DE2527907A1 - Pharmazeutische oder veterinaermedizinische zusammensetzungen auf der grundlage von acetoximderivaten - Google Patents
Pharmazeutische oder veterinaermedizinische zusammensetzungen auf der grundlage von acetoximderivatenInfo
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Description
PATENTANWÄLTE
EHpUng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMlED-KOWARZIK
Dlpl.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WElNHOLD · Dr. D. GUDEL
281134 6 FRANKFURT/M.
Case: Br 163
wd/sch
wd/sch
LABAZ
Avenue Pierre 1er de Serbie, 39 F-75008 Paris
Frankreich
t-"Pharmazeutische oder veterinärmedizinische
Zusammensetzungen auf der Grundlage von Acetoximderivaten"
509882/1010
ORIGINAL INSPeGTEO
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Acetoximderivate mit pharmakologischer Wirksamkeit, auf ein Verfahren zur Herstellung
derselben sowie auf diese enthaltende pharmazeutische lind veterinärmedizinische Zusammensetzungen.
Die erfindungsgemäßen Acetoximderivate werden von der folgenden allgemeinen Formel dargestellt:
3
E2 OH
E2 OH
worin R1, R2 und R^, die gleich oder verschieden sein können,
•jeweils eine verzweigt- oder geradkettige niedere Alkylgruppe
mit etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R1 und R2 zusammen
und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclohexylgruppe bedeuten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen
Zusammensetzungen umfassen als wesentlichen Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem
dafür geeigneten pharmazeutischen Träger..
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Acetoximderivate "phärmakologische Eigenschaften besitzen, die sie wertvoll
als Tranquillizer, Thymoanaleptika, Muskelentspannungsmittel,
Antikonvulsionsmittel und Sedative machen, die auf das zentrale Nervensystem wirken.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden daher zur Behandlung
von Störungen der geistigen Funktionen einschließlich Angstzuständen sowie von Konvulsionszuständen des zentralen
Nervensystems, insbesondere Epilepsie, verwendet.
509882/1010
Die tägliche therapeutische Dosis beträgt vorzugsweise etwa 200 bis 1000 mg Wirkstoff für einen Menschen mit einem Körpergewicht
von 60 kg.
Die Verbindungen der Formel I sind entweder Produkte, die in der Literatur bereits speziell erwähnt worden sind, oder
.Produkte, die lediglich in den Rahmen von in der Literatur erwähnten allgemeinen Formeln gehören. In diesem Zusammenhang
können CR. Acad. Sei. 176, 516-518 (1923) und die U.S.-Patent
schrift Nr. 3 346 523 genannt werden.
In diesen Literaturstellen wird jedoch im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel I keinerlei pharmakolοgisehe
Eigenschaft beschrieben oder auch nur erwähnt.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem ein Keton der allgemeinen Formel:
*2 OH
-"worin R1, R2 und R, die gleiche Bedeutung wie in Formel I
haben,
in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Äthanol, und in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie Pyridin,
mit Hydroxylamin-hydrochlorid oder -sulfat erhitzt wird,
um das gewünschte Acetoximderivat der Formel I zu erhalten.
Die Verbindung der Formel II, worin R1, R2 und R, gleich sind
und alle Methyl bedeuten, ist eine bekannte Verbindung, die in "Berichte D.eh.G.", 16. Sept. 1922, Seite 2903, beschrieben
wird. Ebenso sind die Verbindungen der Formel II, worin R1
tert.-Butyl und R2 Methyl bedeuten oder R1 und R2 gleich sind
und jeweils Äthyl oder n-Propyl bedeuten oder R1 und R2 zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclohexylgruppe
und R, Methyl bedeuten, bekannte Verbindungen,
509882/1010
die in "CR. Acad. Sei.", rZ§» 516-518 (1923) beschrieben
werden.
Die übrigen Hydroxyketone der Formel II können nach bekannten
Verfahren hergestellt werden, insbesondere durch Hydrolysieren der entsprechenden Äthinylcarbinolderivate in Anwesenheit
von Quecksilber hydrogensulf at, wie es J.n der oben genannten Literaturstelle
in "CR. Acad. Sei." beschrieben wird. Diese Äthinylcarbinolderivate
wiederum können erhalten werden, indem man Ketonderivate in Anwesenheit von Naphthalin und Natrium mit
Acetylenderivaten kondensiert, wie es in "Bull. Soc. Chim. France" 1960, 2, 354-359, beschrieben wird.
Die Keton- und Acetylenderrvate, die zur Herstellung der
benötigten Verbindungen der Formel II notwendig sind, sind alles bekannte Verbindungen.
Wie bereits erwähnt, wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Acetoximderivate vielseitige psychotrope Eigenschaften
besitzen,und zwar insbesondere Tranquilizer- und thymoanaleptische
Eigenschaften,einschliesslich eine Wirksamkeit gegen Angstund Depressionszustände,sowie Antikonvulsions-, muskelentspannende
Eigenschaften und - in höheren Dosen - eine sedative Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem. Außerdem sind die
erfindungsgemäßen Verbindungen völlig frei von"neuroleptischen
Eigenschaften.
Diese pharmakologischen Eigenschaften machen die erfindungsgemäßen
Verbindungen insgesamt zu wertvollen Mitteln für die Behandlung von geistigen Störungen, die gegebenenfalls
eine leichte sedative Wirksamkeit erforderlich machen.
Es ist bekannt, daß ein Patient in einem Zustand von starken Depressionen, der mit Antidepressionsmitteln behandelt wird,
Angstreaktionen aufweisen kann, wenn die Depressionen nachzulassen beginnen und er sich seines depressiven Zustande bewußt
wird.
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Von diesem Phänomen wird von Rech und Moore in "An Introduction to Psychopharmacology11, Seite 337 (1971) berichtet, wo es
heißt:
"Es gibt Berichte von Selbstmordversuchen im Anfangsstadium
der Behandlung mit Antidepressionsmitteln.... als der Patient
begann, objektive Anzeichen von Besserung zu zeigen. Dieses -paradoxe Phänomen während der anscheinend erfolgreich verlaufenden
Behandlung wurde als eine Erhöhung des psychomotorischen Antriebs in einem solchen Ausmaß, daß der Patient
fähig ist, einen Selbstmordwunsch in die Tat umzusetzen, während er jedoch noch an einem beträchtlichen Grad an Depressionen
leidet, erklärt."
diese Angstreaktion zu verhindern, wenn Antidepressionsmittel verabreicht werden, kann der Arzt auf Tranquillizer, die für
Angstzustände geeignet sind, zurückgreifen, die er gemeinsam mit dem Antidepressionsmittel verabreicht.
Da fast alle Fälle von Depression in größerem oder geringerem
Umfang von Angstzuständen begleitet sind, können außerdem alle Mittel, die die dazu beitragende Spannung vermindern, vermutlich
eine gewisse Erleichterung bringen. Aus diesem Grund sind in vielen therapeutischen Zusammensetzungen Antidepressionsmittel
und Tranquillizer vereint, da die meisten heute verwendeten Antidepressionsmittel keine beruhigenden Eigenschaften
(Tranquillizer-Wirkung)* besitzen.
Der Hauptwert der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt darin, daß sie in ein und demselben Molekül mit geringfügiger Toxizität,
den zweifachen Vorteil einer Äntidepressionswirksamkeit zusammen mit einer Angstzustände aufhebenden Beruhigungswirkung bieten. Diese Eigenschaften ermöglichen es, das bisher
übliche Kombinieren eines Antidepressionsmittels mit einem Tranqillizer in einem einzigen Präparat sowie die Verabreichung
eines Antidepressionsmittels und eines Tranquillizers in Form von zwei getrennten Präparaten zu vermeiden.
* Diese Begriffe werden hier synonym verwendet
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Der Vorteil der vorliegenden Verbindungen liegt darin, daß weder die Antidepressionseigenschaften noch die Tranquillizer-Eigenschaften
in dem gleichen Intensitätsgrad auftreten wie bei Verabreichung eines getrennten Antidepressionsmittels und
eines getrennten Tranquillizers.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen vereinen diese beiden Eigenschaften
in der Weise, daß die leichte beruhigende Wirkung die Antidepressionswirksamkeit der Verbindungen unterstützt.
Dies ist aufgrund des oben beschriebenen Auftretens des Angstzustandes bsi depressiven Patienten sehr wertvoll.Bei Verabreichung
der erfindungsgemäßen Verbindungen ist der Patient in der Lage, maximal von den zweierlei Wirkungsweisen, welche diese Verbindungen
besitzen, zu profitieren, ohne daß die Gefahr besteht, daß die unerwünschten Nebenwirkungen auftreten, von denen die
Verabreichung von Antidepressionsmitteln und Tranquillizern in Form von zwei getrennten Präparaten so oft begleitet wird.
Von den Antidepressionsmitteln, die eine beruhigende Wirksamkeit
besitzen, können bestimmte tricyclische Antidepressionsmittel genannt werden. Diese Verbindungen rufen jedoch bis zu einem
gewissen Grad Nebenwirkungen anticholinergischer Natur, wie "Trockenheit des Mondes, Störungen bei der optischen Akkomodation,
Schwitzen und Tachykardie hervor. Diese unerwünschten Nebenwirkungen können vermieden werden, wenn die erfindungsgemässen
Verbindungen in Dosen, die zur Erzeugung einer Antidepressionswirksamkeit in Kombination mit einer Beruhigungswirksainkeit notwendig
sind, verabreicht werden.
Außerdem ist es bei der Behandlung von epileptischen Patienten mit tricyclischen Antidepressionsmitteln normalerweise notwendig,
die Dosis des Antikonvulsionsmittels zu erhöhen. Dieser Nachteil läßt sich durch Verabreichung der erfindungsgemäßen
Verbindungen vermeiden, da die letzteren bei der Dosierung für eine Beruhigungs- und Antidepressionswirksamkeit auch eine
Antikonvulsionswirksamkeit von beachtlicher Intensität besitzen.
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Aufgrund der Beruhigungswirksamkeit, die bei den erfindungsgemäßen
Verbindungen beobachtet worden ist, können diese Verbindungen in die Kategorie der leichten Tranquillizer, d.h.
unter die psychotropen Verbindunge, die eine Antikonvulsions-, angstvermindernde und muskelentspannende Wirksamkeit
besitzen und die frei von jeder kataleptischen Wirksamkeit sind, eingestuft werden. Ausserdem tritt diese Wirksamkeit bei Dosen
auf, die ein sehr günstiges Verhältnis mit der nachfolgend erläuterten nBurotoxischen Dosis 50 ergibt. Die erfindungsgernässen
Verbindungen können mit den Verbindungen des Benzodiazepin-Typs verglichen werden. Außerdem kann bereits mit nicht-sedativen
Dosen eine Beruhigungswirksamkeit erzielt werden, was von Vorteil ist, wenn eine sedative Wirkung nicht erwünscht ist.
Wie bei Schmerzen gibt es zahlreiche verschiedene Arten von Angst,
und sie stellt eine der verbreitetsten Störungen dar, denen der Mensch unterworfen ist. Aus diesem Grund ist es für den Arzt
sehr schwierig, unter den verschiedenen, verfügbaren Beruhigungsmitteln dasjenige auszuwählen, das in dem zu behandelnden
Fall wirksam ist.
Wenn der Psychiater einen Fall von Angstzuständen zu behandeln hat, ist er oft gezwungen, die richtige Therapie zu finden,
indem er mehrere Beruhigungsmittel nacheinander ausprobiert,bis er das am besten geeignete Präparat entdeckt.
In dieser Hinsicht stellen die erfindungsgemässen Verbindungen
eine wertvolle·Ergänzung des therapeutischen Arsenals, das
der Arzt zur Verfügung hat, dar, und sie können gegebenenfalls wertvolle Ersatzpräparate für ein Präparat darstellen,
das aus verschiedenen Gründen, wie zum Beispiel durch eine Veränderung im Zustand des Patienten oder durch Gewöhnung,
wirkungslos geworden ist.
Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, die besonders wertvolle
Beruhigungseigenschaften besitzen, sind:
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3-Äthyl-3-hydroxy-2-hexanon-oxim 3-n-Propyl-3-hydroxy-2-hexanon-oxim
und
3-n-Butyl-3-hydroxy-2-heptanon-oxim.
3-n-Butyl-3-hydroxy-2-heptanon-oxim.
Es wurden pharmakologische Versuche durchgeführt, um die Toxizität
der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die verschiedenen Eigenschaften zu bestimmen, aufgrund derer die Verbindungen
als Tranquillizer, thymoanaleptische Mittel, Antikonvulsionsmittel, muskelentspannende Mittel und Sedativa, die
auf das zentrale Nervensystem wirken, geeignet sind.
1. Akute Toxizität
Die akute Toxizität wurde an Mäusen der Schweizer Züchtung bestimmt. Zu diesem Zweck wurden die Mäuse in Gruppen von Je
Tieren aufgeteilt. Jeder Gruppe von Tieren wurde dann eine intraperitoneale Dosis der zu untersuchenden Verbindung, die in
neutralisiertem Olivenöl gelöst war, verabreicht. Die Dosierungen waren so bemessen, daß jede Gruppe jeweils eine höhere Dosis
als die vorangegangene Gruppe erhielt. Auf diese Weise wurde _die höchste verträgliche Dosis (M.T.D.) bestimMt, d.h. diejenige
Dosis, die den Tieren verabreicht werden konnte, ohne daß -Todesfälle auftraten.
Mit den nachfolgend aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
3-Ä"thyl-3-hydroxy-2-pentanon-oxim (Verbindung A)
3-Methyl-3-hydroxy-2-hexanon-oxim (Verbindung B) 3-Äthyl-3-hydroxy-2-hexanon-oxim (Verbindung C)
3-n-Propyl-3-hydroxy-2-hexanon-oxim (Verbindung D) 3-n-Butyl-3-hydroxy-2-heptanon-oxim (Verbindung E)
5-n-Propyl-5-hydroxy-4-octanon-oxim (Verbindung B%)
i-Acetyl-i-cyclohexanol-oxim (Verbindung G)
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A 600
B AOO
C 600
D 500
E -600
F 700
G 600
2. Hypnotische Eigenschaften
Die hypnotischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden ermittelt, indem der Haltungsreflex ("posture
reflex") untersucht wurde.
Männliche Ratten der Züchtung OP«., die etwa 22 g wogen, wurden
in Gruppen von je 10 Tieren aufgeteilt. Den Tieren jeder Gruppe wurde eine intraperitoneale Dosis der zu untersuchenden Verbindung
verabreicht, und zwar in der Weise, daß jede Gruppe jeweils eine höhere Dosis erhielt als die vorangegangene Gruppe.
Es wurde die Zahl der Tiere, die 30 Minuten nach der Verab-.reichung
den Reflex verloren, festgestellt.
Auf diese Weise wurde der HD^Q-Wert bestimmt, d.h. diejenige
Dosis der zu untersuchenden Verbindung, die bei 50 % der Tiere den Verlust des Haltungsreflexes 30 Minuten nach der Verabreichung
bewirkte.
Es wurden die folgenden Ergebnisse mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten:
Verbindung , HD5Q-Wert in mg/kg
A 250
B 350
C 2AO
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Verbindung HDj-Q-Wert in mg/kg
D 250
E 350
F 300
G 500
3« Auswirkung auf das Verhalten
a) Bestimmung der neurotoxischen Dosis 50
Es wurde der von Boissier (Therapie 1958, XIII, Seiten 1074 1118)
beschriebene, unter der Bezeichnung "Rotarod-Test" bekannte Versuch angewendet.
Dieser Versuch ermöglicht die Bewertung der Fähigkeit der Tiere, ihre Bewegungen zu koordinieren.
Er wurde mit Gruppen von je 10 Mäusen durchgeführt, die je etwa
22 g wogen. Die zu untersuchende Verbindung wurde den Tieren jeder Gruppe auf intraperitonealem Weg verabreicht, und zwar
in-der Weise, daß die Tiere einer Gruppe jeweils eine höhere Dosis als die Tiere der vorangegangenen Gruppe erhielten.
30 Minuten nach der Verabreichung wurden die Mäuse 2 Minuten lang auf eine hölzerne Walze von 4,8 cm Durchmesser gesetzt,
die sich mit einer Geschwindigkeit von 4 Umdrehungen pro Minute drehte. Die Walze hatte eine rauhe Oberfläche, um zu
verhindern, daß die Tiere abrutschten.
Auf diese Weise konnte die neurotoxische Dosis 50 (NTD5Q-Wert)
bestimmt werden, d.h. diejenige Dosis der Verbindung, bei welcher die Hälfte der Tiere während der festgelegten Versuchsdauer nicht auf der Walze bleiben konnten.
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Dieser Versuch hat einen zweifachen Wert. Ein Versagen der Tiere gibt einen äußerst frühzeitigen Hinweis auf die leichteste
Beeinträchtigung der neuromuskulären Funktionen, die auf keine andere Weise festgestellt werden kann. Zweitens dient
dieser Versuch als Vergleich zum Aufstellen von Indexzahlen in Bezug auf die Ergebnisse, die man bei anderen
—Verhaltensversuchen erhalten hat.
Man erhielt mit den erfindungsgemäßen Verbindungen die folgenden Ergebnisse:
Verbindung NTD^Q-Wert in mg/kg
B 150
C 120
D 110
E 180
F 150
G 225
b) Auswirkung auf die spontane Motrizität *
Zweck dieses Versuchs war es, die Dosis der erfindungsgemäßen
Verbindungen zu bestimmen, die die Motrizität d.h. einen der Verhaltensfaktoren der Tiere in ihrer gewohnten Umgebung,
erhöht oder verringert.
Mäuse wurden in mehrere gleiche Gruppen von je 10 bis 20 Tieren
aufgeteilt. Die Vorrichtung bestand aus einem doppelten elektromagnetischen Gerät, auf dessen eine Seite ein Käfig gestellt
wurde, der die Vergleichstiere enthielt, während auf die andere Seite ein Käfig gestellt wurde, der die gleiche Anzahl
von Tieren enthielt, die jedoch zuvor auf intraperitonealem Weg mit einer der erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt
worden waren. Die Dosis der zu untersuchenden Verbindung war so bemessen, daß jede Gruppe von Tieren jeweils eine höhere
Dosis als die vorangegangene Gruppe erhielt. * - Fähigkeit der Nerven Bewegungen zu vermitteln
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Sobald die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht worden war,
wurden alle Bewegungen der Tiere aufgrund von Störungen, die sie in dem Magnetfeld verursachten, registriert und dann für
jeden Zeitabschnitt addiert.
Auf diese Weise wurde die entsprechende Dosis bestimmt, d.h. -diejenige Dosis der zu untersuchenden Verbindung, die notwendig
ist, um die Motizität der behandelten Tiere im Vergleich zu den Vergleichstieren um wenigstens 30 % zu vermindern. Es wurde
gefunden, daß diese entsprechende Dosis 30 Minuten nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung wirksam war.
Bei den Verbindungen C und D betrug diese entsprechende Dosis
beispielsweise 75 bzw. 100 mg/kg.
4. Tranquillizer-Eigenschaften
Angstvermindernde Wirksamkeit
Angstvermindernde Wirksamkeit
Die angstvermindernde Wirksamkeit wurde mit Hilfe des sogenannten wVier-Platten-Versuchs" von Boissier (European J. Pharmacol.
1968, 4, 145-151) ermittelt.
Mäuse wurden in vier gleiche Gruppen von je 10 bis 20 Tieren aufgeteilt, wobei es sich bei zwei Gruppen um Vergleichsgruppen
handelte. Die verwendete Vorrichtung bestand aus einem Gerät, auf welches vier Metallplatten montiert waren.
Diese Platten wurden abwechselnd an positive und negative elektrische Stromquellen angeschlossen, so daß, wenn der Strom
eingeschaltet wurde, jedes Tier,"das über die Platten lief, durch den Kontakt mit zwei entgegengesetzten elektrischen Polen
einen Schlag erhielt. Jede Maus wurde einzeln auf die Vorrichtung gesetzt.
C-
Die erste Gruppe von Vergleichstieren ließ man die Platten untersuchen, ohne daß Strom eingeschaltet wurde, und bei der
zweiten Gruppe von Vergleichstieren wurde der Strom eingeschaltet.
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Es wurde beobachtet, daß sich die unbehandelten Vergleichstiere der zweiten Gruppe rasch weigerten, die elektrifizierten Platten
zu erforschen, aus Angst, einen Schlag zu erhalten.
Den Tieren der dritten und vierten Gruppe wurden unterschiedliche Dosen der zu untersuchenden Verbindung auf intraperi-.Jtonealem
Weg verabreicht. Kein Tier wurde zweimal verwendet, und man ließ oede Maus entweder die elektrifizierten Platten
oder die nicht elektrifizierten Platten erforschen. Es wurde beobachtet, daß die behandelten Tiere unter dem Einfluß der
angstvermindernden Wirksamkeit der zu untersuchenden Verbindung bedeutend weniger ängstlich waren als die Vergleichstiere.
-Dieser Versuch machte es möglich, die erste Dosis der Verbindung
zu berechnen, die notwendig war, um eine wesentliche Erhöhung der Zahl der überquerten unter Strom stehenden Platten zu erreichen,
während die gleiche Zahl an nicht unter Strom stehenden Platten überquert wurde,um eine angstvermindernde Wirksamkeit
von einer möglichen Veränderung der spontanen Motrizität zu
unterscheiden.
Unter diesen Umständen wurde gefunden, daß die wirksame Dosis (ED-Wert) der erfindungsgemäßen Verbindungen wie folgt war:
A 100
B 150
C · 75
D 50
E >150
F .. 150
G . 150
Wenn man den in diesem Versuch erhaltenen ED-Wert mit dem vorher genannten M.T.D.-Wert vergleicht, stellt man fest, daß
dieser M.T.D.-Wert 2,5 bis 10 mal höher liegt als der angstvermindernde
ED-Wert.
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Aus diesen Zahlen geht hervor, daß zwischen dem angstvermindemden
ED-Wert und dem LD(-Q-Wert, der natürlich noch höher liegt
als der M.T.D.-Wert, eine sehr hohe Sicherheitsspanne besteht.
5« Neuroleptische Eigenschaften
-Bei Ratten führten alle Katalepsieversuche (Kreuzen der homolateralen
Pfoten, Vier-Korken-Test, Parallelstäbetest), die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt
wurden, zu negativen Ergebnissen.
Gleichermaßen wurden Versuche durchgeführt, um zu bestimmen,
ob die erfindungsgemäßen Verbindungen eine durch Amphetamin hervorgerufene Toxizität bei einer Gruppe inhibieren. Zu diesem
Zweck wurden Mäuse in Gruppen von je 10 Tieren aufgeteilt. Die Tiere jeder Gruppe, die sich in einem Käfig befanden, erhielten
die hypnotische Dosis 50 der zu untersuchenden Verbindung auf intraperitonealem Weg, und zwar 15 Minuten vor der Injektion
von 20 mg/kg Amphetaminsulfat, das ebenfalls intraperitoneal
verabreicht wurde.
Es wurde beobachtet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die durch Amphetamin hervorgerufene Toxizität bei einer Gruppe
selbst bei hypnotischen Dosen nicht inhibieren, was die Abwesenheit von neuroleptischen Eigenschaften bestätigt.
6. Thvmoanaleptische (Antidepressions-)Wirksamkeit
Antireserpinwirkung
Die Antidepressionsmittel wirken der sedativen Wirkung von Reserpin entgegen oder verzögern diese, was mit Hilfe von
Ptosis und Katatonie bei Ratten festgestellt wurde.
Einer Gruppe von 5 männlichen Ratten der Züchtung CF1, die im
Durchschnitt 300 g wogen, wurde eine intraperitoneale Dosis von 50 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung verabreicht.
509882/1010
30 Minuten später wurde auf dem gleichen Weg eine Dosis von 3 mg/kg Reserpin verabreicht. 3 Stunden nach der Verabreichung
des Reserpine wurde Ptosis und Katatonie festgestellt. Es wurde ein identischer Versuch mit Vergleichstieren durchgeführt,
denen Reserpin, jedoch keine erfindungsgemäße Verbindung verabreicht wurde.
Die Ptosis wurde für jedes Auge gemäß der folgenden Skala
bewertet:
0 β Augenlider offen
1 β Augenlider 1/4 geschlossen
2 = Augenlider 1/2 geschlossen
3 = Augenlider 3/4 geschlossen
4 « Augenlider vollständig geschlossen.
Falls ein Tier beispielsweise auf einem Auge eine Ptosis von 1 und auf dem anderen Auge eine Ptosis von 2 aufwies, wurde es
mit 1f5 bewertet.
Die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind nachfolgend aufgeführt, wobei jede Zahl den Durchschnittswert
von 10 Versuchen (5 Tiere, von denen je beide Augen untersucht
wurden) darstellt.
Die Katatonie wurde ermittelt, indem die Vorderpfoten der Tiere auf einen horizontal gespannten Draht gesetzt wurden,
der 15 cn über dem Boden befestigt war. Die katatonischen Tiere
hielten diese Stellung wenigstens 20 Sekunden lang bei * Jedes Tier, das diese Stellung so lange einhielt, wurde mit 1 bewertet,
während die Tiere, die diese Stellung nicht so laige beibehielten,
mit 0 bewertet wurden.
Die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind nachfolgend aufgeführt, wobei jede Zahl den Durchschnittswert
von fünf Versuchen darstellt.
5098S2/ 10 10
| - | 2527907 |
| Ptosis | Katatonie |
| 3,7 | 3 |
| 2,1 | O |
| 3,2 | 1 |
| 3,0 | O |
| 2,8 | O |
| 3,0 | O |
| 3,0 | O |
| 3,0 | O |
Vergleichstiere
A B C D E F G
7. Antikonvulsionswirkung
a) durch Pentylentetrazol hervorgerufener Anfall
Zweck dieses Versuchs, der mit Mäusen durchgeführt wurde, war es, zu bestimmen, ob die erfindungsgemäßen Verbindungen,
wenn sie präventiv auf intraperitonealem Weg verabreicht
werden, in bestimmten Dosierungen fähig sind, einige der Tiere vor epileptischen Anfällen, die durch eine vorbestimmte
-Dosis von Pentylentetrazol hervorgerufen wurden und die bei
Abwesenheit der Verbindung 100 % tödlich verlaufen, zu schützen.
Der Versuch wurde mit Gruppen von je 10 männlichen Mäusen
durchgeführt. Jede Gruppe erhielt auf intraperitonealem Weg eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung, und zwar in der
Weise, daß jede Gruppe jeweils eine höhere Dosis als die vorangegangene Gruppe erhielt. 15 Minuten nach der Verabreichung
wurden den Tieren auf intraperitonealem Weg 125 mg/kg Pentylentetrazol gegeben, und 3 Stunden nach Verabreichung des Pentylentetrazols
wurde die Zahl der Todesfälle festgestellt.
Der EDcQ-Wert, d.h. diejenige Dosis, bei welcher 50 % der Tiere
vor dem Tod bewahrt werden, wurde für die erfindungsgemäßen Verbindungen wie folgt ermittelt:
5 09382/1010
Verbindung ED—j-Wert (in mg/kg)
A 50
B 80
C 60
D 60
E 100 F . 90
G 150
Der Wirksamkeitsindex der Verbindungen wurde auch berechnet, indem der in diesem Versuch ermittelte ED^-Wert mit der Dosis
verglichen wurde, die benötigt wurde, um bei 50 % der Tiere eine hypnotische Wirkung hervorzurufen. Dieser letztere Wert
wird durch das Symbol HD50 oder hypnotische Dosis 50 und der
'Wirksamkeitsindex durch den Bruch: ^50 ausgedrückt.
Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Wirksamkeitsindices
im Vergleich zu Phenobarbital sind wie folgt:
- -Verbindung 'index
A 5
B 4,4
C 4
D 4,2
E 3,5
F 3,3
G . 3,3
Phenobarbital 3,3
Diese Ergebnisse zeigen, dass,falls keine sedative Wirkung auf das
zentrale Nervensystem notwendig ist, die erfindungsgemässen Verbindungen wenigstens so vorteilhaft wie Phenobarbital und
im allgemeinen sogar noch vorteilhafter als diese letztere Verbindung hinsichtlich der Sicherheitsspanne zwischen der
509802/1010
Antikonvulsionsdosis und der hypnotischen Dosis sind. Außerdem
besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen zum Unterschied von Phenobarbital auch Antidepressionseigenschaften.
Ein weiterer Wirksamkeitsindex wurde ermittelt, indem der
Wert mit dem in dem oben beschriebenen Versuch "erhaltenen q _Wert verglichen wurde, nämlich mit der Dosis, die notwendig ist,
um bei 50 % der behandelten Tiere im Vergleich zu den Vergleichs tieren eine Antikonvulsionswirkung zu erhalten.
Dieser Index wird durch das Verhältnis: NTD^q ausgedrückt
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen wurden die folgenden Indices erhalten:
B 1,9
C 2
D 1,8
E 1,8
F " '1,7
G 1,5
Diese Zahlen zeigen, daß bei diesem Versuch eine ausreichende Sicherheitsspanne zwischen der Antikonvulsionsdosis und der
Dosis, die Störungen der neuromuskulären Funktionen hervorruft, besteht.
b) Maximaler Elektroschockanfall .
Dieser S chock (Anfall) zeigt sich bei der Maus durch Ausstrecken der
-Hinterpfoten für eine Dauer von 5 bis 10 Sekunden. Dieses Ausstrecken
gleicht dem Ausstrecken während tonikoklonischer Anfälle, die durch chemische Konvulsionsmittel, wie Pentylentetrazol
oder Str}>-chnin, hervorgerufen werden.
€09882/1010
Der Versuch wurde mit Gruppen von je 10 Mäusen durchgeführt.
Am Tag vor dem Versuch erhielten die Tiere einen zu Konvulsionen führenden Elektroschock (30 Volt, 50 Perioden während 0,4
Sekunden), um die empfindlichen Mäuse auszuwählen. Am darauffolgenden
Tag wurden den ausgewählten Tieren verschiedene Dosen der zu untersuchenden Verbindung auf intraperitonealem
-Weg verabreicht, und zwar in der Weise, daß jede Gruppe von Mäusen jeweils eine höhere Dosis als die vorangegangene Gruppe
erhielt. 15 Minuten später erhielt jedes Tier einen elektrischen Schlag von 60 Volt, 50 Perioden während 0,4 Sekunden. Es
wurde der Prozentsatz an Mäusen, der gegen tonische Anfälle geschützt war, festgestellt und der EDcQ-Wert berechnet, d.h.
die Dosis der zu untersuchenden Verbindung, die notwendig war, um 50 % der Tiere gegen tonische Anfälle zu schützen.
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Verbindung EDcQ-Wert in mg/kg
A 250
B · ,· 270
C 200
D 200
E 300
F > 200
G 200
8. Muskelentspannende Eigenschaften
Die muskelentspannenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch den von Courvoisier beschriebenen
(Psychotropic Drugs, Mailand 1957, Seiten 373-391) Kontraktionsversuch bestimmt, und gleichzeitig wurden auch die Anti-Strychnin-Eigenschaften
dieser Verbindungen nachgeprüft.
509882/1010
a) Kontraktionsversuch
Dieser Versuch ermöglicht es, sowohl den Gleichgewichstssinn als auch Muskeltonus und Muskelstärke zu bewerten.
Der Versuch wurde mit Gruppen von je 10 männlichen Mäusen der
Züchtung OF^, die etwa 22 g wogen, durchgeführt. Er bestand
darin, daß die Mäuse an den Vorderpfoten an einen horizontal gespannten Draht gehängt wurden. Zunächst wurde beobachtet,
wie lange die Tiere einer Vergleichsgruppe benötigten, um sich zu erholen, d.h. um wenigstens eine der Hinterpfoten auf den
Draht zu bringen.
Jeder,Gruppe der Versuchstiere wurde dann eine intraperitoneale
Dosis der zu untersuchenden Verbindung verabreicht, und zwar .in der Weise, daß jede Gruppe jeweils eine höhere Dosis als die
vorangegangene Gruppe erhielt. Danach wurde die Anzahl der Tiere festgestellt, die 30 Minuten nach Verabreichung der Verbindung
den Kontraktionsreflex verloren hatten, und es wurde der ED1-Q-Wert
berechnet, d.h. diejenige Dosis der zu untersuchenden Verbindung, die bei 50% der Tiere den Verlust dieses Reflexes
bewirkte.
Unter diesen Bedingungen wurde für die ßrfindungsgemäßen Verbindungen"
der folgende ED^0-Wert ermittelt:
Verbindung EDcQ-Wert in mg/kg
A 130
B 200
C - 100
D 110
E 150
F 200
G * 250
509882/1010
Um einen Wirksamkeitsindex zu erhalten, wurde ein Vergleich zwischen dem NTDcQ-Wert und dem in diesem Kontraktionsversuch
mit den erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. mit einem bekannten muskelentspannenden Mittel, nämlich Mephenesin, erhaltenen
angestellt. Diese Indexzahl wird durch das Verhältnis:
~ dargestellt.
B 0,7
C 1,2
D 1,0
E 1,2
F 0,7
G 0,9
Mephenesin 0,4 (
Diese Zahlen zeigen einen vorteilhaften Wirksamkeitsindex für die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu dem Wirksamkeitsindex
des bekannten muskelentspannenden Mittels.
Es ist eindeutig zu sehen, daß im Fall der erfindungsgemäßen
-Verbindungen die muskelentspannende Dosis viel weiter von der neurotoxischen Dosis entfernt ist als im Fall von Mephenesin.
b) Gegenwirkung gegen Strychnin
Gruppen von je 10 männlichen Mäusen wurden auf intraperitonealem Weg mit 100 mg/kg einer erfindungsgemäßen Verbindung behandelt.
15 Minuten später wurde den Tieren eine Perfusion in die Schwanzvene
mit einer wässrigen Lösung, die 0,05 mg/ml Strychninsulfat enthielt, in einer Geschwindigkeit von 0,5 ml/Min, verabreicht.
Dann wurde die Durchschnittszeit bis zum Auftreten von tonischen
Anfällen ermittelt, die in Sekunden ausgedrückt wurde.
509882/1010
Der gleiche Versuch wurde mit Vergleichstieren durchgeführt, die
keine erfindungsgemäße Verbindung, sondern nur Strychnin erhielten.
Es wurden die folgenden Ergebnisse aufgezeichnet:
Vergleichstiere 49,6
A 56,8
B 57,8
C 55,2
D 54,0
E 56,4
F 51,2
G 52,0
Bei therapeutischer Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise in Form einer pharmazeutischen oder
Veterinären Zusammensetzung verwendet, und zwar in Dosierungseinheiten, die für die beabsichtigte Verabreichungsart geeignet
sind, wobei die Zusammensetzung als Wirkstoff wenigstens eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem dafür geeigneten
pharmazeutischen Träger oder ein Hilfsmittel umfaßt.
Für die orale Verabreichung kann die Zusammensetzung in Form von Dragees oder Tabletten, Hart- oder Weichgelatinekapseln,
Suspensionen oder als Sirup vorliegen. Gegebenenfalls kann die Zusammensetzung auch in Form von Suppositorien für die rektale
Verabreichung oder in Form einer Lösung oder Suspension für die parenterale Verabreichung vorliegen.
In Dosierungseinheiten kann die Zusammensetzung etwa 50 bis mg, vorzugsweise etwa 100 bis 250 mg, an Wirkstoff pro Dosierung3-einheit
für die orale Verabreichung und etwa 50 bis 500 mg an Wirkstoff pro Dosierungseinheit für die rektale Verabreichung
enthalten.
509882/1010
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden hergestellt, indem wenigstens eine Verbindung der Formel I mit einem geeigneten
Arzneimittelträger oder Hilfsmittel kombiniert wird.
Beispiele für geeignete Träger sind Talkum, Magnesiumstearat,
Milchzucker, Saccharose, Carboxymethylzellulose, Stärken, Kaolin, Xevilit, Kakaobutter.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie der
diese enthaltenden therapeutischen Präparate:
In einem Kolben, der mit einem Kühler ausgestattet war, wurde eine Mischung von 7,2 g (0,05 Mol) 3-Äthyl-3-hydroxy-2-hexanon,
6,95 g (0,1 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid, 75 ml Äthanol und 7,5 ml Pyridin 2 Stunden lang in einem Wasserbad erhitzt. Der
Alkohol wurde durch Abdampfen unter Vakuum entfernt, und 75 ml destilliertes Wasser wurden zu dem erhaltenen Rückstand gegeben.
Die wässrige Lösung wurde gekühlt und dann mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Das kristallisierende Oxim wurde dann gereinigt, indem es aus warmem Oktan umkristallisiert wurde. Man
erhielt 5,53 g 3-Äthyl-3-hydroxy-2-hexanon-oxim,das einer Ausbeute von 70%,bezogen auf das Ausgangsmaterial,Hydroxyketon,
entspricht. Schmelzpunkt: 59°C.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung der entsprechenden
Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
509882/1010
SySyyp
(Ausbeute: 71 %)
S-Methyl-J-hydroxy-Z-hexanon-oxim 56,4
(Ausbeute: 56 %)
S-n-Propyl-J-hydroxy-Z-hexanon-oxim 66,8
-(Ausbeute: 85 %)
3-n-Butyl-3-hydroxy-2-heptanon-oxim 51,5
(Ausbeute: 74 %) 5-n-Propyl-5~hydroxy-4-octanon-oxim
(Ausbeute: 20 %)
1-Acetyl-1-cyclohexanol-oxim 106,5
(Ausbeute: 42 %)
Nach bekannten pharmazeutischen Verfahren wurden Weichgelatinekapseln
gemäß der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
3-Ä'thyl-3-hydroxy-2-hexanon!-oxim ' .'"15Q
Talkum Magnesiumstearat
167
5 09882/1010
Claims (6)
- - 25 PatentansprüchePharmazeutische oder veterinär-rmedizinische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie als wesentlichen Wirkstoff wenigstens ein Derivat der Formel:I!C-C-R
jOHworin R^, Rp und R,, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine verzweigt- oder geradkettige Alkylgruppe mit etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R^ und Rp zusammen und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclohexylgruppe bedeuten, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Hilfsmittel umfaßt. - 2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der wesentliche Wirkstoff 3-Äthyl~3-hydroxy-2-hexanonoxim ist.
- 3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der wesentliche Wirkstoff 3-n-Propyl-3-hydroxy-2-hexanon-oxim ist.
- 4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnetj dass der wesentliche Wirkstoff 3-n-Butyl-3-hydroxy-2-heptanon-oxim ist.- 26 -509882/1010
- 5. Verfahren zur Herstellung von Acetoximderivaten nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass ein Keton der Formel:C-C
OHworin R-., Rp und R, die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, in einem geeigneten Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Säureakzeptors mit Hydroxylamin-hydrochlorid oder -sulfat erhitzt wird, um das gewünschte Acetoximderivat zu erhalten. - 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein Alkohol, beispielsweise Äthanol, verwendet wird.?'. Verfahren nach Anspruch 5-6 dadurch gekennzeichnet, dass Säureakzeptor Pyridin verwendet wird.509882/1010
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