°C
    25 CRL 40 312 O O C(CH3)2CH2 O-SO22CH3 85°C
    26 CRL 40 282 O O CH(CH3)CH2 OH (c)
    27 CRL 40 300 O O CH(CH3)CH2 OH < 50°C
    28 CRL 40 332 O O CH2C(CH3)2 OH 55°C
    Anmerkung: (c): Öl Tabelle I (2. Fortsetzung)
    Beispiel Nr. A B Alk R Schmelzpunkt
    29(d) CRL 40 317 O O CH2CH2 NH2 215°C
    30 - O O CH2CH2 O-SO2CH3 68°C
    31(d) CRL 40 295 O O CH2CH2 NHCH2CH2OH 141°C (e)
    32(d) CRL 40 330 O O CH2CH2 N(C2H5)2 119°C
    33(d) CRL 40 311 O O C(CH3)2CH2 NHCH2CH2OH 133°C
    34 - O O CH(CH3)CH2 O-SO2CH3 <50°C
    35(d) CRL 40 301 O O CH(CH3)CH2 NHCH2CH2OH 145°C
    36(d) CRL 40 302 O O CH(CH3)CH2 NHC(CH3)2CH2OH 125°C
    37 CRL 40 283 O S CH(CH3)CH2 NHCH2CH2OH (c)
    38 CRL 40 309 O O C(CH3)2 CONHC2CH2OH 77°C
    39(d) CRL 40 309 O O C(CH3)2 CONHCH2CH2N(C2H5)2 120°C
    40(d) CRL 40 337 O O CH2 C(-NH)NHOH 148°C (f)
    41(d) CRL 40 338 O O CH2 C(-NH)NH2 166°C
    42(d) CRL 40 322 O O CH2 2-#²-Imidazolinyl 166°C(g)
    12bis(h) - O S CH2CH2 CH 61°C
    Anmerkung (c): Öl (f): freie Base schmilzt bei 99°C (d): Chlorhydrat (g): freie Base schmilzt bei 117°C (e): Die freie Base schmilzt bei 98°C (h): als Zwischenverbindungin Beispiel 12 beschrieben In folgenden Beispielen wird auch die Synthese der Verbindungen II, V und VI beschrieben, die als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren dienen können. Ferner wird betont, daß die (+)- und (-)-Isomern der in den Beispielen beschriebenen Racemate nach an sich bekannten Verfahren isoliert werden können.
  • Beispiel 1 N-Hydroxyäthyl-4- (4-chlorphenylthio) -phenoxy-isobutylamin; andere Bezeichnung: N-Hydroäthyl-2-/4-(4-chlorphenylthio)-phenoxy7-2-methyl- 1 -propylamin In eine am Rückfluss kochende Lösung von 18,3 g (o,o50 Mol) N-Hydroxyäthyl-4- (4-chlorphenylthio) -phenoxy-isobutyramid (hergestellt wie nach Beispiel 7 unten) in 75 ml Benzol tropft man während 30 min eine Lösung von 21,6 g (o,o75 Mol) Natrium-Åluminium-bis-(2-methoxyäthoxy)-hydrid in 50 ml Benzol. Man hält 1 h 30 min am Rückfluss, dann hydrolysiert man mit 100 ml 4 n Natronlauge unter Kühlen. Die organische Phase wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, mit verdünnter Salzsäure extrahiert und gibt nach dem Basischmachen der wässrigen Phase mit konzentrierter Natronlauge 7,6 g eines orangefarbenen Produkts.Finst(KOfler) = 5o0C.
  • Beispiel 2 N-Hydroxyäthyl-4- (4-chlorphenylthio) -phenoxy-isobutylaminchlorhydrat CRL-Nr 40 238 lo g der nach Beispiel 1 erhaltenen freien Base werden mit ätherischerSalzsäure in Äthylacetat umgesetzt. Man erhält nach Reinigung des Niederschlags durch Umkristallisieren aus Äthylacetat-Äthanol (1:2) 8 g eines leicht beigen Pulvers, das wasserunlöslich ist. Finst (Kofler) = 1480C.
  • Beispiel 3 4- (4-Chlorphenylsulfonyl) -phenoxyisobuttersäure, andere Bezeichnung: 2-[-(4-Chlorphenylsulfonyl)phenoxy]-2-methylpropionsäure CRL-Nr. 40 239 Man erhitzt eine Lösung von 10,75 g (o,o33 Mol) p-(p-Chlorphenylthio)-phenoxyisobuttersäure (CRL 40 201) und lo ml (o,lo Mol) Wasserstoffperoxidlösung von 120 Vol.-Teilen in 50 ml Essigsäure 3 h lang bei 55 bis 7o0C. Man dampft anschließend den größeren Teil der Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und löst den Rückstand in Di äthyläther, den man mit Wasser wäscht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende öl mit Petroläther aufgenommen und ergibt nach Filtrieren 10,7 g eines weißen Pulvers, das in Wasser unlöslich, in Alkohol löslich ist.
  • Finst(Kofler) = 1350C Ausbeute = 91 % Beispiel 4 Äthyl (+) -2-t4- (4-chlorphenylthio) -phenoxyi-propionat Ein Gemisch von 13,65 g (o,o50 Mol) Äthyl(+)-2-(4-bromphenoxy)propionat und 11,6 g (o,o56 Mol) Kupfer(I)p-chlorphenylthiolat in 100 ml Chinolein und 100 ml wasserfreiem Pyridin erwärmt man 4 h lang auf 170°C. Man kippt anschließend das Reaktionsgemisch auf 175 g Eis und 58 ml konzentrierte Salzsäure. Nach Rühren über Nacht extrahiert man mit Diäthyläther, den man nacheinander mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser wäscht und erhält nach dem Abdampfen des Lösungsmittels 16,75 g eines orangefarbenen Öls. Ausbeute ~ 100 %.
  • Beispiel 5 (+) -2-J4-Chlorphenylthio) -phenoxy/propionsäure CRL-Nr. 40 246 Man erhitzt 1 h lang eine Lösung von 16,7 g (etwa o,o50 Mol) des vorstehend genannten Esters und 3 g (o,o75 Mol) Natriumhydroxid in rotulis in 50 ml Äthanol und 25 ml Wasser am Rückfluss. Das Äthanol wird anschließend unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand mit 75 ml Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert, mit Diäthyläther extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase andererseits wird mit einer Kaliumbicarbonatlösung extrahiert und ergibt nach dem Ansäuern und Filtrieren dieser wässrigen Phase 12,4 g eines leicht grauen Pulvers.
  • Man erhält nach Reinigung von 12 g dieses Pulvers durch Kristallisation und Behandlung mit Aktivkohle in Diisopropyläther 8,2 g eines weißen Pulvers, das in Wasser unlöslich, in Alkohol löslich ist. Finst (Kofler) = 1480C.
  • Beispiel 6 CRL-Nr. 40 248 Wenn man die Säure des Beispiels 5 (CRL-Nr. 40 246) mit Hilfe von H2O2 oxydiert, wie in Beispiel 3 beschrieben, erhält man die (#)-2-[4-(4-Chlorphenylsulfonyl)-phenoxy]-propionsäure.
  • Finst (Kofler) = 178 C.
  • Beispiel 7 N-Hydroxyäthyl-4-(4-chlorphenylthio)-phenoxyisobutyramid, andere Bezeichnung N-Hydroxyäthyl-2-[4-(4-chlorphenylthio)-phenoxy7-2-methyl- 1 -propionamid CRL-Nr. 40 251 a) p- (p-Chlorphenylthio) phenoxyisobutyroylchlorid Man erhitzt ein Gemisch von 15 g (o,o465 Mol) p-(p-Chlorphenylthio)-phenoxyisobuttersäure (CRL-Nr. 40 201) und 16,75 ml (o,232 Mol) Thionylchlorid 1o min lang am RückflusS.
  • Nach Aufnahme des Reaktionsgemisches mit Benzol filtriert man die Lösung in Gegenwart von Aktivkohle, dampft das Lösungsmittel ab und erhält 16 g eines orangefarbenen Öls. Ausbeute etwa loo %.
  • b) CRL-Nr. 40 251 In eine Suspension von 13,4 g (0,220 Mol) 2-Aminoäthanol in 30 ml Benzol gibt man während 15 min zwischen 20 und 550C eine Lösung von 16 g (o,o40 Mol) des vorstehend genannten Säurechlorids in 25 ml Benzol.Man erhitzt 2 h lang am Rückfluss und dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, das man nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und mit eins Kaliumcarbonatlösung wäscht. Das erhaltene Öl wird nach dem Abdampfen des Lösungsmittelsdurch Waschen in Diisopropyläther gereinigt und ergibt 10,6 g eines wasserunlöslichen Pulvers. Finst (Kofler) = 660C. Ausbeute = 62,8 %.
  • Beispiel 8 3,14-Dithia-1,16-hexadecyl-di-S-(4-chlorphenylthio)-phenoxybutyrat7 CRL-Nr. 40 253 a) p- (p-Chlorphenylthio) -phenoxyisobutyroylchlorid Man erhitzt ein Gemisch von 15 g (o,o465 Mol) p-(p-Chlorphenylthio)-phenoxyisobuttersäure (CRL-Nr. 40 201) und 16,75 ml (o,232 Mol) Thionylchlorid 1o min lang am Rückfluss. Nach Aufnehmen des Reaktionsgemisches mit Benzol filtriert man die Lösung in Gegenwart von Aktivkohle, dampft das Läsungsmittel ab und erhält 16 g eines orangefarbenen Öls. Ausbeute etwa loo %.
  • b) CRL-Nr. 40 253 Während 15 min tropft man eine Lösung von 13 g (o,o38 Mol) des vorstehend genannten Säurechlorids, gelöst in 25 ml Benzol, in eine Suspension von 5g (o,o17 Mol) Bis-1,1o-(2-hydroxyäthylthio)-decan in 20 ml Benzol und 3 g (o,o38 Mol) Pyridin bei 20 bis 550C. Man läßt eine Nacht bei Raumtemperatur stehen, dann wäscht man das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure.
  • Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 17,5 g eines orangefarbenen Öls.
  • Dieses Öl wird in Diäthyläther gelöst und durch zwei aufeinanderfolgende Wäschen mit Kaliumcarbonat und dann mit verdünnter Natronlauge gereinigt und ergibt 15,55 g eines orangefarbenen Öls, das in Wasser unlöslich ist. Ausbeute = 94 %.
  • Beispiel 9 Wenn man nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren Xthyl-t-bromacetat mit p-(p-Chlorphenoxy)-thiophenol umsetzt, erhält man Äthyl-4-(4-chlorphenoxy)-phenylthioacetat in Form eines Öls.
  • Beispiel 1o 4-(4-Chlorphenoxy)-phenylthioessigsäure CRL-Nr. 40 271 Durch Hydrolyse des in Beispiel 9 erhaltenen Produkts gemäß dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren erhält man die 4-(4-Chlorphenoxy)-phenylthioessigsäure Finst(Kofler) = 870C.
  • Beispiel 11 N-Hydroxyäthyl-4- (4-chlorphenoxy) -phenylthioacetamid Man setzt die Säure des Beispiels 1o mit Hilfe von 2-Aminoäthanol nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren zu dem entsprechenden Amid um und erhält die Verbindung CRL-Nr.
  • 40 272. Finst(Kofler) = 980C.
  • Beispiel 12 N-Hydroxyäthyl-2-Z4-(4-chlorphenylXphenylEhioaäthylamin CRL-Nr. 40 274 a) 2-[4-(4-Chlorphenoxy)phenylthio]äthanol (Beispiel 12 bis) Bei Temperaturen von 20 bis 420C tropft man während 1o min 3 ml (o,o30 Mol) 10 n Natronlauge in eine Lösung von 6,85 g (o,o29 Mol) 4-(4-Chlorphenoxy)-thiophenol und 2,58 g (o,o32 Mol) 2-Chloräthanol in 20 ml Äthanol. Man rührt 2 h lang bei Raumtemperatur und dampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Nach Lösen des Rückstands in Diäthyläther wäscht man die erhaltene organische Phase mit verdünnter Natronlauge und Wasser, dann dampft man das Lösungsmittel ab und erhält 7,9 g eines duftenden rosa Pulvers.
  • Dieses Pulver wird aus Cyclohexan~umkristlljsert und gibt 6,6 g eines schwach rosa Pulvers. Finst (Kofler) = 61 0C.
  • Ausbeute 81,2 %.
  • b) [4-(4-Chlorphenoxy)-phenylthio]-2-chloräthan Man tropft während 5 min 2 ml (o,o278 Mol) Thionylchlorid in eine Lösung von 6,5 g (o,o232 Mol) des vorstehend genannten Produkts in 15 ml Benzol, dann erwärmt man 1 h lang am Rückfluss. Man dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne ein und löst den Rückstand in Diäthyläther. Die erhaltene organische Phase wird mit Wasser und einer Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über trocknem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und das Lösungsmittel anschließend abgedampft. Dies ergibt 6,75 g eines weißen Pulvers. Finst (Kofler) = 590C. Ausbeute = 97,2 %..
  • c) CRL-Nr. 40 274 Ein Gemisch von 6,7 g (o,o224 Mol) des vorstehend genannten Produkts und von 6,85 g (o,112 Mol) 2-Aminoäthanol erhitzt man langsam über 30 min bis auf 17o0C. Man nimmt anschließend das Reaktionsgemisch mit Chloroform auf und wäscht nacheinander mit Wasser, mit verdünnter Natronlauge und mit Wasser.
  • Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 7,o5 g eines Öls, das kristallisiert. 6,8 g dieses Produkts werden durch zwei aufeinanderfolgende Kristallisationen aus Diisopropyläther gereinigt und ergeben 4,8 g eines weissen, wasserunlöslichen Pulvers. Finst(Kofler) = 67-680C.
  • Ausbeute der Stufe c) = 70 %.
  • Beispiel 13 Äthyl-4-(4-chlorphenoxy)-phenylthioisobutyrat, andere Bezeichnung: Äthyl-2-£4- (4-chlorphenoxy) -phenylthioi-2-methylpropionat Während 15 min tropft man bei 60°C 9,o5 g (o,o464 Mol) Äthyl-α-bromisobutyrat in eine Lösung von 1o g (o,o422 Mol) p-(p-Chlorphenoxy)thiophenol und 1 g (o,o422 Mol) Natrium in 40 ml wasserfreiem Äthanol. Man rührt 1 h lang bei Raumtemperatur und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Nach dem Lösen des Rückstands in Diäthyläther, Waschen mit Wasser und Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat dampft man das Lösungsmittel ab und erhält 14,2 g eines schwach-gelben klaren Öls. Ausbeute = 96 %.
  • Beispiel 14 4- (4-Chlorphenoxy) -phenylthioisobuttersäure, andere Bezeichnung: 2-£4- (4-Chlorphenoxy) -phenylthioY-2-methylpropionsäure CRL-Nr. 40 275 Während 1 h erhitzt man eine Lösung von 14 g (o,o4 Mol) des Esters aus Beispiel 13, 3,36 g (o,o6 Mol) Kaliumhydroxid in Pastillen in 20 ml Wasser und 40 ml Äthanol am Rückfluss.
  • Man dampft das Äthanol unter vermindertem Druck ab und verdünnt den Rückstand mit 50 ml Wasser. Man säuert bis zum Umschlag von Kongorot an und extrahiert das Unlösliche mit Diäthyläther. Die erhaltene organische Phase wird ihrerseits mit einer Kaliumbicarbonatlösung extrahiert. Nach dem Ansäuern dieser wässrigen Phase mit konzentrierter Salzsäure isoliert man durch Extraktion mit Diäthyläther 1o g eines weißen Pulvers, das in Wasser unlöslich ist. Finst(Kofler)= 131-1320C. Ausbeute = 77,5 %.
  • Beispiel 15 4-(4-Chlorphenoxy)-phenylthioisobutanol, andere Bezeichnung: 2-£4- (4-Chlorphenoxy) -phenylthio2-2-methyl-1 -propanol In eine Suspension von 2,4 g (o,o617 Mol) Lithium-Aluminium-Hydrid in 20 ml Diäthyläther tropft man während 30 min eine Lösung von 9 g (o,o279 Mol) p-(p-Chlorphenoxy)-phenylthioisobuttersäure (CRL-Nr. 40 275) in 75 ml Diäthyläther und 7,5 ml Tetrahydrofuran, dann rührt man 1 h lang am Rückfluss.
  • Man zerstört überflüssiges Hydrid mit Äthylacetat und hydrolysiert mit einer verdünnten Salzsäurelösung unter Kühlen.
  • Nach Waschen der erhaltenen organischen Phase mit Wasser und verdünnter Natronlauge, Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 8,6 g eines schwach-gelben klaren Öls.
  • Ausbeute: etwa loo %.
  • Beispiel 16 N-Hydroxysthyl-4-(4-chlorphenoxy)-phenylthioisobutylamin, andere Bezeichnung: N-(Hydroxyäthyl-2-Z4-(4-chlorphenoxy)-phenylthio2-2-methyl-1 -propylamin CRL-Nr. 40 279 Während 5 min tropft man 2,25 ml (o,o311 Mol) Thionylchlorid in eine Lösung von 8 g (o,o259 Mol) p-(p-Chlorphenoxy)phenylthioisobutanol (CRL-Nr. 40 276) in 30 ml wasserfreiem Benzol und o,5 ml wasserfreiem Pyridin. Man erhitzt 30 min lang am Rückfluss und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein.
  • Nach Auflösen des Rückstands mit Diäthyläther, Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 8,o5 g 4-(4-Chlorphenoxy)-phenylthioisobutylchlorid in Form eines gelb-orangefarbenen, klaren Öls. Ausbeute = 95,2 %. Man erhitzt fortschreitend bis auf 17o0C über 30 min hin ein Gemisch von 8 g (o,o24 Mol) des vorstehend genannten Produkts und 7,35 g (o,12o Mol) 2-Aminoäthanol. Man nimmt das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther auf, den man mit Wasser wäscht. Die organische Phase wird mit einer verdünnten Salzsäurelösung extrahiert, die man dann alkalisch macht und aus der man 6,85 g eines schwachgelben Öls extrahiert, das in Wasser unlöslich ist und beim Abkühlen kristallisiert.
  • F < 50°C Ausbeute = 81,5 % Gesamtausbeute = 77,5 % Beispiel 17 4- (4-Chlorphenylthio) -phenoxyisobuttersäure, andere Bezeichnung: 2-£4- (4-Chlorphenylthio)--phenoxy-2-methyl-propionsäure CRL-Nr. 40 201 Zu einer Lösung von 28,7 g (o,1 Mol) Äthyl-4-bromphenoxyisobutyrat in 75 ml Chinolin und 25 ml Pyridin gibt man 23,8 g (o,115 Mol) Kupfer(I)4-chlorphenylthiolat (p-Cl-C6H4 -5-Cu).
  • Man erhitzt unter Rühren 3 h lang auf 17o0C. Man kippt die Lösung auf Eis, das 80 ml conc.HCl enthält, rührt 1 h lang, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser und dann mit verdünnter Bicarbonatlösung, trocknet und dampft das Äthylacetat im Vakuum ab. Das so erhaltene Öl wird in 120 ml Äthanol gelöst und 1 h lang am Rückfluss mit 6 g (o,15 Mol) NaOH in Pastillenform in 75 ml Wasser behandelt. Man dampft das Äthanol im Vakuum ab, gibt 200 ml Wasser zu, fällt die Säure mit konzentrierter Salzsäure aus. Man zentrifugiert, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Diisopropyläther um. Man erhält die Verbindung CRL-Nr. 40 201 mit einer Ausbeute von 56 %. F = 146-148°C.
  • Beispiel 18 4-(4-Chlorphenylsulfinyl)-phenoxyisobuttersäure, andere Bezeichnung: 2-£4- (4-Chlorphenylsulfinyl) -phenoxyY-2-methylpropionsäure CRL-Nr. 40 202 Man oxydiert 6,45 g (o,o2 Mol) 4-(4-Chlorphenylthio)-phenoxyisobuttersäure,in 25 ml Essigsäure gelöst, mit 2 ml (o,o2 Mol) Wasserstoffperoxidlösung von 11o Vol.-Teilen. Man erhitzt 1 h lang bei So0C, dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt mit Isopropyläther auf, zentrifugiert und kristallisiert aus Äthylacetat um. Man erhält so die Verbindung CRL-Nr. 40 202 mit 86 %iger Ausbeute. F = 140-1420C Beispiel 19 4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxyessigsäure CRL-Nr. 40 333 a) p-Bromanisol In eine am Rückfluss kochende Suspension von 34,4 g (o,2o Mol) p-Bromphenol und 27,5 g (o,2o Mol) Kaliumcarbonat in 15o ml Aceton tropft man während 45 min 25 g (o,2o Mol) Dimethylsulfat. Man hält eine weitere Stunde am Rückfluss, filtriert die anorganischen Salze ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst, mit verdünnter Natronlauge und mit Wasser gewaschen und gibt nach dem Trocknen über Natrriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels 37,2 g eines leicht gelben, wasserunlöslichen Öls. Ausbeute = 99,5 %. KP13 Torr = 950C.
  • b) p-(p-Chlorphenoxy)-anisol Mn erhitzt 2 h lang bei 100°C unter vermindertem Druck von etwa 5 Torr ein Gemisch von 67 g (o,52o Mol) p-Chlorphenol und 29,5 g (o,52o Mol) KOH-Pastillen. Man gibt anschließend 117 g (o,625 Mol) p-Bromanisol und 1 g Kupferpulver hinzu und erhitzt dann 5 h lang auf 220 bis 23o0C. Man nimmt das abgekühlte Reaktionsgemisch mit Diäthyläther auf und wäscht nach dem Abfiltrieren der Mineralsalze das Filtrat mit 2 n Natronlauge und Waser. Man dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, trocknet über Natriumsulfat und erhält 133 g eines orangefarbenen Öls. Die Reinigung dieses Öls durch Destillation unter vermindertem Druck ergibt 70 g einer weißen kristallinen Masse, die in Wasser unlöslich ist.
  • Kp2-3 Torr = 150°C. Ausbeute = 57,3 %.
  • c) p- p-(p-Chlorphenoxy)-phenol Während 2 h erhitzt man eine Lösung von 69 g (o,294 Mol) des vorstehend genannten Produkts und 2,65 ml 48 %ige Bromwasserstoffsäure in 630 ml Essigsäure am Rückfluss und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in Diäthyläther, den man nacheinander mit.
  • Wasser und mit einer Kaliumdicarbonatlösung wäscht. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels der organischen Phase erhält man 64,7 g eines leicht beigen Pulvers. Die Reinigung dieses Pulvers durch Kristallisation aus Cyclohexan ergibt 60,5 g eines kristallinen weißen Pulvers, das wasserunlöslich ist. Finst (Kofler) = 820C.
  • Apo 4 Torr = 1430C. Ausbeute 93,5 %.
  • d) CRL-Nr. 40 333 In eine auf 60 C gehaltene Lösung von 15 g (o,o68 Mol) des vorstehend genannten Produkts und 6,3 g (o,175 Mol) Natronlauge in Pastillen in 50 ml Wasser tropft man während 30 min eine Lösung von 7,1 g (o,75 Mol) Chloressigsäure in 20 ml Äthanol. Man erhitzt 2 h lang am Rückfluss, dampft das Äthanol unter vermindertem Druck ab und säuert mit verdünnter Salzsäure auf Kongorot an. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Die Reinigung dieses Niederschlags durch Waschen mit warmem Diisopropyläther ergibt 1o g eines leicht rosa kristallinen Pulvers, das wasserunlöslich ist.
  • Finst(Kofler) = 1620C. Ausbeute der Stufe d) = 53 %. Gesamtausbeute = 21,2 %.
  • Beispiel 20 (#)-2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxy]-propionsäure CRL-Nr. 40 299 a) Äthyl-(#)-2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxy]-propionat Während 30 min tropft man 20,9 g (o,115 Mol) Äthyl-2-brompropionat in eine warme Lösung von 23 g (o,1045Mol) p-(p-Chlorphenoxy)-phenol und 2,4 g (o,1045 Mol) Natrium in 9o ml wasserfreiem Äthanol, dann erhitzt man 2 h lang am Rückfluss. Man entfernt die Mineralsalze durch Filtrieren und dampft das Äthanol unter vermindertem Druck ab. Nach Lösen des Rückstands in Diäthyläther, Waschen mit Wasser, Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 32,5 g eines orangefarbenen Öls, das wasserunlöslich ist. Ausbeute 97 %.
  • b) CRL-Nr. 40 299 Man erhitz 2 h lang eine Lösung von 32 g (o,1o Mol) des vorstehend erhaltenen Produkts und 8,4 g (o,15 Mol) Kaliumhydroxid in Pastillen in loo ml Äthanol und 50 ml demineralisiertem Wasser am Rückfluss. Man dampft das Äthanol unter vermindertem Druck ab und nimmt den Rückstand mit Wasser auf.
  • Man säuert die erhaltene Lösung auf Kongorot an und extrahiert das Unlösliche mit Diäthyläther. Die erhaltene organische Phase wird ihrerseits mit einer Kaliumbicarbonatlösung extrahiert. Nach dem Ansäuern der wässrigen Phase mit konzentrierter Salzsäure isoliert man durch Extraktion mit Diäthyläther 25 g eines weißen, wasserunlöslichen Pulvers.
  • Finst(Kofler) = 121°C. Ausbeute der Stufe b) = 85,6 %.
  • Beispiel 2:1 4- (4-Chlorphenoxy) -phenoxyisobuttersäure, andere Bezeichnung; 2-/4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxy-2-methylpropionsäure CRL-Nr. 40 308 In eine warme Suspension von 25,9 g (o,1175 Mol) p-(p-Chlorphenoxy)-phenol und 28,2 g (o,7050 Mol) Natriumhydroxid in Pastillen in 152 ml (2,3500 Mol) Aceton tropft man während 30 min 17,5 ml (o,153o Mol) Chloroform, dann hält man 4 h lang am Rückfluss. Man dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf und säuert mit konzentrierter Salzsäure auf Kongorot an. Das Unlösliche wird mit Diäthyläther extrahiert, die organische Phase ihrerseits mit einer Kaliumbicarbonatlösung extrahiert. Durch das Ansäuern der wässrigen Phase mit konzentrierter Salzsäure wird ein Niederschlag frei, den man abfiltriert. Die Reinigung dieses Niederschlags durch zwei aufeinanderfolgende Kristallisationen und Behandlung mit Aktivkohle (CXA) in Cyclohexan ergibt 25,6 g eines leicht gelben Pulvers, das wasserunlöslich ist. Finst(Kofler)= 131°C.
  • Ausbeute 74 %.
  • Beispiel 22 (#)-2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenylthio]-propionsäure CRL-Nr. 40 218 a) p-(p-Chlorphenoxy)-nitrobenzol Zu einer lauwarmen Lösung (= 6o0C) von 51,5 g (0,400 Mol) p-Chlorphenol und 72 g (o,456 Mol) p-Chlornitrobenzol in 40 ml Dimethylformamid gibt man 56 g (0,400 Mol) Kaliumcarr bonat und 5,6 g gereinigtes Kupfer, dann erhitzt man 5 h lang am Rückfluss. Man entfernt die Mineralsalze durch Siltrieren des Reaktionsgemisches und dampft das Dimethylformamid unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird durch Kristallisation aus Methanol gereinigt und ergibt 83,2 g eines beige-gelben Pulvers. Finst(Kofler) = 730C. Ausbeute = 83,2 %.
  • b) p- (p-Chlorphenoxy) -anilin Man löst bei So0C 91 g (o,364 Mol) des vorstehend erhaltenen Produktes und 54,5 g (1,090 Mol) Hydrazinhydrat in 9oo ml Methanol. Man hält diese Temperatur aufrecht und gibt während 5 h in kleinen Anteilen die notwendige Menge an Raney-Nickel zum Zersetzen des Hydrazins/Zudann erhitzt man 1 h lang am Rückfluss. Nach Abfiltrieren des Katalysators in Gegenwart von Aktivkohle (CXA) und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man nach dem Reinigen durch Umkristallisieren aus Cyclohexan 60 g beige-weiße Nadeln. Finst(Kofler)= 1o10C. Ausbeute 75 %.
  • c) p- (p-Chlorphenoxy) -thiophenol Man gibt 59,5 g (o,27o Mol) des vorstehend erhaltenen Produktes auf einmal in eine warme Lösung von 54 ml (o,675 Mol) 12,5 n Salzsäure und 375 ml Wasser. Man kühlt und tropft während 45 min zwischen 0 und +50C eine Lösung von 22,6 g (o,298 Mol) Natriumnitrit (9o %ig) in loo ml Wasser. Man zerstört überschüssige salpetrige Säure mit einem Spatel Harnstoff (negative Reaktion auf Jod-Stärke-Papier). Man hält das Reaktionsgemisch bei -5 0C und gibt es in Anteilen während 1 h 15 min in eine Lösung von 56 g (0,351 Mol) Kaliumäthylxyanthat in 60 ml Wasser, das auf 40°C gehalten wird. Man erhitzt anschließend die erhaltene ölige Suspension 1 h lang bei 60 C und extrahiert das Unlösliche mit Diäthyläther ab.
  • Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 90,2 g eines rot-orangefarbenen Öls.
  • Dieses Öl wird 4 h lang mit 38 g (o,675 Mol) Kaliumhydroxid in Pastillen und 200 ml Wasser beim Sieden behandelt, dann mit 6 n Schwefelsäure auf Kongorot angesäuert und aufs Neue beim Sieden 4 h lang in Gegenwart von 5 g Zinkpulver behandelt. Man macht mit NaOH basisch, wäscht die wässrige Phase mit Diäthyläther und nach Ansäuern der wässrigen Phase erhält man 45,85 g eines gelben Pulvers. Finst (Kofler) 550C.
  • Ausbeute = 72,2 %.
  • d) Lthyl-(+)-2-S4-(4-Chlorphenoxy)-phenylthio/-propionat In eine Lösung von lo g (o,o422 Mol) des vorstehend erhaltenen Produkts und 1 g (o,o422 Mol) Natrium in 40 ml wasserfreiem Äthanol tropft man während 1o min lang bei So0C 8,4 g (o,o464 Mol) Äthyl-a-brompropionat. Man erhitzt 30 min lang am Rückfluss, filtriert die Mineralsalze ab und dampft das Äthanol unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird mit Diäthyläther aufgenommen, die erhaltene organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt (CXA). Nach dem Abdampfen de-s Lösungsmittels erhält man 40,2 g eines schwach gelben klaren Öls, das in Wasser unlöslich ist. Ausbeute = etwa loo %.
  • e) CRL-Nr. 40 281 Man erhitzt 2 h lang eine Lösung von 14,2 g (o,o422 Mol) des vorstehend erhaltenen Produkts und 3,54 g (o,635 Mol) Kaliumhydroxid in Pastillen in 20 ml Wasser und 40 ml Äthanol am Rückfluss. Man dampft den Alkohol unter vermindertem Druck ab und verdünnt das Reaktionsgemisch mit Wasser.
  • Man säuert die Lösung auf Kongorot an und extrahiert das Unlösliche mit Diäthyläther. Die erhaltene organische Phase wird ihrerseits mit einer Kaliumbicarbonatlösung extrahiert.
  • Nach dem Ansäuern dieser wässrigen Phase mit konzentrierter Salzsäure isoliert man durch Extrahieren mit Diäthyläther 12,25 g eines schwach gelben Pulvers. 12 g dieses Pulvers werden durch Kristallisation und Behandeln mit CXA in Cyclohexan gereinigt und ergeben 1o g eines weißen, wasserunlöslichen Pulvers. Finst(Kofler) = 1o30C. Ausbeute der Stufe e)= 83,4 %. Gesamtausbeute = 35,4 %.
  • Beispiel 23 2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxy]äthanol CRL-Nr. 40 293 Während 5 min tropft man 6,6 g (o,o82 Mol) 2-Chloräthanol in eine warme Lösung von 15 g (o,o68 Mol) p-(p-Chlorphenoxy)-phenol und 2,75 g (o,o68 Mol) Natriumhydroxid in Pastillen in 40 ml wasserfreiem Äthanol. Man erhitzt4 h lang am Rückfluss, filtriert die Mineralsalze ab und dampft das Äthanol unter vermindertem Druck ab. Nach Aufnehmen des Reaktionsgemisches mit Diäthyläther wäscht man die so erhaltene organische Phase mit 2 n Natronlauge und Wasser, trocknet und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält 11 g zerfließlicher Kristalle. 10,5 g dieser Kristalle werden durch Kristallisation aus Diisopropyläther gereinigt und ergeben 6,7 g weiße brillante Blättchen. Finst(Kofler)= 780C. Ausbeute = 39 %.
  • Beispiel 24 4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxyisobutanol, andere Bezeichnung: 2-£4- (4-Chlorphenoxy) phenoxy7 -2-methyl- 1 -propanol CRL-Nr. 40 310 In eine Suspension von3,35 g (o,o883 Mol) LiAlH4 in 30 ml wasserfreiem Diäthyläther tropft man während 30 min eine Lösung von 12 g (o,o392 Mol) 4- (4-Chlorphenoxy) -phenoxyisobuttersäure (CRL-Nr. 40 308) in 80 ml wasserfreiem-Diäthyläther und 2 ml Tetrahydrofuran, dann hält man 1 h 3c min lang am Rückfluss. Man zerstört den Hydridüberschüss mit Äthylacetat und hydrolysiert den Komplex mit einer verdünnten Salzsäure lösung. Die organische Phase wird dekantiert, mit Wasser und verdünnter Natronlauge gewaschen und ergibt nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels 11,5 g eines gelben dicken Öls, das wasserunlöslich ist. Ausbeute etwa loo %.
  • Beispiel 25 4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxyisobutylmesylat, andere Bezeichnung: 2-Z4-(-Chlorphenoxy)-phenoxy7-2-methylpropylmethansulfonat CRL-Nr. 40 312 In eine auf loOC gehaltene Lösung von 10,4 g (o,o356 Mol) 4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxyisobutanol (CRL-Nr. 40 310) in 17,5 ml wasserfreiem Pyridin tropft man während 8 min 4,1 g (o,o356 Mol) Methansulfonylchlorid und rührt 1 h lang bei Raumtemperatur. Man kippt das Reaktionsgemisch auf Eis und säuert mit konzentrierter Salzsäure auf Kongorot an. Das Unlösliche wird mit Äthylacetat extrahiert und die so erhaltene organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertemDruck zur Trockne eingedampft. So werden 13,7 g eines gelben Pulvers erhalten. Die Reinigung dieses Pulvers durch Kristallisieren und Behandeln mit Aktivkohle (CXA) in Diisopropyläther ergibt 10,5 g eines weißen Pulvers, das wasserunlöslich ist. Finst(Kofler)= 850C.
  • Ausbeute 78,3 %.
  • Beispiel 26 (+) -2-/4- (4-Chlorphenoxy) -phenylthio-l -propanol CRL-Nr. 40 282 In eine Suspension von 2,5 g (o,o656 Mol) LiAlH4 in 20 ml wasserfreiem Diäthyläther tropft man während 50 min eine Lösung von 9 g (o,o292 Mol) (+)-2-/-4-(4-Chlorphenoxy)-phenylthiopropionsäure (CRL-Nr. 40 281) in 75 ml wasserfreiem Diäthyläther und 2 ml getrocknetem Tetrahydrofuran. Man erhitzt 1 h lang am Rückfluss, zerstört überschüssiges Hydrid durch Äthylacetat und hydrolysiert mit einer verdünnten Salzsäurelösung. Nach Waschen der so erhaltenen organischen Phase mit Wasser und verdünnter Natronlauge, Trocknen mit Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 8,6 g eines farblosen oels mit gelben Reflexen, das wasserunlöslich ist. Ausbeute = etwa 100 %.
  • Beispiel 27 (#)-2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxy]-1-propanol CRL-Nr. 40 300 Während 1 h 30 min tropft man eine Lösung von 22,5 g (0,077 Mol) (#)-2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxy]-propionsäure (CRL-Nr. 40 299) in 150 ml wasserfreiem Diäthyläther in eine Suspension von 6,6 g (0,173 Mol) LiAlH4 in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther. Man hält anschließend 1 h 30 min lang am Rückfluss, zerstört überschüssiges Hydrid mit Äthylacetat und hydrolysiert den Komplex mit verdünnter Salzsäure. Die organische Phase wird dekantiert, mit Wasser und verdünnter Natronlauge gewaschen, und ergibt nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels 21,4 einer kristallisierten weißen Masse, die in Wasser unlöslich ist.
  • F c So0C, Ausbeute etwa loo %.
  • Beispiel 28 1-ç-(4-Chlorphenoxy)-phenoxy2-2-methyl-2-propanol CRL-Nr. 40 332 In eine auf 6o0C gehaltene Lösung von 15 g (o,o68 Mol) p-( p-Chlorphenoxy)phenol und 3 g (o,o75 Mol) Natriumhydroxid in Pastillenform in 20 ml Wasser und 20 ml Äthanol tropft man während 25 min eine Lösung von 8,15 g (o,o75 Mol) 1-Chlor-2-methyl-2-propanol in 20 ml Äthanol. Man erhitzt 2 h lang am Rückfluss und dampft das Äthanol unter vermindertem Druck ab.
  • Der Rückstand wird mit Diäthyläther extrahiert und gibt nach Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels 7,3 g eines gelben Öls. Dieses Öl wird durch Kristallisation aus einem Cyclohexan-Petroläther (1:2 Vol.-Teile)-Gemisch gereinigt und dann mit 2 n NaOH gewaschen. Man erhält 4 g eines weißen, wasserunlöslichen Pulvers. Finst(Kofler) = 550C. Ausbeute: 20 3 %.
  • Beispiel 29 2-/4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxy9-äthylaminchlorhydrat CRL-Nr. 40 317 a) 4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxyacetonitril Man tropft eine Lösung von 3,78 g (o,o500 Mol) Chloracetonitril in 1o ml wasserfreiem Äthanol über 20 min hin in eine Lösung von 1,o4 g (o,o453 Mol) Natrium und lo g (o,o453 Mol) p-(p-Chlorphenoxy)-phenol in 50 ml wasserfreiem Äthanol, dann erhitzt man 4 h lang am Rückfluss. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und löst den Rückstand in Diäthyläther, den man mit Wasser und verdünnter Natronlauge wäscht. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels der organischen Phase erhält man 12 g eines orangefarbenen Öls. Die Reinigung dieses Öls durch Destillation bei vermindertem Druck ergibt 9,5 g eines schwach gelben klaren Öls, das wasserunlöslich ist.
  • KP0,4 Torr = 165°C. Ausbeute = 81 %.
  • b) CRL-Nr. 40 317 In eine Suspension von 3,3 g (o,o868 Mol) LiAlH4 in 40 ml wasserfreiem Diäthyläther tropft man während 50 min eine Lösung von 9 g (o,o347 Mol) des oben beschriebenen Nitrils in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther. Man erhitzt 1 h lang am Rückfluss, zerstört überschüssiges Hydrid mit Äthylacetat und hydrolysiert dann den Komplex mit verdünnter Natronlauge.
  • Die organische Phase wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Es werden 7,5.g eines. schwach gelben klaren Öls erhalten, das kristallisiert.
  • 4,5 g dieses Produkts werden in Diäthyläther mit ätherischer Salzsäurelösung behandelt. Man erhält nach dem Reinigen durch Kristallisation aus dem Gemisch Isopropanol-Cyclohexan (1:1, Vol.-Teile) unter gleichzeitiger Behandlung mit Aktivkohle CXA 2 g eines beigen, wasserlöslichen Pulvers.
  • Finst(Kofler) = 2150C. Ausbeute der Stufe b) = 21,4 %.
  • Beispiel 30 2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxy]äthylmesylat Während 5 min tropft man bei +10°C 2,6 g (o,o227 Mol) Methansulfonylchlorid in eine Lösung von 6 g (o,o227 Mol) 2-£4-(4-Chlorphenoxy>-phenoxyi-1-äthanol (CRL-Nr. 40 293) in 11 ml Pyridin, dann rührt man 1 h lang bei Raumtemperatur. Man kippt das Reaktionsgemisch auf Eis und säuert mit konzentrierter Salzsäure bis auf Kongorot an. Nach Extraktion des Unlöslichen mit Äthylacetat, Waschen der erhaltenen organischen Phase und Trocknen über Natriumsulfat erhält man nach Abdampfen des Lösungsmittels 7,8 g eines weißen Pulvers.
  • F. (Kofler) = 680C. Ausbeute etwa loo %.
  • inst Beispiel 31 N-Hydroxyathyl-2-Z4-(-chlorphenoxy)-phenoxy2-1-äthylamin chlorhydrat CRL-Nr. 40 295 Man erhitzt langsam ein Gemisch von 7,8 g (o,o227 Mol) des vorstehend erhaltenen Produkts und 13,8 g (0,2270 Mol) 2-Aminoäthanol auf 170°C. Man läßt auf Raumtemperatur ab kühlen und nimmt das Reaktionsgemisch mit Wasser auf. Nach der Extraktion des Unlöslichen mit Diäthyläther, Waschen mit Wasser, Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 6,55 g eines weißen Pulvers, das wasserunlöslich ist.
  • Finst (Kofler) = 98°C.
  • 6 g dieses Produkts werden in Äthylacetat mit ätherischer Salzsäure behandelt, dann aus dem Äthanol-Äthylacetat-Gemisch (1:3, Vol.-Teile) umkristallisiert und ergeben 5,6 g Chlorhydrat, die in Form weißer Blättchen vorliegen und zu 2oo g/l in Wasser löslich sind. Finst (Kofler) = 141 C.
  • Ausbeute 77,5 %.
  • Beispiel 32 N,N-Diäthyl-2-[4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy]-äthylaminchlorhydrat CRL-Nr. 40 330 In eine auf 60 C gehaltene Lösung von 15 g (o,o68 Mol) p-(p-Chlorphenoxy)-phenol und 6,3 g (o,157 Mol) Natriumhydroxid in Pastillen in 20 ml Wasser und 20 ml Äthanol tropft man über 30 min eine Lösung von 13,2 g (o,o75 Mol) 2-(N,N-Diäthylamino)-1-chloräthanchlorhydrat in 30 ml Wasser.
  • Man erhitzt 1 h lang am Rückfluss und dampft das Äthanol unter vermindertem Druck ab. Die wässrige Phase wird mit Diäthyläther extrahiert und die erhaltene organische Phase bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit ätherischer Salzsäure behandelt und ergibt 20 g eines weißen Pulvers. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man 18 g der Verbindung CRL-Nr. 40 330. Finst(Kofler) = 119°C. Ausbeute 74,3 %.
  • Beispiel 33 N-0thanol-2-Z4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy2-2-methyl-1-propylaminchlorhydrat CRL-Nr. 40 311 In eine am Rückfluss kochende Lösung von 9 g (o,o257 Mol) N-Äthanol-2-£4- (4-chlorphenoxy) -phenoxyi-2-methyl 1 -propionamid (CRL-Nr. 40 309), hergestellt wie in Beispiel 38 beschrieben, in 40 ml wasserfreiem Benzol tropft man während 45 min eine Lösung von 7,8 g (o,o386 Mol) Natrium-Aluminiumbis-(2-methoxyäthoxy)-hydrid in 25 ml Benzol und hält weitere 45 min lang am Rückfluss. Man hydrolysiert den Komplex mit verdünnter Natronlauge und dekantiert die organische Phase, die man mit Wasser wäscht. Man erhält nach Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels ein orangefarbenes Öl.
  • Dieses Öl wird mit ätherischer Salzsäure behandelt; der erhaltene Niederschlag abfiltriert und die Mutterlauge eingedampft, um das Ausgangsamid, das nicht reagiert hat, zurückzugewinnen. Die Reinigung des Niederschlags durch eine erneute Umwandlung Base-Salz und durch Kristallisation aus Äthylacetat-Äthanol (1:1) in Anwesenheit von Aktivkohle (CXA) ergibt 1,6 g eines weißen, wasserlöslichen Pulvers.
  • Finst(Kofler) = 133°C.
  • Beispiel 34 (+ ) - 2 -L4 - ( 4-Chlorphenoxy)-phenoxy2-propylmesylat Man tropft während 5 min bei loOC 8,1 g (o,o7 Mol) Methansulfonylchlorid in eine Lösung von 19,5 g (o,o7 Mol) (#)-2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxy]-1-propanol (CRL-Nr. 40 300), hergestellt wie in Beispiel 27 beschrieben, in 35 ml Pyridin.
  • Man rührt 1 h lang bei Raumtemperatur und kippt das Reaktionsgemisch auf Eis. Das Unlösliche wird mit Diäthyläther extrahiert, die erhaltene organische Phase mit verdünnter Salzsäure gewaschen und ergibt nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels einen pastösen weißen Rückstand.
  • Die Umkristallisierung dieses Rückstands aus Petroläther ergibt 24 g eines weißen, wasserunlöslichen Pulvers.
  • F unterhalb 50°C. Ausbeute 96,2 %.
  • Beispiel 35 (+) -N-Hydroxyäthyl-2-/4- (4-chlorphenoxy) -phenoxyJ-1 -propylaminchlorhydrat CRL-Nr. 40 301 Man erhitzt langsam bis auf 170°C ein Gemisch von 1o g (o,o28 Mol) des Mesylats nach Beispiel 34 und 17 g (o,28o Mol) 2-Aminoäthanol. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und nimmt das Reaktionsgemisch mit Wasser auf. Nach Extraktion des Unlöslichen mit Diäthyläther, Waschen der organischen Phase mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat erhält man nach Abdampfen des Lösungsmittels 8,7 g eines schwach-gelben Öls. 8,4 g dieses Produkts werden in Äthylacetat mit ätherischer Salzsäure behandelt, dann durch Umkristallisieren aus Äthylacetat- wasserfreiem Äthanol (7:2, Vol.-Teile) gereinigt und ergeben 8,3 g weißer Blättchen, die zu 200 g/l in Wasser löslich sind. Finst (Kofler) = 1450C. Ausbeute=68 %.
  • Beispiel 36 äthyl (#)-N-(ß-Hydroxy-α,α-dimethyl)-2-[4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy]-1 -propylaminchlorhydrat CRL-Nr. 40 302 Man erhitz langsam bis auf 170°C ein Gemisch von 13 g (o,o365 Mol) des Mesylats nach Beispiel 34 und 32,5 g (o,365 Mol) 2-Amino-2-methyl-1-propanol. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und nimmt das Reaktionsgemisch mit Wasser auf. Das Unlösliche wird mit Diäthyläther extrahiert, die erhaltene organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ergibt nach Abdampfen des Lösungsmittels 12,7 g eines klaren schwach gelben Öls. Man erhält nach der Behandlung von 12 g dieses Öls in äther scher Salzsäure, gefolgt von einer Reinigung durch Kristaliisation aus Äthylacetat, 11,2 g eines weißen Pulvers, das zu 200 g/l in Wasser löslich ist. Finst(Kofler)=125°C.
  • Ausbeute = 84,2 %.
  • Beispiel 37 (+)-N-Hydroxyäthyl-2-S4-(4-chlorphenoxy)-phenylthiod-1-propylamin CRL-Nr. 40 283 a) 2-Chlor-1-[4-(4-chlorphenoxy)-phenylthio]-propan Man tropft während 7 min 2,35 ml (o,o326 Mol) Thionylchlorid in eine Lösung von 8 g (o,o271 Mol) gemäß Beispiel 26 hergestellten (#) 2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenylthio]-1-propanols (CRL-Nr. 40 282)@und o,5 ml Pyridin in 30 ml wasserfreiem Benzol. Man erhitzt 1 h lang am Rückfluss und wäscht das Reaktionsgemisch mit Wasser und einer Kaliumbicarbonatlösung.
  • Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 8,o5 g eines klaren schwach gelben Öls, das in Wasser unlöslich ist. Ausbeute 95 %.
  • b) CRI,-Nr. 40 283 Man heizt zunehmend bis auf 170°C während 1 h ein Gemisch von 7,95 g (o,o254 Mol) des vorstehend genannten Produkts und 7,75 g (o,127o Mol) 2-Aminoäthanol.Man nimmt das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther auf, und wäscht mit Wasser.
  • Die wässrige Phase wird mit einer verdünnten Salzsäure extrahiert; das zwischen.den beiden Phasen unlösliche Öl @ hergestellt, wie in Beispiel 26 beschrieben, isoliert, mit Wasser aufgenommen und mit Diäthyläther in Gegenwart von Kaliumcarbonat extrahiert. Man erhält nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat, Behandlung mit Aktivkohle CXA und Abdampfen des Lösungsmittels 7,8 g eines gelben Öls. 6 g dieses Öls werden durch eine erneute Umwandlung Base-Salz gereinigt und ergeben 5,75 g eines schwach gelben Öls, das in einer wässrigen Salzsäurelösung zwischen pH 3 und 7 löslich ist. Ausbeute der Stufe b): 87,2 %. Gesamtausbeute 83 %.
  • Beispiel 38 N-Hydroxyäthyl-2-/4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy2-2-methylpropionamid CRL-Nr. 40 309 a) 2- L4 - ( 4-Chlorphenoxy)-phenoxy]-methyl-propionylchlorid Man erhitzt am Rückfluss 50 min lang ein Gemisch von 12 g (o,o392 Mol) 4- (4-Chlorphenoxy) -phenoxyisobuttersäure (CRL-Nr. 40 308), hergestellt wie in Beispiel 21 beschrieben, und 14,15 ml (o,196o Mol) Thionylchlorid. Man nimmt das Reaktionsgemisch mit Benzol auf, filtriert in Anwesenheit von Aktivkohle CXA und erhält nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck 12,5 g eines braunroten Öls. Ausbeute 95,5 %.
  • b> CRL-Nr. 40 309 Zwischen 20 und 360C tropft man während 15 min eine Lösung von 12 g (o,o369 Mol) des vorstehend genannten Produkts in 40 ml wasserfreiem Benzol in eine Lösung von 11,3 g (o,185o Mol) Äthanolamin in 30 ml wasserfreiem Benzol. Man erhitzt 1 h lang am Rückfluss und wäscht das Reaktionsgemisch nacheinander mit Wasser, verdünnter Natronlauge und einer verdünnten Salzsäure. Nach Trocknen mit Natriumsulfat, Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels der organischen Phase erhält man eine kristalline rot-orange Masse. Man reinigt das CRL-Nr. 40 309 durch Kristallisation aus Diisopropyläther unter gleichzeitiger Behandlung mit Aktivkohle.
  • CXA und erhält 10,25 g eines leicht gelben, wasserunlöslichen Pulvers. Finst(Kofler) = 770C. Ausbeute der Stufe b)= 79,5 %.
  • Gesamtausbeute = 76 %.
  • Beispiel 39 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy-acetamidchlorhydrat CRL-Nr. 40 334 a) 4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxy-acetylchlorid Man erhitzt während 30 min am Rückfluss ein Gemisch von 8,3 g (o,o298 Mol) 4-(4-Chlorphenoxy)-phenqxyessigsäure (CRL-Nr. 40 333), hergestellt wie in Beispiel 19 -beschrieben, und 10,8 ml (o,15oo Mol) Thionylchlorid. Nach Aufnehmen des Reaktionsgemisches mit Benzol und Eindampfen unter vermindertem Druck zur Trockne erhält man 8,7 g eines beigen Pulvers. Finst(Kofler) = 64OC. Ausbeute = 98,3 %.
  • b) CRL-Nr. 40 334 In eine Lösung von 16,6 g (o,143o Mol) N,N-Diäthyläthylendiamin in 30 ml wasserfreiem Benzol tropft man während 15 min zwischen 20 und 40°C eine Lösung von 8,5 g (o,o286 Mol) des vorstehend genannten Produkts in 20 ml wasserfreiem Benzol.
  • Man erhitzt 30 min lang am Rückfluss und wäscht das Reaktionsgemisch mit Wasser. Man erhält nach Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels der organischen Phase 10,75 g eines orangefarbenen Öls.
  • 9,5 g dieses Öls werden in Diisopropyläther mit ätherischer Salzsäure behandelt und der erhaltene Niederschlag durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gereinigt. Man erhält 9,8 g eines leicht beigen, wasserlöslichen Pulvers.
  • Finst(Kofler) = 12o0C. Ausbeute der Stufe b) = 94,5 %.
  • Gesamtausbeute = 93 %.
  • Beispiel 40 4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxy-acetamidoximchlorhydrat CRL-Nr. 4o 337 In eine Lösung von 1o g (o,o385 Mol) 4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxy-acetonitril, hergestellt wie in Beispiel 29a beschrieben,in 24 ml n-Butanol, gibt man auf einmal eine Suspension von 5,37 g (o,o772 Mol) Hydroxylaminchlorhydrat und 7,72 g (o,o772 Mol) Raliumbicarbonat in 8 ml Wasser.
  • Man erhitzt 1 h lang am Rückfluss, dampft das Butanol ab, nimmt den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert das Unlösliche mit Diäthyläther. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgedampft, der erhaltene Rückstand durch Waschen in warmem Diisopropyläther gereinigt und ergibt 1o g weiße glänzende Nadeln. Finst(Kofler) = 990C. Man erhält nach Behandlung von 9,5 g dieses Produkts in ätherischer Salzsäure und nach Reinigen durch Umkristallisieren aus Isopropanol 10,15 eines weißen Pulvers, das teilweise in Wasser löslich ist.
  • Finst(Kofler) = 1480C. Ausbeute = 85 %.
  • Beispiel 41 4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxy-acetamidinchlorhydrat CRL-Nr. 40 338 a) Xthyl-4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy-acetimidatchlorhydrat Unter Aufrechterhaltung von -5 0C leitet man durch eine Lösung von 15 g (o,o578 Mol) 4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxyacetonitril, hergestellt wie in Beispiel 29a beschrieben, und 3,7 ml (o,o637 Mol) wasserfreiem Äthanol in 75 ml wasserfreiem Diäthyläther während 2 h einen trockenen Chlorwasserstoffstrom. Man hält anschließend das Reaktionsgemisch 4 h lang bei 20 und filtriert 1.9,25 g eines weißen Pulvers ab. Finst(Kofler)# 1480C. Ausbeute = 97,5 %.
  • b) CRL-Nr. 40 338 Während 1 h leitet man bei loOC einen NH3-Strom in eine Lösung von 1o g (o,o292 Mol) des vorstehend erhaltenen Produkts in loo ml wasserfreiem Äthanol. Man rührt 4 h lang bei Raumtemperatur und dampft dann das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Nach Reinigung des Rückstands durch Waschen mit Diäthyläther erhält man 8,55 g eines weißen Pulvers. 7,55 g dieses Pulvers werden noch einmal durch Umkristallisieren aus Isopropanol unter Verwendung von Aktivkohle CXA gereinigt und ergeben 6,o5 g eines weißen Pulvers, das in Wasser löslich ist.
  • Finst (Kofler) = 1660C. Ausbeute der Stufe b) = 75,5 %.
  • Beispiel 42 2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxy]-methyl-#²-imidazolinchlorhydrat CRL-Nr. 40 322 Während 2 h 30 min erhitzt man eine Lösung von 6 g (o,o175 Mol) des Produkts nach Beispiel 41a und 1,25 ml (o,o184 Mol) Äthylendiamin in 40 ml wasserfreiem Äthanol am Rückfluss.
  • Man dampft das Äthanol unter vermindertem Druck ab, nimmt den Rückstand mit verdünnter Natronlauge auf und extrahiert das Unlösliche mit Diäthyläther. Das erhaltene Produkt wird nach Abdampfen des Lösungsmittels durch Waschen mit Diisopropyläther gereinigt und ergibt 4 g eines weißen, wasserunlöslichen Pulvers. Finst(Kofler) = 1170C. Man erhält nach Behandlung von 3,8 g dieses Pulvers in Äthylacetat mit ätherischer Salzsäure 3,8 g eines weißen Pulvers, das in warmem Wasser löslich ist. Finst(Kofler) = 166°C. Ausbeute = 80,5 %.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Darstellung von a) Säureadditionssalzen (Beispiel 43-45 und 47-48) und b) eines Esters (Beispiel 46) aus einer Säure der Formel I (R=COOH) und einer freien Base, die von den Bis-t(N-hydroxyalkyl)-aminoalkylthio]alkanen der Formel Bo-NRo-Ao-SOx- (CH2) n-SOx-Ao-NRo-Bo abgeleitet werden. Im einzelnen sind die eingesetzten Säuren die folgenden: Für die Beispiele 43 und 46 die Verbindung CRL-Nr. 40 201, beschrieben in Beispiel 17, für Beispiel 44 die Verbindung CRL-Nr. 40 239, beschrieben in Beispiel 3, für Beispiel 45 die Verbindung Nr. 40 248, beschrieben in Beispiel 6, für Beispiel 47 die Verbindung Nr. 40 202, beschrieben in Beispiel 18 und für Beispiel 48 die Verbindung CRL-Nr. 40 246, beschrieben in Beispiel 5.
  • Die in den Beispielen 43 bis 48 eingesetzte Base ist das 6,17-Dithia-3,20-diaza-1,22-docosandiol, die in Form des Dichlorhydrats die Nr. LL 1770 erhalten hat.
  • Beispiel 43 6,17-Dithia-3,20-diaza-1,22-docosandiol-di-p-(p-chlorphenylthio)-phenoxy-isobutyrat In eine warme Lösung von 3,8 g (o,o1 Mol) 6,17-Dithia-3,20-diaza-1,22-docosandiol (freie Base von LL 1770) in 25 ml wasserfreiem Äthanol tropft man eine warme Lösung von 6,45 g (o,o2 Mol) p-(p-Chlorphenylthio)-phenoxy-isobuttersäure in 25 ml wasserfreiem Äthanol. Man rührt 2 h lang bei Raumtemperatur und dampft dann das Losunasmittel unter vermindertem Druck ab. Nach Waschen des Rückstands mit Acetonitril erhält man 8.4 a eines leicht beiaen Pulvers. das in Wasser unlöslich ist, in Alkohol löslich ist. Finst (Kofler) = 75°C.
  • Ausbeute = 82 %.
  • Beispiel 44 6,17-Dithia-3,20-diaza-1,22-docosandiol-di-p-(p-chlorphenylsulfonyl)-phenoxyisobutyrat CRL-Nr. 40 241 In eine warme Lösung von 3,54 g (o,oo93 Mol) 6,17-Dithia-3,20-diaza-1,22-docosandiol in 25 ml wasserfreiem Äthanol tropft man eine warme Lösung von 6,6 g (o,o186 Mol) p-(p-Chlorphenylsulfonyl)-phenoxyisobuttersäure in 25 ml wasserfreiem Äthanol. Man rührt 2 h lang bei Raumtemperatur und dampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Nach Waschen des Rückstands aus Acetonitril erhält man 9,9 g eines leicht rosa Pulvers, das in Wasser unlöslich, in warmem Alkohol löslich ist. Finst(Kofler) = 1370C. Ausbeute 98 %.
  • Beispiel 45 6,17-Dithia-3,20-diaza-1,22-docosandiol-di-(i)-2- 9-(p-Chlorphenylsulfonyl)-phenoxyi-propionat CRL-Nr. 40 249 In eine warme Lösung von 2,84 g (o,oo75 Mol) 6,17-Dithia-3,20-diaza-1,22-docosandiol (freie Base der Verbindung LL 1770) in 20 ml wasserfreiem Äthanol tropft man eine warme Lösung von 5,o g (o,o150 Mol) (t)-2--(p-Chlorphenylsulfonyl)-phenoxy,7-propionsäure in 20 ml wasserfreiem Äthanol.
  • Nach Stehenlassen während 15 min dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der kristalline Rückstand wird anschließend mit Acetonitril gewaschen und ergibt 7,8 g eines weißen Pulvers, das in Wasser und Alkohol unlöslich ist. Finst(Kofler) = 1490 bis 15o0C. Ausbeute 98,3 %.
  • Beispiel 46 3,20-Di[-p-(p-chlorphenylthio)-phenoxy-isobutyryl]-6,17-dithia-3,20-diaza-1,22-docosandiol CRL-Nr. 40 254 a) p-(p-Chlorphenylthio)-phenoxysobutyrylchlorid Man erhitzt lo min lang ein Gemisch von 15 g to,o465 Mol) p-(-Chlorphenylthio)phenoxy-isobuttersäure und 16,75 ml (0,232 Mol) Thionylchlorid am Rückfluss. Nach Aufnehmen des Reaktionsgemisches mit Benzol filtriert man die Lösung in Anwesenheit von Aktivkohle und dampft das Lösungsmittel ab.
  • Man erhält 16 g eines orangefarbenen Öls. Ausbeute: loo %.
  • b) CRL-Nr. 40 254 Während 50 min tropft man bei OOC eine Lösung von 17 g (o,o5o Mol) des oben genannten Säurechlorids in 50 ml Chloroform in eine Suspension von 3,5 g (o,o25 Mol) 6,17-Dithia-3,20-diaza-1,22-docosandiol freie Base der Verbindung LL 1770) und 5 g (o,o50 Mol) Triäthylamin in 75 ml Chloroform. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wäscht man das Reaktionsgemisch nacheinander mit Wasser, einer verdünnten Salzsäure und einer Kaliumbicarbonatlösung. Dann dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und erhält 23 g eines dicken orangefarbenen Öls. Man erhält nach Reinigung von 15 g dieses Öls durch Chromatographie auf einer Kieselgelkolonne 7,7 g eines klaren orangefarbenen Öls, das wasserunlöslich ist. Gesamtausbeute = 48 %.
  • Beispiel 47 6,17-Dithia-3,20-diaza-1,22-docosandiol-di-Z4-(4-chlorsulfonyl)-phenoxyisobutyratg CRL-Nr. 40 242 In eine warme Lösung von 3,8 g (o,ol Mol) 6,17-Dithia-3,20-diaza-1,22-docosandiol in 25 ml Äthanol tropft man eine warme Lösung von 6,77 g (e,o2 Mol) CRL-Nr. 40 202 in 25 ml Äthanol. Man rührt 30 min lang bei Raumtemperatur, dampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Diisopropyläther erhält man 1o,4 g eines weißen Pulvers, das in Wasser unlöslich, in Alkohol löslich ist. Finst (Kofler) etwa850C, Ausbeute = 98,5 %.
  • Beispiel 48 6,17-Dithia-3,20-diaza-1,22-docosandiol-di-(+)-Z2-(4-chlorphenylthio)phenoxypropionag CRL-Nr. 40 247 In eine warme Lösung von 2,84 g (o,oo75 Mol) 6,17-Dithia-3,20-diaza-1,22-docosandiol in 20 ml wasserfreiem Äthanol tropft man eine warme Lösung von 4,62 g (o,o15 Mol) CRL-Nr.
  • 40 246 in 20 ml wasserfreiem Äthanol. Nach 15-minütigem Stehenlassen dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird anschließend aus Acetonitril auskristallisiert und ergibt 7,2 g eines weißen Pulvers, der in Wasser unlöslich, in Alkohol löslich ist. Finst (Kofler) 0 etwa 70 C. Ausbeute = 96,5 %.
  • Im folgenden werden die Ergebnisse von pharmakologischen Versuchen zusammengestellt, die einerseits bezüglich der hypolipämischen und hypocholesterinämischen, andererseits bezüglich der das Zusammenballen der Thrombozyten verhindernden Eigenschaften durchgeführt wurden.
  • Die hypolipämischen und hypocholesterinämischen Eigenschaften wurden bei der Untersuchung von verschiedenen Anteilen von Wistar-Ratten deutlich gemacht: A - Ein Anteil Ratten erhielt normales Futter (%Hinderung = loo %); B - ein Anteil Ratten erhielt ein hyperlipämisches Futter (Prozentsatz Hinderung = 0 %); C - ein Teil Ratten erhielt das hyperlipämische Futter B mit einer.täglichen Dosis von o,1 g/kg eines normolipämischen Vergleichsprodukts, Lipavlon tEthyl-2-(p-chlorphenoxy)-2-methylpropionatJ; D - ein Anteil Ratten erhielt das hyperlipämische Futter B mit einer täglichen Dosis von o,1 g/kg eines anderen normolipämischen Produkts, der Verbindung LL 1558 tl, lo-Bis- (2-hydroxyäthylthio) -decan2; E - ein Teil Ratten erhielt das hyperlipämische Futter B mit einer täglichen Dosis von lo mg/kg und 25 mg/kg und gegebenenfalls höheren Dosen.
  • Diedem Zusammenballen der Blutblättchen entgegenwirkende Eigenschaft wurde durch Untersuchung der Parameter, die die Aggregationskurve der induzierten Thrombozyten charakterisiert bestimmt: a) bei Kollagen: die Verhinderung der Zusammenballung (die der Übertragung, in %, entspricht) Latentzeit und Geschwindigkeit, und b) bei ADP: Verhinderung des Zusammenballens (entsprechend Prozentübertragung).
  • In den folgenden Tabellen II führt man die Ergebnisse gegenüber CRL-Nr. 40 201 (Produkt des Beispiels 17) und CRL-Nr.
  • 40 202 (Produkt des Beispiels 18) bezüglich der hypolipämi»-schen und hypocholesterinämischen Eigenschaften auf.
  • Tabelle II zeigt, daß die Verbindungen CRL-Nr. 40 201 und CRL-Nr. 40 202 sehr wirksame hypolipämische und hypocholesterinämische Mittel sind, da sie jeweils bei einer Dose von o,o25 g/kg eine Aktivität aufweisen, die die Vergleichssubstanzen erst bei Dosen von o,1 g/kg zeigen.
  • In Tabelle III wurden die Ergebnisse der Versuche mit männlichen Wistar-Ratten bezüglich der Wirkung gegen das Zusammenballen von Blutblättchen zusammengestellt, wobei die verwendeten zusammenballenden Mittel auf 1/1o verdünntes Essigsäurekollagen und 1 pm ADP waren.
  • Tabelle II
    Futter und oral gegebe- Gesamtlipide Gesamtcholesterin
    nes Produkt g/l %Hinderung g/l %Hinderung
    normales Futter 3,05 100 0,81 100
    hyperlipämisches Futter 11,6 0 4,62 0
    hyperlipämisches Futter
    + tägl. Dosis von 10,4 14 4,18 11
    0,1 g/kg Lipavion
    hyperlipämisches Futter
    + tägl. Dosis von 7 54 2,22 63
    0,1 g/kg LL 1558
    hyperlipämisches Futter
    + tägl. Dosis von
    0,025 g/kg CRL-Nr. 40201 7,7 45 2,8 48
    hyperlipämisches Futter 9 30 3,28 35
    + tägl. Dosis von
    0,010 g/kg CRL-Nr. 40201
    hyperlipämisches Futter
    + tägl. Dosis von 7,05 53 2,38 59
    0,025 g/kg CRL-Nr. 40202
    hyperlipämisches Futter
    + tägl. Dosis von 9,28 27 3,64 26
    0,010 g/kg CRL-Nr. 40202
    Tabelle III
    Beispiel CRL-Nr. orale Dauer der Änderung der Zusammenballung
    Dosis Behandlung Kollagen ADP
    mg/kg Latentzeit Geschwindigkeit Übertragung Übertragung
    2 40238 100 4 Tage + 18% - 52% - 47% - 46%
    7 40251 200 4 Tage + 23% - 21% - 5% - 4%
    10 40271 100 4 Tage + 15% - 60% - 25% - 28%
    11 40272 100 4 Tage + 16% - 7% 0% - 20%
    12 40274 100 4 Tage + 5% 0% - 3% - 20%
    14 40276 100 4 Tage + 25% -13% -31% - 20%
    Die Ergebnisse der Tabelle III zeigen, daß die untersuchten Produkte die Zusammenballung verhindernde Mittel sind, wobei die interessantesten unter ihnen die Verbindungen CRL-Nr.
  • 40 238 (Beispiel 2) und CRL-Nr. 40 276 (Beispiel 14) und insbesondere die Verbindung CRL-Nr. 40 271 (Beispiel lo) sind, die zusätzlich zu dem ballungshindernden Effekt eine hypolipämische (Gesamtlipide: 35 % Hinderung) und hypocholesterinämische (Cholesterin: Hinderung 54 %) Wirkung bei einer Dosis von o,1 g/kg bei Ratten aufweisen.
  • In Tabelle IV werden die Ergebnisse von Versuchen bezüglich des Zusammenballens von Blutblättchen und hypolipämischen und hypocholesterinämischen Untersuchungen anderer erfindungsgemäßer Produkte wiedergegeben, wobei für jede genannte Dosis folgende Bewertung gegeben wird: keine Aktivität: -merkbare Aktivität: + starke Aktivität: ++ sehr starke Aktivität: +++ Tabelle IV Bei- CRL-Nr. tägl. orale Dose bei Rattan Wirkung gegen hypolipämische und hypocholestespiel Zusammenballen rinämische Wirkung 8 40253 10 mg/kg während 4 Tagen nicht geprüft Gesamtlipide: - 40 % Cholesterin: - 40 % 19 40333 100 mg/kg während 4 Tagen ++ Gesamtlipide: - 24 % Cholesterin: - 20 % 23 40293 50 mg/kg während 3 Tagen ++ (a) Gesamtlipide: - 40 % Cholesterin: - 40 % 24 40310 100 mg/kg während 4 Tagen - Gesamtlipide: - 20 % Cholesterin: - 32 % 25 40312 100 mg/kg während 4 Tagen + -26 40282 100 mg/kg während 4 Tagen + -27 40300 100 mg/kg während 4 Tagen + -28 40332 100 mg/kg während 4 Tagen + -29 40317 100 mg/kg während 4 Tagen + Gesamtlipide: - 37 % Cholesterin: - 58 % Tabelle IV (Fortsetzung) (Bei- CRL-Nr. tägl. orale Dosen bei Ratten Wirkung gegen hypolipämische und hypocholestespiel Zusammenballen rinämische Wirkung 31 40295 100 mg/kg während 4 Tagen +++ Gesamtlipide: - 19 % Cholesterin: - 32 % 31 40295 200 mg/kg während 4 Tagen +++ Gesamtlipide: - 28 % Cholesterin: - 27 % 32 40330 100 mg/kg während 4 Tagen + Gesamtlipide: - 13 % Cholesterin: - 13 % 37 40283 200 mg/kg während 4 Tagen + nicht geprüft 39 40334 100 mg/kg während 4 Tagen +++ Gesamtlipide: - 17% Cholesterin: - 17 % 40 40322 100 mg/kg während 4 Tagen + -Anmerkung: (a): +++ bei einer Dosis von 100 mg/kg/d während 3 Tagen Im folgenden werden weitere pharmakologische Versuche mit der Verbindung CRL-Nr. 40 293 (Beispiel 23) angeführt.
  • Toxizität: Bei weiblichen Ratten betrug der DL-So-Wert, oral, 2 o50 mg/kg, bei männlichen Ratten lag der DL-0-Wert, oral, über 600 mg/kg.
  • Man hat ferner festgestellt, daß die Verbindung CRL-Nr. 40 293 eine gut verträgliche Substanz ist. Bei jungen Ratten (drei Tiere), die 1 g/kg des Produkts mit der Magensonde erhielten, stellte man beim Töten 8 h nach der Gabe weder eine Ulzeration noch eine Entzündung im Magen oder Duodenum fest.
  • Cardiovaskuläre Wirksamkeit 3 anästhesierte Hunde wurden für diesen Test verwendet. Das Produkt wurde intraduodenal in Form einer gummösen Suspension gegeben: 2 Hunde mit geschlossenem Thorax und spontaner Atmung bekamen die Verbindung CRL-Nr. 40 293 in einer Dosis von loo mg/kg und dann 200 mgkg, wobei letztere Dosis 1 h 30 min bis 2 h nach der ersten gegeben wurde, Keiner der gemessenen Parameter änderte sich während der zweistündigen Beobachtung (Arteriendruck, Herzfrequenz, intraventrikulärer Druck (links), dp/dt, Minuten-Volumen der vertebralen und femoralen Arterie, Respiration).
  • 1 Hund mit offenem Thorax erhielt loo und dann nach 1 h 200 mg/kg der Verbindung CRL-Nr. 40 293. Während der zweistündigen Beobachtungszeit änderte sich keiner der gemessenen Parameter (Arteriendruck, Herfreuquenz, intraventrikulärer Druck (links), dp/dt, Minuten-Volumen der Aorta, Arbeit der linken Ventrikel, Minuten-Volumen der Coronar-Arterie).
  • Bei den Tieren wurden die Wirkungen von Injektionen von Noradrenalin, Acetylcholin, Tyramin, DMPP, Histamin und Serotonin nicht verändert; dasselbe gilt für die Wirkungen von Karotis-Verschlüssen und für die Stimulierung des Zentralteils und des peripheren Teils des Vagus.
  • Das Produkt besitzt eine gute hypolipämische und hypocholesterinämische Wirksamkeit, wie in Tabelle IV für eine orale Dosis von 50 mg/kg angegeben wird. Weiterhin beträgt bei einer täglichen oralen Dosis von 1o mg/kg die Verminderung der Gesamtlipide und Cholesterins nach 3- bis 4-tägiger Behandlung 20 %.
  • Die klinischen Versuche konnten die pharamakologischen Versuche bestätigen. So zeigt die-Verbindung CRL-Nr. 40 293 (Beispiel 23) in Form von Kapseln mit 40 mg Wirksubstanz bei täglich zweimaliger Gabe von zwei Kapseln gute Ergebnisse bei der Behandlung von Kreislaufstörungen, insbesondere bei Lipidstörungen.
  • Die Verbindungen CRL-Nr. 40 317 (Beispiel 29) und CRL-Nr.
  • 40 295 (Beispiel 31) wurden beim Menschen in Form von Tabletten mit 250 bis 500 mg Wirksubstanz zur Verhütung von cardiovaskulären Unfällen gegeben und wurden gut vertragen, insbesondere beider Behandlung von Coronarinsuffizienzien.
  • Die Verbindung CRL-Nr. 40 271 (Beispiel 1o) wurde von den Patienten gut vertragen und erwies sich bei der Behandlung von Kreislaufschwächen, die auf Hyperlipidämie beruhten, in Form von Kapseln mit 200 bis 400 mg Wirksubstanz, bei 1 bis 2 Kapseln pro Tag als wirksam.

Claims (20)

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. Schwefelhaltige und/oder sauerstoffhaltige Diaryle der allgemeinen Formel in der einer der Reste A oder B 0, SO, 502 und der andere 0, Alk einen geradkettigen oder verzweigten C14-Kohlenwasserstoffrest, R COOH, einen Carbonsäureester, eine Carbonamidgruppe, OH, O-SO2CH3, NH2, NHR1, NR1R2, NHZOH, NHZNR1R2, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, 2-#²-Imidazolinylrest, Z einen geradkettigen oder verzweigten C2-4-Kohlenwasserstoffrest, R1 und R2 jeweils eine C1-3 3-Alkylgruppe bedeuten oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen N-Heterozyklus bilden, der ein weiteres Heteroatom wie 0 oder N enthalten kann und substituiert sein kann, und ihre Additionssalze mit Basen, wenn R COOH ist, und ihre Säureadditionssalze, wenn R ein basischer Rest ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß NR1R2 N(CH3)2, N(CHzCH3)2, einen Morpholino, Pyrrolidono-, Piperidino-, 4-Methylpiperidino-, 4-Methylpiperazino-, 4-Chlorphenylpiperazino- oder Acepinorest bedeutet.
3 Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäureester gruppe eine Gruppe COOX ist, in der X eine C13-Alkylgruppe, CH2CH2NR1R2, oder eine Gruppe, die aus der Veresterung eines Bis-[(S-hydroxyalkyl)thio]-alkans stammt.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Säureamidgruppe CONH2, CONHR1, CONR1R2, CONHZOH oder CONZNR1R2 bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie a) Säuren der Formel in der A 0, S, SO, S02, B 0 oder, wenn A 0 ist, S, und Y CH2,CH(CH3), C(CH3)2 bedeuten und b) ihre Additionssalze mit organischen Basen, insbesondere mit den Bis [N-hydroxyalkyl)aminoalkylthio]-alkanen der Formel Bo-NRo-Ao-Sox-(CH2)n-SOx-Ao-NRo-Bo, in der Bo eine C2-4-Hydroxyalkyl- oder eine C2-4-Dihydroxyalkylgruppe, Ao eine C26 -Alkylengruppe, Ro H, Alkyl, Acyl oder Bo und x o,1 oder 2 bedeuten sind.
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Ester der Formel sind, in der A 0, S, SO, SO2 B 0 oder, falls A 0 ist, S, Y CH2, CH(CH3), C(CH3)2, X einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropylrest, CH2CH2NR1R2 (wobei NR1R2 die oben gegebene Bedeutung besitzt) oder einenRest, der das Produkt der Alkoholveresterung eines Bis[(S-hydroxyalkyl)thio]alkans, insbesondere das 3,14-Dithia-1,16-hexadecandiol ist, bedeuten.
7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Alkohole der Formel sind, in der A 0, S, SO, SO2 B 0 und, falls A 0, S, Y1CH2CH2, CH(CH3)CH2, C(CH3)CH2, CH2CH(CH3), CH2C(CH3)2 bedeuten und b) ihre Derivate, die aus dem Ersatz der OH-Gruppe durch die Gruppe O-S02-CH3 entstehen; 8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Amide der Formel sind, in der A 0,
S, SO, S02 B 0 oder, falls A 0 ist, S, Y CH2, CH(CH3), C(CH3)2, X1 NH2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2N(CH3)2, NHCH2CH2N(C2H5)2 oder einen Amidrest, der aus einem Diamin von Bis-£(N-hydroxyalkyl)-aminoalkylthyio]-alkan erhalten wurde, bedeuten, und ihre Säureadditionssalze, wennX1 NHCH2CH2N (CH3)2 und NHCH2CH2N(C2H5)2 bedeutet.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Amin der Formel Ie sind, in der A 0, S, SO, SO2, B 0 oder, falls A 0 ist, S, Y1 CH2CH2 CH(CH3)CH2, C(CH3)2, CH2CH(CH3), CH2C(CH3)2, X2 NH2, NHCH2CH20H, NHCH(CH3)CH2OH, NHC(CH3)2CH2OH, NHCH2CH2N(CH3)2, NHCH2CH2N(C2H5)2, N(CH3)2, N(C2H5)2 oder NHCH(CH3)2 bedeuten und b) ihre Säureadditionssalze.
10. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Amidine der Formel sind, in der A 0, S, SO, SO2, B 0 oder, falls A 0 ist, S, Y CH2, CH(CH3), C(CH3)2, und 2 X3 C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH oder einen 2-A 2-Imidazolinylrest bedeuten und b) ihre Säureadditionssalze.
11. 2-[4-(4-Chlorphenylthio)phenoxy]-2-methylpropiosäure.
12. 4[4-Chlorphenoxy)-phenylthioessigsäure.
13. 3,14-Dithia-1,16-hexadecyl-di-t4-(4-chlorphenylthio)-phenoxy-isobutyrat.
14. 2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxy]-äthanol.
15. N-Hydroxyäthyl-2-£4- (4-chlorphenoxy> -phenoxy2-äthylamin und seine Säureadditionssalze.
16. 2-[4-(4-Chlorophenoxy)-phenoxy]-äthylamin und seine Säureadditionssalze.
17. N-(Diäthylaminoäthyl)-4-(4-chlorphenoxy)-phenoxyacetamid und seine Säureadditionssalze.
18. 6,17-Dithia-3,20-diaza-1,22-docosandiol-di-[4-(4-chlorsulfinyl)-phenoxyisobutyrat.
19. 3.20-Di[4-(4-chlorphenylthio)-phenoxyisobutyryl]-6,17-dithia-3,20-diaza-1,22-docosandiol.
20. Heilmittel, insbesondere zur Behandlung von Kreislaufschwächen, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 19 oder ihres nicht toxischen Additionssalzes als Wirksubstanz neben physiologisch verträglichen Trägerstoffen.
DE19752543179 1974-09-30 1975-09-27 Diarylaether und -thioaether, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende heilmittel Withdrawn DE2543179A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB4238774A GB1519147A (en) 1974-09-30 1974-09-30 Sulphur and oxygen-containing diaryl compounds
GB158775 1975-01-14
FR7502307A FR2258846A1 (en) 1974-01-25 1975-01-24 Bis((N-hydroxy alkyl)-amino alkyl thio)alkane and derivs - as agents preventing blood platelet aggregation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2543179A1 true DE2543179A1 (de) 1976-04-15

Family

ID=27250408

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19752543179 Withdrawn DE2543179A1 (de) 1974-09-30 1975-09-27 Diarylaether und -thioaether, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende heilmittel
DE19752560602 Expired DE2560602C2 (de) 1974-09-30 1975-09-27 Sauerstoffhaltige Diarylamidine

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19752560602 Expired DE2560602C2 (de) 1974-09-30 1975-09-27 Sauerstoffhaltige Diarylamidine

Country Status (6)

Country Link
CA (1) CA1064504A (de)
CH (1) CH609024A5 (de)
DE (2) DE2543179A1 (de)
DK (1) DK146336C (de)
IE (1) IE42609B1 (de)
NL (1) NL176776C (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5401772A (en) * 1992-07-21 1995-03-28 Ciba-Geigy Corporation Heteroacetic acid derivatives
EP1226819A1 (de) * 1999-11-01 2002-07-31 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Hemmer für das 20-hete-produzierende enzym

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1571829A (en) 1976-04-06 1980-07-23 Lafon Labor Sulphur-containing diaryl compounds and oxygen-containing diaryl compounds

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1935344U (de) 1965-11-09 1966-03-24 Karosserie Migoe Chr H Mittelg Doppelwandung fuer fahrzeugaufbauten, insbesondere fuer kuehl- bzw. thermoswagen od. dgl., bei der der zwischenraum zwischen zwei wandungen durch isolierwerkstoff ausgefuellt ist.
FR2000174A1 (de) * 1968-01-11 1969-08-29 Hoechst Ag
DE2136828A1 (de) * 1971-07-23 1973-02-08 Hoechst Ag 4-phenoxy-phenoxyalkancarbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2322853A1 (de) * 1972-05-10 1973-11-29 Ciba Geigy Ag Substituierte phenylderivate
DE2223894A1 (de) * 1972-05-17 1973-12-13 Hoechst Ag Herbizide mittel
DE2355115A1 (de) * 1972-11-07 1974-05-09 Erba Carlo Spa Substituierte phenoxyalkancarbonsaeuren, funktionelle derivate und salze davon sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE1668896C3 (de) 1968-01-11 1974-08-29 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Phenoxyalkancarbonsäuren ihre Salze und Ester und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1935344U (de) 1965-11-09 1966-03-24 Karosserie Migoe Chr H Mittelg Doppelwandung fuer fahrzeugaufbauten, insbesondere fuer kuehl- bzw. thermoswagen od. dgl., bei der der zwischenraum zwischen zwei wandungen durch isolierwerkstoff ausgefuellt ist.
FR2000174A1 (de) * 1968-01-11 1969-08-29 Hoechst Ag
DE1668896C3 (de) 1968-01-11 1974-08-29 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Phenoxyalkancarbonsäuren ihre Salze und Ester und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
DE2136828A1 (de) * 1971-07-23 1973-02-08 Hoechst Ag 4-phenoxy-phenoxyalkancarbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2322853A1 (de) * 1972-05-10 1973-11-29 Ciba Geigy Ag Substituierte phenylderivate
DE2223894A1 (de) * 1972-05-17 1973-12-13 Hoechst Ag Herbizide mittel
DE2355115A1 (de) * 1972-11-07 1974-05-09 Erba Carlo Spa Substituierte phenoxyalkancarbonsaeuren, funktionelle derivate und salze davon sowie verfahren zu ihrer herstellung

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Arzneim.-Forschung, 23, Nr. 9, 1973, S. 1353-1354
Arzneimittelforschg., 23, 1973, 1353/4
Arzneimittelforschung, 23, 1973, S. 1353-1354
Helwig, B.: Moderne Arzneimittel, 4. Aufl., 1972, S. 1036-1039

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5401772A (en) * 1992-07-21 1995-03-28 Ciba-Geigy Corporation Heteroacetic acid derivatives
US5569674A (en) * 1992-07-21 1996-10-29 Ciba-Geigy Corporation Heteroacetic acid derivatives
US5654468A (en) * 1992-07-21 1997-08-05 Ciba-Geigy Corporation Heteroacetic acid derivatives
EP1226819A1 (de) * 1999-11-01 2002-07-31 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Hemmer für das 20-hete-produzierende enzym
EP1226819A4 (de) * 1999-11-01 2003-06-04 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Hemmer für das 20-hete-produzierende enzym
US6864254B1 (en) 1999-11-01 2005-03-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibitor for 20-hete-yielding enzyme
US7078400B2 (en) 1999-11-01 2006-07-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 20-HETE synthase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
NL176776B (nl) 1985-01-02
DE2560602C2 (de) 1986-08-28
NL7511452A (nl) 1976-04-01
IE42609L (en) 1976-03-30
DK146336C (da) 1984-02-20
NL176776C (nl) 1985-06-03
DK437075A (da) 1976-03-31
IE42609B1 (en) 1980-09-10
CH609024A5 (en) 1979-02-15
DK146336B (da) 1983-09-12
CA1064504A (en) 1979-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2446010C2 (de) 4-(Monoalkylamino)benzoesäurederivate und sie enthaltende therapeutische Zubereitung
DE1668648C3 (de) 3-Benzoylphenylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2809625C2 (de) Acetamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JPS6260381B2 (de)
DE3026201C2 (de)
DE2705603C2 (de) 2&#39;-(Carboxymethoxy)-chalkone und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2031233A1 (de) Substituierte Phenylsulfamyl oder sulfonamido Sahcylsauren und deren Her stellung
DE2250327C2 (de) Phenoxyibuttersäurederivate, ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel
DE3334757A1 (de) Piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE2543179A1 (de) Diarylaether und -thioaether, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende heilmittel
DE2723051A1 (de) N-(acyl)-p-amino-n&#39;-(monosubstit.)- benzamide sowie diese enthaltende arzneimittel
US4156011A (en) Sulphur- and oxygen-containing diaryl compounds
DE2109339A1 (de) Mono und dl substituierte Sulfamoyl benzoesauren
DE2336670A1 (de) Aminoaether von o-thymotinsaeureestern
DE1902694C3 (de) 2- (3-Trifluormethylanilino) -nicotin-säureamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2715184A1 (de) Diarylaether und -thioaether und diese enthaltende heilmittel
DE3829431A1 (de) Sulfonamide mit tetrazolylrest, verfahren zur ihrer herstellung sowie arzneimittel
DE2629756C2 (de)
DE2836062A1 (de) N-(4-pyrazolidinyl)benzamide und deren salze und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE2609574B2 (de) 1-(4-fluor-3-trifluormethylthio- phenyl)-piperazin, dessen salze, verfahren zu dessen herstellung und arzneimittel
AT251565B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäuren
DE2038836A1 (de) Arzneimittel
AT367030B (de) Verfahren zur herstellung von neuen benzoesaeure- derivaten und deren estern und salzen
DE69007877T2 (de) Acrylamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten und deren Verwendung in der Medizin.
AT360973B (de) Verfahren zur herstellung von neuen benzoe- saeure-derivaten und deren estern und salzen

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8172 Supplementary division/partition in:

Ref country code: DE

Ref document number: 2560600

Format of ref document f/p: P

Q171 Divided out to:

Ref country code: DE

Ref document number: 2560600

8172 Supplementary division/partition in:

Ref country code: DE

Ref document number: 2560602

Format of ref document f/p: P

Q171 Divided out to:

Ref country code: DE

Ref document number: 2560602

8172 Supplementary division/partition in:

Ref country code: DE

Ref document number: 2560601

Format of ref document f/p: P

Ref country code: DE

Ref document number: 2560604

Format of ref document f/p: P

Ref country code: DE

Ref document number: 2560603

Format of ref document f/p: P

Q171 Divided out to:

Ref country code: DE

Ref document number: 2560604

Ref country code: DE

Ref document number: 2560603

Ref country code: DE

Ref document number: 2560601

Q176 The application caused the suspense of an application

Ref document number: 2715184

Country of ref document: DE

8130 Withdrawal
AH Division in

Ref country code: DE

Ref document number: 2560602

Format of ref document f/p: P