DE2437272B2

DE2437272B2 - 6-Trifluormethyl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyde und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen

Info

Publication number: DE2437272B2
Application number: DE2437272A
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: SERDEX SAS
Current assignee: SERDEX SAS
Priority date: 1973-08-06
Filing date: 1974-08-02
Publication date: 1980-06-26
Also published as: ES429553A1; DE2437272C3; BE818140A; JPS5070383A; FR2244522B1; CH584704A5; GB1423087A; FR2244522A1; CA1029018A; DE2437272A1; US4025508A

Description

HSO₃Cl

NH₂

SO₂NH₂

Dann wird das o-Aminosulfonamid (V) entweder mit einem niederen Alkyl-o-formiat unmittelbar zur gewünschten Verbindung der Formel (I) oder mit Ameisensäure umgesetzt und die hierbei erhaltene Verbindung der Formel

(IV)

\/\
CFj NHCOH

anschließend beispielsweise durch Erhitzen cyclisiert.

Beispiel I

ö-Trifluormethyl-Z-fluor^H-li^-benzothia-

diazin-l.l-dioxyd
(Formel I, in der X-F)

A) Umsetzung mit Äthylorthoformiat
Ein Gemisch von 6 g 2-Amino-4-trifluormethyl-5-fluorbenzolsulfonamid vom Schmelzpunkt 152° C (Formel V, in der X = F) und 18 g Äthylorthoformiat werden in einem offenen Gefäß 30 Minuten bis 1 Stunde auf 120 bis 125°C erhitzt. Nach der Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml trockenem Äthyläther verdünnt. Die gebildete Fällung wird isoliert und aus

wäßrigem Äthanol umlmstallisiert, Awf diese Weise wird die gewünschte Verbindung vom Schmelzpunkt 234" C in einer Ausbeute von 5,7 g erhalten,

B) Umsetzung mit Ameisensäure

Ein Geroisch von t Gew.-Tefl Aminobenzolsulfonamid (V) (X = F) und 3 RaumteOen Aroeisensäure wird 2 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erhitzt Das Reaktionsgemisch wird in 10 Raumteile Wasser gegossen. In den meisten Fällen besteht die gebildete Fällung aus einem Gemisch von Benzothiadiazin und N-Formylaminobenzolsulfonamid (Formel VI, in der X = F). Es genügt, dieses Gemisch einige Minuten bei etwa 220⁰C zu halten, um vollständige Cyclisierung zu erzielen. Das rohe Reaktionsprodukt wird in siedendem Benzol aufgenommen, abfiltriert und dann aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei das gewünschte Benzothiadiazin erhalten wird. (Ausbeute 5,8 g aus 6 g Amonobenzolsulfonamid.)

Elementaranalyss:- C₈H₄F₄N₂O₂S (268,2)
Berechnet: C 3532, H 1,50, N 10,44,
gefunden: C 35,89, H 1,60, N 10,39.

Beispiel 2

e-Trifluormethyl^-chlor^H-1 ^-benzothiadiazin-1,1-dioxyd
(Formel I₁ in der X = Cl)

Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 (A) beschriebene Weise aus 2-Amino-4-trifIuormethyI-5-chlorbenzolsulfonamid (beschrieben von J. C Topliss, L M. Konzelman, F. P. Shapiro, N. Sperber und F. E. Roth, J. Med. Chem. 7 (1964), S. 209-275/ hergestellt Eine Verbindung vom Schmelzpunkt 279°C wird erhalten.

Elementaranalyse:

Berechnet: C 33,76, H 1,42, N 9,87,
gefunden: C 33,65, H 1,54, N 9,90.

Nachstehend werden die Ergebnisse von pharmakologischen Versuchen genannt die die hyperglykämische Wirkung und die geringe Toxizität der Verbindungen gemäß der Erfindung nachweisen.

Vergleichsversuche wurden mit Verbindungen gemäß der Erfindung der Formel

und dem Diazoxid der Formel

CH₃

durchgeführt, das ebenfalls ein 1,2,4-Benzothjadiazin-1,1-dioxyd ist und in der US-PS 33 45 365 ein Beispiel 1 beschrieben wird.

Das Diazoxid ist ein anerkannt gut wirkendes Mittel, das sich im Handel befindet und als Mittel mit hyperglykämischer Wirkung verwendet wird (s. Henri Schmitt, Elements de pharmacologie 5eme edition, [1973], S. 273 und British medical Journal 18.11.1372-4, 417-418).

a) Bestimmung der Toxizität DL» bei Mäusen

20 männliche und 20 weibliche Mäuse erhielten durch Zwangsverfütterung eine einmalige Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung in einer Suspension in einer Lösung von 3% Gummiarabicum.

5 Stunden nach der Verabreichung wurden die Tiere wieder fressengelassen and die Symptome der Mortalität wurden während einer Beobachtungszeit von 14 Tagen bei einer Temperatur von 22—24° C beobachtet.
jo Es wurden 4 Dosen und jeweils 10 Tiere/Dosis für die Bestimmung der DL⁵⁰ und ihrer Konfidenzgrenzen untersucht (Methode von Litchfield Wilcoxon für die Wahrscheinlichkeitsschwelle, ρ = 0,05).

Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
ü Produkt von Beispiel 1:

DL» = 1000 mg/kg (635-1580)
Produkt von Beispiel 2:

DL₅₀ - 624 mg/kg (368-1580)
Diazoxid:
DL₅₀ - 650mg/kg(375-1100)

b) Wirkung auf den arteriellen Blutdruck
beim Hund nach einmaliger intraduodenaler
Verabreichung

Die Verbindungen sind in einer Dosis von 50 mg/kg intraduodenal verabreicht worden. Die Tiere wurden mit Pentobarbital (35 mg/kg intravenös) anästhesiert und künstlich beatmet Der arterielle Blutdruck wird ίο durch Zwischenschaltung einer Manometerkapsel am Niveau der Phemoralarterie gemessen. Während des Versuchs werden die Tiere einer kontinuierlichen

Beispiel 1 X = Beispiel 2X =	F Cl	Zeit -3OMJn.	Injektion	Perfusion von Pentobarbital (5 mg/kg Std.) unterworfen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt:	+ 60Min.	+ 90Min.	+ 2 Std.	+ 3 Std.
Produkte		0 0 0	-U + 2,7 0	+ 30 Min.	-6 -2,3 -5,6	-8 -1,3 -12,5	-8 0 -13,7	-5 + 2,4 -13,5
Verb, von Beisp. I Verb, von Beisp. 2 Diazoxid			-4,6 -2,5 -5,3

Die angegebenen Werte drücken die Abweichung des ti 5 Man stellt fest, daß selbst bei intraduodenaler

arteriellen Drucks in Prozent, bezogen auf den Verabreichung die hypotensive Wirkung des Diazoxids

Ruhedruck aus, der 30 Minuten vor der Injektion der zu signifikant, obgleich mäßig ist, und daß sie sich über 3

prüfenden Verbindung gemessen worckn ist. Stunden hinweg aufrechterhält, während bei dieser Zeit

der arterielle Druck der Tiere, die die Verbindungen gemäß der Erfindung erhalten haben, auf normal zurückgegangen ist (Abweichungen von ±5%, bezogen auf den mittleren Druck, liegen im Bereich der physiologisch üblichen Abweichungen),

c) Hyperglykämische Wirkung

Zur Bestimmung der hyperglykämischen Wirkung der Verbindungen wurde folgende Methode angewendet:

Der Versuch wurde an Ratten Sprague Dawley Iffa Credo durchgeführt, die ungefähr 180 g wogen und in homogene Gruppen von je 10 Tieren (5 männliche und 5 weibliche) geteilt wurden.

Die zu untersuchenden Verbindungen werden in Suspensionen in Gummischleim mit der Magensonde in einer Dosis von 100 mg/kg oral verabreicht Die Blutentnahme wird durch Punktion des Herzens &n nicht anästhetisierten Tieren durchgeführt Die Glukose wird durch Kolorimetrie nach der Orthotoluidin-Methode bestimmt und für jede Gruppe werden der

ίο mittlere Wert und die Abweichung kalkuliert und die Ergebnisse mit dem Test t von Student Fischer verglichen. Die Ergebnisse sind wie folgt:

Zeit Gruppe von 10 Tieren	2 Stunden unbehandelt g/Liter	behandelt g/Liter	24 Stunden unbehandelt g/Liter	behandelt g/Liter
Verbindung Beispiel I Verbindung Beispiel Π Diazoxyd	0,763 1,19 0,914	0,990 1,42 1,008	0,839 1,19 0,735	1,212 1,74 0,782

Aus den Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Verbindungen gemäß Beispielen 1 und 2 der Erfindung eine signifikante Wirkung haben. Tatsächlich muß unter Berücksichtigung der Bedingungen der statistischen Berechnungen jede behandelte Gruppe nur mit der jeweiligen entsprechenden Kontrollgruppe verglichen werden.

Es ist bekannt daß die Glykämie im Laufe des Tages schwankt und eine Funktion von gewissen äußeren Parametern wie z. B. der Temperatur ist Die Tatsache, daß die Versuche für die drei geprüften Verbindungen nicht am selben Tag durchgeführt werden konnten erklärt die verschiedenen Blutzuckerwerte für die unbehandelten Tiere von einer Gruppe zur anderen. Dennoch bleibt die Glykämie der behandelten Tiere signifikant der der Kontrolltiere für diese Verbindungen gemäß der Erfindung überlegen und dies während der gesamten Dauer des Versuchs. Dies ist der Beweis für die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen. Es ist klar, daß die Wirkung der Produkte so lange wie möglich andauern soll, um einen optimalen Insulinspiegel oiowohl am Tag als auch in der Nacht aufrecht zu erhalten.

Aus den Ergebnissen der Vergleichsversuche geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Diazoxid in seiner Wirkung ohne dessen Nebenwirkungen überraschend überlegen sind.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in der Therapie als hyperglykämisches Mittel für die Behandlung aller Zustände des funktioneilen oder läsionsbedingtett Hyperinsulismus (Hypoglykämie) verwendet werden, nämiich für ernstere Hyperglykämien (Adenome oder Adenokarzinome des 0-Typs), funktioneile Hypoglykämien und Hyperinsulinismus der floriden Obesitäten und Prädiabetes

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in Form von Zubereitungen, die den Wirkstoff in Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff oder Träger enthalten, verwendet werden. Vorzugsweise haben die Zubereitungen die Form von Kapseln oder Tabletten für die orale Verabreichung mit einem Wirkstoffgehalt von 20 bis 50 mg.

Claims

Patentansprüche; 1, 6-Trifluormethyl-2H-1 ,2,4^benzotbiadiazin-l,l-djoxyde der allgemeinen Formel

in der X ein Fluoratom oder Chloratom ist
2. Arzneimittelzubereitungen enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft 6-Trifluonnethyl-2H-l A4-benzothiadiazin-l,l-dioxyde der allgemeinen Formel

in der X ein Fluoratom oder Chloratom ist und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen, insbesondere als hyperglykämische Mittel.

Die Verbindungen der Formel (I) können wie folgt in an bich bekannter Weise hergestellt werden: 3-Trifluormethyl-4-halogcnanilin (II) wird mit Chlorsulfonsäure sulfoniert, und die hierbei erhaltene Sulfonsäure (HI) wird unter der gemeinsamen Einwirkung von Chlorsul-

jo fonsäure und Thionylchlorid in ihr Chlorid (IV) umgewandelt Das gebildete Sulfonylchlorid (IV) wird mit konzentriertem Ammoniak umgesetzt, wobei 2-Amino-4-trifluormethyl-5-halogenbenzolsulfonaniid (V) erhalten wird.

i% Diese Reaktionen können durch das folgende Schema dargestellt werden: