FI61689C - Foerfarande foer framstaellning av psykotropiska hydroxiacetoximderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av psykotropiska hydroxiacetoximderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI61689C FI61689C FI751603A FI751603A FI61689C FI 61689 C FI61689 C FI 61689C FI 751603 A FI751603 A FI 751603A FI 751603 A FI751603 A FI 751603A FI 61689 C FI61689 C FI 61689C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compounds
- animals
- dose
- compound
- effect
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 102
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YDQKBKXXMMIUJV-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-hydroxyiminohexan-3-ol Chemical compound CCCC(O)(CC)C(C)=NO YDQKBKXXMMIUJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000003793 acetoxime derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- KJOVOWDUYRMJEG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyiminopropan-1-ol Chemical class OCC(C)=NO KJOVOWDUYRMJEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- AUDNFHXZPGAVRI-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-3-hydroxyhexan-2-one Chemical compound CCCC(O)(CC)C(C)=O AUDNFHXZPGAVRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 51
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 29
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 22
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 16
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 16
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 14
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 8
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 6
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 5
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 5
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 5
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 5
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 4
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 4
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- JWDYCNIAQWPBHD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)glycerol Chemical compound CC1=CC=CC=C1OCC(O)CO JWDYCNIAQWPBHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HXFOAVBFYXPPEY-UHFFFAOYSA-N 5-(n-hydroxy-c-methylcarbonimidoyl)nonan-5-ol Chemical compound CCCCC(O)(C(C)=NO)CCCC HXFOAVBFYXPPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010014357 Electric shock Diseases 0.000 description 3
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 3
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 229960003861 mephenesin Drugs 0.000 description 3
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000009864 tensile test Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 2
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOCRIHPADOQAS-ZNUXJMJHSA-N (4ar,5as,8ar,13as,15as,15br)-4a,5,5a,7,8,13a,15,15a,15b,16-decahydro-2h-4,6-methanoindolo[3,2,1-ij]oxepino[2,3,4-de]pyrrolo[2,3-h]quinoline-14-one;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1.O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 GOOCRIHPADOQAS-ZNUXJMJHSA-N 0.000 description 1
- RWRUCOMSHXVBJK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyimino-3-methylhexan-3-ol Chemical compound CCCC(C)(O)C(C)=NO RWRUCOMSHXVBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXHGJNAXRSRWMS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyiminohexan-3-ol Chemical compound CCCC(O)C(C)=NO GXHGJNAXRSRWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001182632 Akko Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010042464 Suicide attempt Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N acetone oxime Chemical compound CC(C)=NO PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940008238 amphetamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- PYHRZPFZZDCOPH-UHFFFAOYSA-N amphetamine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(N)CC1=CC=CC=C1.CC(N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000891 anti-reserpine Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- -1 ethanol Chemical compound 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960000412 strychnine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
- C07C249/08—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reaction of hydroxylamines with carbonyl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
rBl KUULUTUSJULKAISU
KU lBJ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT Oi 68 9 C >45> Γϊίοη11i IVj ID 09 1982
Patent neddelat (51) Kv.lk?/lnt.ci.3 0 07 σ 131/00 SUOM I — Fl N LAN D (21) Ρ·Μη«ΙΗ·Ι»·ιηυ· — RttantiMlMuiinc 751603 (22) H»k«miipllv· — AnaBknlngtdag 30.05 *75 ^ ^ (23) AlkupUvt—GtttighMsdag 30.05.75 (41) Tullut julklMluI — WWIt offuntHg 26.12.75
Patentti* )a r.kirterih.ilItu. NihUvtolp^on j. ku.L|«ik*u« pvm.-
PatMrt* och regirterrtyr^Mn ' 7 Ansökan uttagd och utUkriftM pubUcurad 31.05.62 (32)(33)(31) Pyydetty utuollMU*—Bugird prlorluc 25.06. Jk
Ranska-Frankrike(FR) 7^22033 (71) SAN0FI, 1+0, avenue George V, 75008 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Georges Marcel Taillandier, Grenoble, Jean-Louis Alain Benoit-Guyod, Grenoble, Andre Louis Boucherle, Corenc-Montfleury, Pierre Luc Eymard, Fontaine, Madeleine Broil, Grenoble, Ranska-Frankrike(FR) (7b) Oy Borenius & Co Ab (5!*) Menetelmä psykotrooppisten hydroxiasetoksiimijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av psykotropiska hydroxiacetoximderivat
Keksintö kohdistuu menetelmään uusien asetoksiimijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on farmakologinen vaikutus.
Näitä uusia asetoksiimijohdannaisia esittää yleiskaava:
R1 NOH
C - C - CH3 I
R2 OH
jossa on n-propyyli, R2 on metyyli tai etyyli tai R^ ja R2 ovat identtiset ja tarkoittavat kumpikin n-butyyliä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kuumentamalla sopivassa liuottimessa, esim. alkoholissa, kuten etanolissa, ja happo-*,liJ Aksjeptorin, esim. pyridiinin, läsnäollessa yleiskaavan
R1 S
C - C - CH, II
R2 OH
2 616 8 9 mukaista ketonia, jossa kaavassa ja tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, yhdessä hydroksyyliamiinihydrokloridin tai -sulfaatin kanssa, jolloin saadaan haluttu kaavan I mukainen asetoksiimi.
Kaavan II mukaisia hydroksiketoneja voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, erikoisesti hydrolysoimalla vastaavia etinyylikarbi-nolijohdannaisia, kun läsnä on merkurihapposulfaattia, niin kuin julkaisussa C.R. Acad. Sei. 176, 516...518 (1923) on mainittu.
Itse näitä etinyylikarbinolijohdannaisia voidaan saada kondensoi-maiia ketonijohdannaisia asetyleenijohdannaisten kanssa, kun läsnä on naftaleenia ja natriumia, mikä on selostettu julkaisussa Bull.
Soc. Chim. France 1 960 , J2, 35M-. . .359.
Ketoni- ja asetyleenijohdannaiset, joita tarvitaan haluttujen, kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, ovat kaikki tunnettuja yhdisteitä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet kuuluvat US-patenttijulkaisun 3.346.523 mukaisen yleiskaavan kattamaan laajaan yhdisteryhmään, mutta kaavan I mukaista kolmea yhdistettä ei ole julkaisussa mainittu eikä niille ole ilmoitettu fysikaalisia ominaisuuksia tai valmistusreaktioita. Näitä yhdisteitä siten ilmeisesti ei ole valmistettu, eikä niitä siksi voida pitää kemiallisesti tunnettuina yhdisteinä. Mainittakoon myös, että US-patentin 3.346.523 mukainen yleiskaava kattaa n. 22.500 yhdistettä tai, isomeerit mukaan luettuina, n. 50.000 yhdistettä. Täten on ilmeistä, ettei kaikkia näitä yhdisteitä ole valmistettu ja että ryhmään kuuluu useita tuntemattomia ja valmista-mattomia yhdisteitä, kuten keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet. US-patenttijulkaisussa 3.346.523 ei myöskään ole mainittu, että siinä esitetyillä yhdisteillä olisi farmakologisia ominaisuuksia.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla asetoksiimijohdannaisilla on havaittu olevan laaja-alaisia psykotrooppisia vaikutuksia ja erityisesti rauhoittavia ja kateenkorvaa virkistäviä vaikutuksia, muun muassa tuskaa lievittävä ja antidepressiivinen vaikutus sekä kouris-. tusta lievittävä ja lihaksia laukaiseva vaikutus sekä suurina annoksina keskushermostoa rauhoittava vaikutus. Edelleen uusilta yhdis-teiltä puuttuvat kokonaan neuroleptiset, jännitystä laukaisevat ominaisuudet .
61 689 3 Nämä farmakologiset ominaisuudet kokonaisuutena tekevät keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet käyttökelpoisiksi sellaisissa mentaalisissa häiriöissä, jotka mahdollisesti vaativat lievää rauhoittavaa vaikutusta.
On tunnettua, että potilaassa, joka on syvässä depressiotilassa ja jota hoidetaan antidepressiivisillä aineilla, voi ilmetä tuskareak-tioita, kun depressio alkaa lieventyä ja kun potilas tulee tietoiseksi depressiotilastaan.
Tätä ilmiötä on selostettu julkaisussa Rech ja Moore: "An Introduction to Psychopharmacology", s. 337 (1971), jossa mainitaan: "On selostuksia itsemurhayrityksistä antidepressiivisten lääkkeiden antovai-heen alussa......kun potilas alkoi osoittaa objektiivisia paranemi sen merkkejä. Tämä paradoksaalinen ilmiö, jonka aikana hoito näytti olevan tuloksellista, on selitetty tahdonalaiseksi pyrkimykseksi siinä määrin, että potilas pystyy toteuttamaan itsemurhahalun, mutta kärsii silti huomattavasta depressiivisyysasteesta".
Tämän tuskareaktion estämiseksi antidepressiivisiä lääkkeitä annettaessa lääkäri on turvautunut tuskaa lievittävää tyyppiä olevaan rauhoittavaan aineeseen, jonka hän liittää käytettävään antidepressiiviseen aineeseen.
Koska tuskatila lisäksi liittyy suuremmassa tai pienemmässä määrin kaikkiin depressiotapauksiin, kaikki aineet, jotka lievittävät jännitystilaa, otaksuttavasti aikaansaavat jonkin verran lievitystä. Tästä syystä monet lääkeaineyhdistelmät sisältävät sekä depressiota lievittäviä että rauhoittavia aineita, vaikkakaan useimmat nykyisin käytettävistä antidepressiivisistä aineista eivät omaa rauhoittavia ominaisuuksia .
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden tärkein merkitys on . .»siinä, että niissä on yhdessä ainoassa, hyvin lievästi myrkyllisessä y." ·* ..' . ...
molekyylissä kaksijakoinen antidepressiivinen vaikutus yhdistettynä tuskaa lievittävää tyyppiä olevaan rauhoittavaan vaikutukseen. Tämä etu tekee mahdolliseksi, ettei tarvita tavallisesti käytettyä antidepressiivisen aineen ja rauhoittavan aineen yhdistämistä samassa lääkkeessä. Ei myöskään tarvita antidepressiivistä ja rauhoittavaa lääkettä kahtena erillisenä lääkkeenä.
61 689
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden etuna on, että niissä eivät antidepressiiviset ominaisuudet eivätkä rauhoittavat ominaisuudet ilmene niin voimakkaina kuin silloin, kun annetaan antidepressiivistä ainetta sellaisenaan ja rauhoittavaa ainetta sellaisenaan.
Keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteissä nämä Molemmat ominaisuudet yhtyvät niin, että lievä rauhoittava vaikutus herkistää näiden yhdisteiden antidepressiivistä vaikutusta. Tästä syystä depressiossa olevasta potilaasta puuttuu tuskaisuus, josta edellä mainittiin. Näin potilas pystyy käyttämään hyväkseen mahdollisimman paljon uusien yhdisteiden molemmista ominaisuuksista joutumatta alttiiksi haitallisille sivuvaikutuksille, jotka usein liittyvät antidepressiivisten ja rauhoittavien lääkkeiden antamiseen erillisinä.
Antidepressiivisistä aineista, joilla on rauhoittava ominaisuus, voidaan mainita eräät trisykliset antidepressantit. Nämä yhdisteet aiheuttavat kuitenkin tietyssä määrin sivuvaikutuksia, jotka ovat luonteeltaan antikolinergisiä, kuten suun kuivumista, optisen akko-modaation vaikeutumista, syljen eritystä ja sydämen tiheälyöntisyyttä. Nämä haitalliset sivuvaikutukset voidaan välttää keksinnön mukaisilla yhdisteillä annoksina, joilla saavutetaan antidepressiivinen vaikutus yhdistettynä rauhoittavaan vaikutukseen.
Lisäksi hoidettaessa epileptisiä potilaita trisyklisillä antidepres-santeilla on yleensä tarpeen lisätä kouristuslääkeannosta. Tämäkin haitta voidaan välttää keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä, koska niillä on rauhoittavina ja antidepressiivisinä annoksina huomattavan voimakas kouristusta estävä vaikutus.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä havaittu rauhoittava vaikutus tekee mahdolliseksi niiden yleisen luokittelun heikompiin rauhoittaviin aineisiin, ts. psykotrooppisiin yhdisteisiin, joilla ' on kouristusta estävä, tuskaa lievittävä ja lihaksia laukaiseva vaiku- v tus mutta ei kataleptistä vaikutusta. Edelleen nämä ominaisuudet ilmenevät annoksilla, jotka aina antavat edullisen suhteen neurotoksi-. * . sena annoksena 50, jota myöhemmin selostetaan. Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan siten verrata bentsodiatsepiini-tyyppisiin yhdisteisiin. Rauhoittava vaikutus ilmenee sitä paitsi 5 61689 jo ei-sedatiivisina annoksina, mikä on etu silloin, kun sedatiivista vaikutusta ei tarvita.
Kivun tavoin tuskatiloja on erilaisia ja ne muodostavat yhden ihmisten levinneimmistä häiriöistä. Tästä syystä on hyvin vaikeaa valita erilaisista käytettävistä olevista lääkkeistä sellainen, joka tehoaa juuri käsiteltävässä tapauksessa.
Kun on kysymys tuskatilasta, psykiatrin on usein pakko kokeilla erilaisia rauhoittavia lääkkeitä, yhtä toisen jälkeen, kunnes löytää sopivimman lääkkeen.
Tässä suhteessa keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat arvokkaana lisänä lääkärin käytössä oleviin lääkeaineisiin ja tarvittaessa niillä voidaan korvata lääke, joka on tullut tehottomaksi syystä tai toisesta, esimerkiksi potilaan tilan muutoksen tai lääkkeeseen tottumisen takia.
Keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä seuraavat on havaittu erityisen käyttökelpoisiksi rauhoittavien ominaisuuksiensa takia: 3-etyyli-3-hydroksi-2-heksanonioksiimi ja 3-n-butyyli-3-hydroksi-2-heptanonioksiimi.
On suoritettu farmakologisia kokeita keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden myrkyllisyyden sekä eräiden ominaisuuksien määrittämiseksi, jotka yhdessä tekevät nämä yhdisteet käyttökelpoisiksi rauhoittavina aineina, kateenkorvaa virkistävinä aineina, lihasten ren-touttajina, kouristuslääkkeinä sekä keskushermostollisesti rauhoittavina aineina.
1. Akuuttinen toksisuus
Akuuttinen myrkyllisyys määrättiin sveitsiläistä kantaa olevilla hiirillä. Hiiret jaettiin koetta varten 5 yksilön ryhmiin. Jokaiselle ryhmälle annettiin sitten vatsakalvonsisäisesti tutkittavaa yhdistettä liuotettuna neutraloituun oliiviöljyyn. Annostus järjestettiin siten, että seuraava ryhmä aina sai suuremman annoksen kuin edellinen ryhmä. Näin määritettiin suurin siedetty annos (M.T.D. = maximum tolerated dose), toisin sanoen suurin annos, joka voitiin antaa, ilman että olisi ilmennyt yhtään kuolemantapausta.
6 61 689
Tulokset on esitetty seuraaville keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille: 3-metyyli-*3-hydroksi-2-heksanonioksiimi (yhdiste A) 3-etyyli-3-hydroksi-2-heksanonioksiimi (yhdiste B) 3-n-butyyli-3-hydroksi-2-heptanonioksiimi (yhdiste C)
Yhdiste M.T.D. mg/kg A 400 B 600 C 600 2. Hypnoottiset ominaisuudet
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden hypnoottisia ominaisuuksia tutkittiin asentorefleksin avulla.
OF>|-kantaa olevia uroshiiriä, joiden paino oli noin 22 g, jaettiin 1Q yksilön ryhmiksi. Kunkin ryhmän eläimille annettiin vatsakalvon-sisäisesti tutkittavan yhdisteen annos siten, että seuraava ryhmä aina sai suuremman annoksen kuin edellinen ryhmä.
Havaittiin niiden eläinten lukumäärä, jotka menettivät refleksin 30 minuuttia annoksen saamisesta.
Näin määrättiin HD^q eli se tutkittavan yhdisteen annos, joka aiheutti 50%:ssa eläimiä asentorefleksin puuttumisen, kun antamisesta oli kulunut 30 minuuttia.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä saatiin seuraavat tulokset:
Yhdiste HD5Q mg/kg A 350 B 240 350 61 689 7 3. Vaikutus käyttäytymiseen a) Neurotoksisen annoksen 50 määritys
Koe suoritettiin BOISSIER’n (Therapie 1958 XIII, pp 1074-1118) selostamalla pyörivän sauvan kokeella.
Tässä kokeessa arvioitiin, miten eläimet olivat menettäneet kykynsä hallita liikkeitään.
Se suoritettiin 10 hiiren ryhmille, joissa jokainen yksilö painoi noin 22 g. Tutkittavia yhdisteitä annettiin vatsaontelonsisäisesti ryhmille siten, että seuraava ryhmä sai aina suuremman annoksen kuin edellinen.
Kolmenkymmenen minuutin kuluttua yhdisteen antamisesta hiiret sijoitettiin 2 minuutiksi puiselle telalle, jonka halkaisija oli 4,8 cm ja joka pyöri 4 kierroksen minuuttinopeudella. Telan pinta oli karkea niin, etteivät eläimet liukastuneet.
Näin saatiin määrätyksi neurotoksinen annos 50 (NTD&q) eli sellainen annos yhdistettä, jonka johdosta puolet eläimistä eivät pystyneet seisomaan telalla tutkimusaikana.
Tämän kokeen arvo on kaksinainen. Se että osa eläimistä epäonnistuu, antaa hyvin aikaisessa vaiheessa osoituksen vähäisestäkin neuro-muskulaari-toiminnan häiriöstä, mitä ei voida havaita millään muulla tavalla. Toisaalta tämän kokeen avulla voidaan verrata saatuja lukuja muilla käyttäytymiskokeilla saatuihin tuloksiin.
keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä saatiin seuraavat tulokset:
Yhdiste NTDjq . % i ' ·' A 1*50 B 120 C * 180 8 61 689 b) Vaikutus tahattomaan liikkumiseen Tämän kokeen tarkoituksena oli määrätä sellainen keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen annos, joka pystyy lisäämään tai alentamaan liikkumista eli erästä eläimen käyttäytymistekijöistä sen tavallisessa ympäristössä.
Hiiret jaettiin useihin identtisiin ryhmiin, joissa jokaisessa oli 10.. .20 yksilöä. Koelaite käsitti kaksinkertaisen sähkömagneettisen laitteen, jonka toisella sivulla oli häkki, jossa oli vertailueläin-ten ryhmä, kun taas toisella sivulla oli häkki, joka sisälsi yhtä monta hiirtä, joille oli etukäteen annettu vatsaontelonsisäisesti keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä. Tutkittavan yhdisteen annos laskettiin siten, että jokainen eläinryhmä sai aina suuremman annoksen kuin edellinen ryhmä.
Heti sen jälkeen kun tutkittava yhdiste oli annettu, eläinten kaikki liikkeet havaittiin niiden magneettiseen kenttään aiheuttamista häiriöistä kunakin aikavälinä.
Tällä menetelmällä määritettiin merkityksellinen annos, ts. sellainen annos yhdistettä, joka tarvitaan alentamaan ainakin 30%:11a käsiteltyjen eläimien liikkuvuutta vertailueläimiin verrattuna. Havaittiin, että tämä merkityksellinen annos oli tehokkaimmillaan 30 minuuttia tutkittavan yhdisteen antamisen jälkeen.
Esimerkiksi yhdisteellä B tämä merkityksellinen annos oli 75 mg/kg.
4. Rauhoittavat ominaisuudet Tuskaa lievittävä vaikutus
Tuskaa lievittävä vaikutus määrättiin neljän levyn kokeella, jonka on selostanut BOISSIER (European J. Pharmacol. 1968, 4, 145-151).
Hiiret jaettiin neljään identtiseen ryhmään, joista jokainen sisälsi 10.. .20 eläintä ja joista kaksi ryhmää oli vertailuryhmiä. Käytetyt laitteet olivat neljän metallilevyn muodostamat.
9 61689 Nämä levyt yhdistettiin valinnaisesti positiivisiin ja negatiivisiin sähkövirran lähteisiin siten, että kun virta kytkeytyi, jokainen levyjen yli kulkeva eläin sai shokin joutuessaan kosketukseen vastakkaisten napojen kanssa. Jokainen hiiri sijoitettiin yksin laitteeseen.
Ensimmäisen vertailueläinten ryhmän annettiin tutustua levyihin ilman sähkövirtaa ja toisen vertailuryhmän aläimille kytkettiin virta. Havaittiin, että toisen ryhmän käsittelemättömät eläimet äkkiä kieltäytyivät kokeilemasta levyjä shokin pelosta.
Kolmannelle ja neljännelle eläinryhmälle annettiin erilaiset annokset tutkittavaa yhdistettä vatsaontelonsisäisesti. Yhtään eläintä ei käytetty kahdesti, sillä jokaisen hiiren annettiin tutustua joko sähköistettyihin tai sähköistämättömiin levyihin. Havaittiin, että käsitellyt eläimet tutkittavan tuskaa lievittävän aineen vaikutuksen ansiosta pelkäsivät huomattavasti vähemmän kuin vertailueläimet.
Tämä koe teki mahdolliseksi laskea pienimmän annoksen yhdistettä, joka annos tarvittiin huomattavasti lisäämään sähköistettyjen levyjen määrää, joiden yli eläimet kulkivat, samalla kun saman määrän yli sähköistämättömiä levyjä kulki eläimiä, ja näin saatiin erotetuksi tuskaa lievittävä vaikutus mahdollisesta muutoksesta tahattomassa liikkumisessa.
Näissä olosuhteissa havaittiin, että vaikuttava annos (ED) keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä oli seuraava:
Yhdiste ED mg/kg A 150 B 75 C >150
Kun verrataan tässä kokeessa saatuja ED-arvoja edellä saatuihin ;M.T.D.-arvoihin, havaitaan, että tämä M.T.D. on 2,5-10-kertainen verrattuna tuskaa lievittävään vaikutukseen ED.
Nämä luvut osoittavat, että tuskaa lievittävien ominaisuuksien ED:n ja LD50:n välillä on suuri varmuusero, jolloin jälkimmäinen annos itse on tietenkin suurempi kuin M.T.D.
10 61 689 5. Neuroleptiset ominaisuudet
Rotilla kaikki katalepsiakokeet (samanpuolisten käpälien yhteen-sitominen, neljän korkin koe, yhdensuuntaisten sauvojen koe), jotka suoritettiin keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä, antoivat negatiiviset tulokset.
Samaten tehtiin kokeita sen määräämiseksi, estävätkö keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet amfetamiinin aiheuttaman myrkyllisyyden ryhmässä. Tässä tarkoituksessa hiiret jaettiin 10 yksilön ryhmiksi. Jokaisen ryhmän eläimiä pidettiin häkissä, kun ne olivat saaneet hypnoottisen annoksen 50” tutkittavaa yhdistettä vatsakalvonsisäi-sesti 15 minuuttia aikaisemmin, kun ruiskutettiin 20 mg/kg amfeta-miinisulfaattia vatsakalvonsisäisesti.
Havaittiin, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eivät estä amfetamiinin aiheuttamaa myrkyllisyyttä ryhmässä hypnoottisenakaan annoksena, mikä vahvistaa sen, että yhdisteellä ei ole neuroleptisiä ominaisuuksia.
6. Kateenkorvaa virkistävä (antidepressiivinen) vaikutus Antireserpiini-vaikutus
Antidepressiiviset aineet toimivat reserpiinin rauhoittavaa vaikutusta vastaan tai estävät sen, mikä mitattiin rotissa riippuluomi-suuden ja katatonian perusteella.
Vatsakalvonsisäinen annos 50 mg/kg tutkittavaa yhdistettä annettiin 5 urosrotan ryhmille, jotka rotat olivat CF^-kantaa ja painoivat keskimäärin 300 g. 30 minuuttia myöhemmin annettiin samaa kautta 3 mg/kg annos reserpiiniä. Riippuluomisuus ja katatonia havaittiin 3 tuntia reserpiinin antamisen jälkeen. Vertailueläimille suoritettiin identtinen koe, jolloin eläimille annettiin reserpiiniä, mutta \ - * *v ' ·'' ei mitään keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä.
Riippuluomisuutta arvosteltiin seuraavan asteikon mukaisesti: 61 689 11 0: silmäluomet auki 1: silmäluomet 1 M suljetut 2: silmäluomet 1/2 suljetut 3: silmäluomet 3/4 suljetut H: silmäluomet täysin suljetut
Jos esimerkiksi eläimen riippuluomisuus toiselle silmälle oli 1 ja toiselle silmälle 2, merkintä oli 1,5.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä saadut tulokset on esitetty seuraavassa, jolloin jokainen numero tarkoittaa kymmenen kokeen keskiarvoa (5 eläintä, joiden molemmat silmät tutkittiin).
Katatoniaa arvosteltiin panemalla eläimen etukäpälät vaakasuoralle jännitetylle langalle, joka oli kiinnitetty 15 cm:n korkeudelle maasta. Katatonisia olivat eläimet, jotka pysyivat tässä asennossa ainakin 20 sekuntia. Jokainen eläin, joka pysyi tässä asennossa, merkittiin numerolla 1, ja merkintä 0 annettiin eläimelle, joka ei pysynyt tässä asennossa.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä saadut tulokset on esitetty seuraavassa, jolloin jokainen numero tarkoittaa viiden kokeen keskiarvoa.
Riippuluomisuus Katatonisuus Vertailueläimet 3,7 3
Yhdiste A 3,2 1 B 3,0 0 C 3,0 0 t <v' - 7 . Kouristuslääkevaikutus a) Pentyleenitetratsolin aiheuttama taudinkohtaus
Tarkoituksena tällä kokeella, joka suoritettiin hiirillä, oli määrätä, oliko keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä ennaltaehkäisevästi vatsakalvonsisäisesti annettuina, määrättyinä 61689 12 annoksina suojaava vaikutus epileptisien taudinkohtausten estämiseen, jotka oli aikaansaatu antamalla sellainen annos pentyleeni-tetratsolia, joka oli todettu teholtaan 1OO-prosenttiseksi, kun ei käytetty yhdistettä.
Koe suoritettiin 10 uroshiiren ryhmille. Jokainen eläinryhmä sai vatsakalvonsisäisesti annoksen tutkittavaa yhdistettä siten, että seuraava ryhmä sai suuremman annoksen kuin edellinen ryhmä. Viisitoista minuuttia annoksen saamisesta eläimille annettiin 125 mg/kg pentyleenitetratsolia vatsakalvonsisäisesti, ja havaittiin kuolemantapausten lukumäärä 3 tuntia pentyleenitetratsolin antamisesta.
EDgg, toisin sanoen annos, joka suojasi eläimiä 50-prosenttisesti kuolemalta, todettiin keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä seuraavan suuruiseksi:
Yhdiste EDS0 ^mS/kg) A 80 B 60 C 100
Yhdisteiden vaikutusindeksi laskettiin myös vertaamalla saatua ED^Q-arvoa tässä kokeessa annokseen, joka tarvittiin hypnoottisen vaikutuksen saamiseen 50%:ssa eläimiä. Viimeksi mainittua arvoa merkitään HD^-p eli hypnoottinen annos 50, ja vaikutusindeksi on HE50 ED50
Keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille saadut vaikutus-indeksit verrattuina fenobarbitaalilla saatuihin ovat seuraavat:
Yhdiste Indeksi ; ? ' .ft ' “4,4 B 4 C 3,5
Fenobarbitaali 3,3 61 689 13 Nämä tulokset osoittavat, että kun ei tarvita keskushermostoa rauhoittavaa vaikutusta, keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat edullisempia kuin fenobarbitaali, kun otetaan huomioon varmuus-vara kouristusta estävän annoksen ja hypnoottisen annoksen välillä. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on edelleen antidepressiivisiä ominaisuuksia, jotka puuttuvat fenobarbitaalilta.
Toinenkin tehokkuusindeksi laskettiin vertaamalla NTDgg-arvoa edellä selostetussa kokeessa saatuun ED^g-arvoon, nimittäin annoksena, joka tarvitaan aikaansaamaan 50-prosenttinen kouristusta estävä vaikutus käsitellyissä eläimissä vertailueläimiin verrattuna.
Tällaista indeksiä merkitään seuraavasti: NTDgg ED50
Seuraavat indeksit saatiin keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille:
Yhdiste Indeksi A 1 ,9 B 2 C 1 ,8 Nämä tulokset osoittavat, että tässä kokeessa on merkittävä varmuus-vara kouristusta estävän annoksen ja sellaisen annoksen välillä, joka aiheuttaa häiriöitä neuromuskulaari-toiminnoissa.
b) Maksimaalinen sähköshokin aiheuttama taudinkohtaus Tälle taudinkohtaukselle on hiirissä ominaista, että niiden taka-käpälät ojentuvat 5...10 sekunniksi. Ojentuminen on samanlainen kuin se, joka havaitaan kemiallisten kouristusta aiheuttavien aineiden, esimerkiksi pentyleenitetratsolin tai strykniinin, aikaansaamissa tonikoklonisissa taudinkohtauksissa.
• ; * ;»l -γ
Koe suoritettiin 10 hiiren ryhmille. Päivää ennen koetta eläimille annettiin kouristusta aiheuttava sähköshokki (30 volttia, 50 0,*+ sekunnin jaksoa), jonka tarkoituksena oli valita herkimmät hiiret. Seuraavana päivänä annettiin valituille eläimille erilaisia annok- 61689 1« siä tutkittavaa yhdistettä vatsakalvonsisäisesti niin, että aina seuraava ryhmä sai suuremman annoksen kuin edellinen. Viidentoista minuutin kuluttua jokaiselle eläimelle annettiin sähköshokki, joka oli 60 volttia, 50:nä 0,4 sekunnin jaksona. Havaittiin niiden eläinten prosentuaalinen määrä, jotka suojautuivat taudinkohtaukselta ja laskettiin ED5Q, toisin sanoen se annos tutkittavaa yhdistettä, joka tarvittiin suojaamaan 50% eläimistä tällaista taudinkohtausta vastaan.
Seuraavat tulokset saatiin keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä:
Yhdiste ^50 A 270 B 200 C 300 8. Lihasjännitystä laukaisevat ominaisuudet
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden lihasjännitystä laukaisevat ominaisuudet määrättiin vetokokeella, jota on selostanut COURVOISIER (Psychotropic Drugs, Milan 1957, pp. 373...391) sekä samanaikaisesti todettiin näiden yhdisteiden anti-strykniiniset ominaisuudet .
a) Vetokoe Tällä kokeella on mahdollista arvioida tasapainotila sekä lihasjännitys ja -voima.
Koe suoritettiin 10 uroshiiren ryhmille, jotka hiiret olivat kantaa OF^ ja joiden paino oli noin 22 g. Kokeessa hiiret ripustettiin etukäpälistään vaakasuoraan jännitettyyn lankaan. Ensin havaittiin aika, jonka vertailuryhmän eläimet tarvitsivat tointumiseen, toisin sanoen sijoittamaan ainakin toisen takaraajoista langalle.
Jokaiselle käsiteltävälle eläinryhmälle annettiin vatsakalvonsisäisesti tutkittavaa yhdistettä niin, että seuraava ryhmä aina sai suuremman annoksen kuin edellinen ryhmä. Sitten havaittiin niiden eläimien lukumäärä, jotka olivat menettäneet vetorefleksin 30 minuuttia yhdisteen antamisen jälkeen, ja laskettiin ED^q, is· se tutkit- 1 5 616 8 9 tavan yhdisteen annos, joka aiheutti refleksin häviämisen 50%:ssa eläimiä.
Näissä olosuhteissa keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden EDgQ-arvoiksi saatiin:
Yhdiste ED50 A 200 B 100 C 150
Tehokkuusindeksin saamiseksi verrattiin NTD5Q-arvoja ja EDg0-arvoja, jotka oli saatu vetokokeessa keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä ja tunnetulla lihaksia laukaisevalla aineella mephene-siinillä. Indeksin arvoa esittää lauseke NTD5Q
Yhdiste Indeksi A 0,7 B 1 ,2 C 1 ,2
Mephenesiini 0,4 (= 100 750)
Arvot osoittavat edullista tehokkuusindeksiä keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä verrattuna tunnetun lihaksia laukaisevan aineen arvoon.
Havaitaan, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä lihaksia laukaiseva annos on paljon kauempana neurotoksisesta annoksesta kuin mephenesiinillä.
b) Vastavaikutus strykniinin vaikutukselle r^p’ > ''*10 uroshiiren ryhmiä käsiteltiin vatsakalvonsisäisesti annoksella 100 mg/kg keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä. 15 minuutin kuluttua eläimille annettiin nopeudella 0,5 ml/min perfuusiona häntä-laskimoon vesiliuosta, joka sisälsi 0,05 mg/1 strykniinisulfaattia.
1 6 61 639
Havaittiin keskimääräinen aika, milloin lihas-taudinkohtaus ilmeni, joka aika ilmoitettiin sekunneissa.
Sama koe suoritettiin vertailueläimille, jotka eivät saaneet keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä, mutta kylläkin strykniiniä.
Saadut tulokset olivat seuraavat:
Yhdiste Aika sekunneissa
Vertailueläimet 49,6 A 57,8 B 55,2
On huomattava, että lääkekäyttöön keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä normaalisti annetaan farmaseuttisena tai eläinlääketieteessä käytettävänä annostusyksikkönä, joka on sopiva kulloiseenkin tapaukseen, jolloin aineseos sisältää vaikuttavana aineena ainakin yhtä keksinnön mukaista yhdistettä yhdistettynä farmaseuttiseen kantaja- tai täyteaineeseen.
Suun kautta annettaessa aineseos voi olla esimerkiksi päällystetyn tai päällystämättömän tabletin, kovan tai pehmeän gelatiinikapselin, suspension tai siirapin muodossa. Aineseos voi myös olla peräpuikon muodossa peräsuoleen annettaessa tai liuoksena tai suspensiona ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettaessa.
Annostusyksikkönä aineseos voi sisältää 50...500 mg, edullisesti 100.. .250 mg, vaikuttavaa aineosaa suun kautta antamista varten, ja 50.. .500 mg vaikuttavaa aineosaa annostusyksikköä kohti peräsuoleen annettaessa.
Kyseiset aineseokset valmistetaan yhdistämällä ainakin yhtä keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä sille sopivan kantaja- tai täyteaineen kanssa.
Esimerkkeinä sopivista kantaja- tai täyteaineista mainittakoon talkki, magnesiumstearaatti, maitosokeri, sakkaroosi, karboksimetyylisellu-loosa, tärkkelykset, kaoliini, leviliitti, kaakaovoi.
V* ** 61 689 1 7
Seuraavissa esimerkeissä selostetaan kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta.
Esimerkki 3-etyyli-3-hydroksi-2-heksanonioksiimin valmistus Jäähdyttimellä varustetussa pullossa kuumennettiin seosta, joka sisälsi 7,2 g (0,05 moolia) 3-etyyli-3-hydroksi-2-heksanonia, 6,95 g " (0,1 moolia) hydroksyyliamiinihydrokloridia, 75 ml etanolia ja 7,5 ml pyridiiniä, 2 tunnin ajan vesihauteella. Alkoholi poistettiin haihduttamalla tyhjiössä, ja näin saatuun jäännökseen lisättiin 75 ml tislattua vettä.
Vesiliuos jäähdytettiin ja uutettiin sitten eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin yläpuolella ja haihdutettiin kuiviin. Kiteytynyt oksiimi puhdistettiin sitten kiteyttämällä uudelleen lämpimästä oktaanista. Näin saatiin 5,53 g 3-etyyli-3-hydroksi- 2- heksanonioksiimia, joka vastaa 70% saantoa lähtöaineena olevasta hydroksiketonista. Sulamispiste 59 °C.
Samalla menetelmällä, mutta käyttäen tarkoitukseen kulloinkin sopivia lähtöaineita, valmistettiin seuraavat yhdisteet:
Yhdiste Sulamispiste °C
3- metyyli-3-hydroksi-2-heksanonioksiimi (saanto 56%) 56,4 3-n-butyyli-3-hydroksi-2-heptanoni-oksiimi (saanto 74%) 51,5 f '
Claims (5)
18 616 8 9
1. Menetelmä psykotrooppisten hydroksi-asetoksiimijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on R1^ NOH „ C - C - CH~ (I) R2·^ ' 3
1 OH jossa kaavassa on n-propyyli ja R2 on metyyli tai etyyli tai ja R2 ovat identtiset ja kumpikin tarkoittavat n-butyyliä, tunnettu siitä, että kaavan R1 0 ^ C - C - CH, (II) R2 OH mukaista ketonia, jossa kaavassa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, kuumennetaan tarkoitukseen sopivassa liuottimessa, kun läsnä on happoakseptoria, hydroksyyliamiinihydrokloridin tai -sulfaatin kanssa, jolloin saadaan haluttu asetoksiimijohdannainen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-etyyli-3-hydroksi- 2-heksanonioksiimin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen ketoni on 3-etyyli-3-hydroksi-2-heksanoni.
1. FÖrfarande för framställning av psykotropiska hydroxi-acetoxim-• derivat med den allmänna formeln R1 NOH C - C - CH. (I) R2-^ ’ 3 OH 1 vilken formel R^ är n-propyl ooh R2 är metyl eller etyl ellei' R-l ooh R2 är identiska ooh betecknar vardera n-butyl, k ä n n e -
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7422033A FR2276033A1 (fr) | 1974-06-25 | 1974-06-25 | Derives actifs d'acetoxime, compositions therapeutiques les contenant ainsi que les procedes de preparation de ces derives et compositions |
| FR7422033 | 1974-06-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI751603A FI751603A (fi) | 1975-12-26 |
| FI61689B FI61689B (fi) | 1982-05-31 |
| FI61689C true FI61689C (fi) | 1982-09-10 |
Family
ID=9140483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI751603A FI61689C (fi) | 1974-06-25 | 1975-05-30 | Foerfarande foer framstaellning av psykotropiska hydroxiacetoximderivat |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4032660A (fi) |
| JP (1) | JPS5756912B2 (fi) |
| AR (1) | AR207467A1 (fi) |
| AT (1) | AT341489B (fi) |
| BE (1) | BE830576A (fi) |
| CA (1) | CA1032871A (fi) |
| CH (1) | CH596155A5 (fi) |
| DE (1) | DE2527907A1 (fi) |
| DK (1) | DK144761C (fi) |
| ES (1) | ES438861A1 (fi) |
| FI (1) | FI61689C (fi) |
| FR (1) | FR2276033A1 (fi) |
| GB (1) | GB1453921A (fi) |
| IE (1) | IE41623B1 (fi) |
| IT (1) | IT1044296B (fi) |
| NL (1) | NL7505205A (fi) |
| NO (1) | NO140298C (fi) |
| OA (1) | OA05037A (fi) |
| SE (1) | SE422054B (fi) |
| YU (1) | YU36696B (fi) |
| ZA (1) | ZA753348B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4237069A (en) * | 1979-07-02 | 1980-12-02 | Allied Chemical Corporation | Production of alpha-hydroxy oximes |
| US5362408A (en) * | 1992-07-14 | 1994-11-08 | The Western Company Of North America | High temperature gel stabilizer for fracturing fluids |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3224873A (en) * | 1963-02-25 | 1965-12-21 | Gen Mills Inc | Liquid-liquid recovery of copper values using alpha-hydroxy oximes |
| US3346523A (en) * | 1964-08-03 | 1967-10-10 | Exxon Research Engineering Co | Coating compositions made from oximes |
| US3437454A (en) * | 1966-04-26 | 1969-04-08 | Kerr Mc Gee Chem Corp | Vanadium recovery from wet process phosphoric acid using alpha-hydroxy oximes |
| US3794719A (en) * | 1972-02-25 | 1974-02-26 | Sec Corp | Reduction of nickel contamination by zinc in {60 -hydroxy oxime extract |
-
1974
- 1974-06-25 FR FR7422033A patent/FR2276033A1/fr active Granted
-
1975
- 1975-01-01 AR AR259338A patent/AR207467A1/es active
- 1975-05-02 NL NL7505205A patent/NL7505205A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-05-14 YU YU1225/75A patent/YU36696B/xx unknown
- 1975-05-23 GB GB2274475A patent/GB1453921A/en not_active Expired
- 1975-05-23 ZA ZA00753348A patent/ZA753348B/xx unknown
- 1975-05-23 IE IE1147/75A patent/IE41623B1/en unknown
- 1975-05-30 FI FI751603A patent/FI61689C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-06-05 US US05/584,176 patent/US4032660A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-06-17 IT IT24415/75A patent/IT1044296B/it active
- 1975-06-20 CH CH809975A patent/CH596155A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-23 DE DE19752527907 patent/DE2527907A1/de not_active Ceased
- 1975-06-23 CA CA229,905A patent/CA1032871A/en not_active Expired
- 1975-06-24 SE SE7507253A patent/SE422054B/xx unknown
- 1975-06-24 BE BE157625A patent/BE830576A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-24 DK DK285175A patent/DK144761C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-06-24 NO NO752241A patent/NO140298C/no unknown
- 1975-06-25 OA OA55536A patent/OA05037A/xx unknown
- 1975-06-25 ES ES438861A patent/ES438861A1/es not_active Expired
- 1975-06-25 JP JP50079704A patent/JPS5756912B2/ja not_active Expired
- 1975-06-25 AT AT487475A patent/AT341489B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH596155A5 (fi) | 1978-02-28 |
| FR2276033A1 (fr) | 1976-01-23 |
| NL7505205A (nl) | 1975-12-30 |
| DK144761C (da) | 1982-10-25 |
| IE41623L (en) | 1975-12-25 |
| AU8163875A (en) | 1976-12-02 |
| US4032660A (en) | 1977-06-28 |
| SE422054B (sv) | 1982-02-15 |
| DE2527907A1 (de) | 1976-01-08 |
| FI751603A (fi) | 1975-12-26 |
| GB1453921A (en) | 1976-10-27 |
| IE41623B1 (en) | 1980-02-13 |
| BE830576A (fr) | 1975-12-24 |
| AR207467A1 (es) | 1976-10-08 |
| FI61689B (fi) | 1982-05-31 |
| ES438861A1 (es) | 1977-05-16 |
| AT341489B (de) | 1978-02-10 |
| NO140298B (no) | 1979-04-30 |
| ZA753348B (en) | 1976-05-26 |
| YU122575A (en) | 1982-06-18 |
| OA05037A (fr) | 1980-12-31 |
| YU36696B (en) | 1984-08-31 |
| DK144761B (da) | 1982-06-01 |
| DK285175A (da) | 1975-12-26 |
| JPS5123213A (fi) | 1976-02-24 |
| JPS5756912B2 (fi) | 1982-12-02 |
| NO140298C (no) | 1979-08-08 |
| SE7507253L (sv) | 1975-12-29 |
| IT1044296B (it) | 1980-03-20 |
| FR2276033B1 (fi) | 1978-07-21 |
| NO752241L (fi) | 1975-12-30 |
| CA1032871A (en) | 1978-06-13 |
| ATA487475A (de) | 1977-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Maremmani et al. | QTc interval prolongation in patients on long-term methadone maintenance therapy | |
| US4626549A (en) | Treatment of obesity with aryloxyphenylpropylamines | |
| JPH01250315A (ja) | 脳機能改善剤 | |
| FI72969B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-(2-morfolinoetylamino)-5-fenylpyridazin och av dess salter. | |
| JPS5939418B2 (ja) | アリ−ルオキシフエニルプロピルアミン類の製法 | |
| KR101986272B1 (ko) | 삼환식 화합물, 이를 포함하는 조성물 및 그의 용도 | |
| DK164852B (da) | N-phenylmethylenalkanamider med analgetisk virkning samt farmaceutiske praeparater indeholdende samme | |
| DE2163911C3 (de) | 2-Aminomethyl-phenole, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2607592A1 (de) | Acetylenderivate von aminosaeuren sowie verfahren zu deren herstellung | |
| US3205136A (en) | Antidepressant phenyloxyalkylamines | |
| FI61689C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av psykotropiska hydroxiacetoximderivat | |
| US20060189612A1 (en) | Pharmaceutically active morpholinol | |
| BR112019018966A2 (pt) | analógicos da deutetrabenazina, sua preparação e uso | |
| DE1695604C3 (de) | 3-Methyl-3-(3-methylaminopropyl)-1-phenylindolin, dessen pharmazeutisch brauchbare Säureanlagerungssalze sowie diese enthaltende Antidepressiva | |
| FI63746B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antidepressivt och antiagressivt verkande cykliska derivat av oxialkylamidoximer | |
| DE2719607C2 (fi) | ||
| DE2111775A1 (de) | 3-Aminocarbonyloxazolidin-2-onderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoff | |
| US4898887A (en) | Compounds and compositions having anti-inflammatory and analgesic activity | |
| FI61182B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat | |
| KR940009791B1 (ko) | 퀴누클리딘 유도체의 제조방법 | |
| Rao et al. | Kodasuri Veeravaippu’a sidha preparation, against Carrageenan induced paw edema and Cotton pellet induced granuloma in albino rats | |
| IE60234B1 (en) | Therapeutic compositions containing benzhydrylthiomethane derivatives | |
| US3978082A (en) | Derivatives of dinitro-2,2'-bithiophene and application thereof | |
| DE2227842C3 (de) | Diphenylcyclopentane und diese enthaltende Arzneimittel | |
| PL73072B1 (en) | 4-phenyl-butyric acid derivatives[gb1315542a] |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |