DE2525625A1

DE2525625A1 - 1,4-cyclohexadien-1-carboxaldehyd- syn-oxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number: DE2525625A1
Application number: DE19752525625
Authority: DE
Inventors: Edward Mcintosh Acton; Michael William Lerom; Herbert Stone
Original assignee: Stanford Research Institute
Current assignee: SRI International Inc
Priority date: 1974-06-10
Filing date: 1975-06-09
Publication date: 1975-12-18
Also published as: DK261875A; NL7506766A; SE7506441L; FR2273801A1; NO140379B; CA1048060A; FR2273801B1; AR205382A1; US3919318A; BE830890A; NO751839L; NO140379C; AU8141275A; JPS517155A; SE422055B; ZA753217B; GB1476556A; SU632689A1

Description

Dr. E. Boettner

pl.Ing H.-J. Müller

Dr. Th. Berendt

D 8 München 80

Ludle Grahn-Str. 3», TeL 47 51 35

SRI Oase P-1032

Dr.Pr/S

.J¹I¹Z-^PORD Rr^ARCH ΙΙίίίΤϊϊυΤώ, 333 Ravenswood Avenue, kenlo Park, OaI.94025 (V.St.A.)

1,4-Cyclohexadien-1-carboxaldehyd-syn-oxime, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Die .^rfindunj betrifft neue 1 ,4-Cyclohexadien-i -carboxuldehyd-syn-oxime, Verfallren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Süßstoffe für οpeitezwecke.

Um die Brauchbarkeit synthetischer Süßmittel abschätzen zu können, müssen verschiedene wichtige Faktoren berücksichtigt werden. So ist es wichtig, daß von den gesamten Geschmackseigenschaften des Produkts ein hoher Anteil auf Süßeigenschaften entfällt, wobei der begleitende Anteil an Beigeschmack so klein wie möglich sein sollte. Insbesondere sollte der Paktor des süßen Geschmacks wenigstens 70 $, bevorzugt wenigstens 80 <$> der gesamten Geschmackseigenschaften ausmachen. Weiter sollte die Verbindung gute Stabilität zeigen, insbesondere unter den sauren Bedingungen, die verschiedene, mit Kohlensäure versetzte Getränke auszeichnen. Bevorzugt sollte die Verbindung auch gute Wasserlöslichkeit besitzen, so daß zum Formulieren verschiedener genießbarer Produkte Konzentrate eingesetzt werden können.

Die Erfindung soll Süßstoffe bereitstellen, die diesen zahlreichen Qualitätsanforderungen genügen.

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Aus der US-PS 3 780 194 sind Süßstoffe auf Oximbasis bekannt. Diese Verbindungen besitzen jedoch nicht das nachfolgend wiedergegebene, erfindungsgemäße Strukturgerüst, und ihre Süßeigenschaften sind unerwünscht gering. Auch die aus der US-PS 3 699 132 bekannte Süßstoffverbindung besitzt ein anderes Strukturgerüat, und der Hauptnachteil dieser Verbindung ist die fehlende Stabilität unter sauren Bedingungen, wie sie in kohlensäurehaltigen Getränken anzutreffen sind. In der US-Patentanmeldung Nr. 360 vom 16. Mai 1973 sind Öxim-SüßstofVerbindungen offenbart, sie haben jedoch einen Cyclohexenkern. Die Süßstoff eigenschaft en dieser Verbindungen liegen eindeutig unter denen der erfindungsgemäß beanspruchten Verbindungen. In einer Veröffentlichung mit dem Titel "Structure-Taste Relationships in Oximes Related to Perillartine" von Acton et al. in J.Agric.and Food Chem., _1j3, 1061-1068, Nov./Dez. 1970, ist u.a. ein einziges Oxim auf 1,4-Cyclohexadienbasis offenbart (Verbindung Nr. 5 in dieser Veröffentlichung), die zum Zeitpunkt der Abfassung dieser Veröffentlichung nicht isoliert worden war. Diese Verbindung, als 4-Isopropyl-1,4-cyclohexadien-1-carboxaldehyd-syn-oxim bezeichnet, wurde kürzlich in reiner Form hergestellt. Sie erwies sich als von geringer Süßkraft (nur 34 $ der gesamten Gesehmackseigenschaften) neben einem hohen Anteil (40 ^) an Geschmacksrichtungen, die als "bitter" identifiziert wurden. Weiter ist die Löslichkeit dieser Verbindung in wässriger Lösung so gering, daß die gesamte Geschmacksintensität einer gesättigten Lösung nur 45 $ der einer zur Kontrolle eingesetzten 8,55 folgen wässrigen Saccharoselösung ausmacht.

*^U.S. Patent 3 833 654 - 3 -

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Aus J.Amer.Chem.Soc., TJ., 3889 (1949), ist Phellandral-syn-oxim bekannt, eine Verbindung, die einen Cyclohexenkern enthält und von den Autoren als "nicht süß" beschrieben ist. Diese Verbindung wurde nun hergestellt, und es wurde festgestellt, daß sie in Wasser im wesentlichen unlöslich ist, wobei praktisch keine Geschmackseigenschaften auftreten.

In der Zeitschrift für Lebensmitteluntersuchung und Forschung 147, 153 (1971), ist eine Reihe von Oximen offenbart, von denen drei als süß beschrieben werden. Von den letzteren Verbindungen enthält eine einen Phenylkern, wobei das zur Carboxaldehyd-syn-oxim-Gruppe paraständige Kohlenstoffatom mit einer Methoxygruppe substituiert ist. Es wurde nun festgestellt, daß diese Verbindung einen Süßfaktor von lediglich 15 i° hat. Die anderen beiden Verbindungen, die als süß beschrieben wurden, besitzen verhältnismäßig geringe Süßkraft mit etwa 50 <fo.

In Berichte 2/3, 2885 (1890), und Beilstein 2t H7, ist ein Oxim offenbart, bei welchem die Carboxaldehyd-synoxim-Gruppe mit einem sonst unsubstituierten 1,3-Cyclohexadienkern verknüpft ist. Die Autoren beschreiben diese Verbindung als "unangenehm süß". Es wurde nun festgestellt, daß sie einen verhältnismäßig niedrigen Süßfaktor von 50 fo hat.

In Australian J.Chem. ]_, 256 (1954) ist 1,4-Cyclohexadieni 1-carboxaldehyd-syn-oxim offenbart, dessen Verwendbarkeit als Süßstoff ebenfalls zur Erfindung gehört. Die Autoren gaben keine Kenntnis vom Geschmack dieser Verbindung.

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Gegenstand der Erfindung sind nun neue 1,4-Cyclohexadien-1-carboxaldehyd-syn-oxime, die in 4-Stellung durch eine Methyl-, Methoxymethyl- oder 1-Methoxyäthyl-Gruppe substituiert sind; ferner Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre sowie der ihnen zugrundeliegenden unsubstituierten Verbindung Verwendung als Süßstoffe mit herausragend guten, süßen Geschmackseigenschaften, die nur von minimalem Beigeschmack begleitet werden. Für jede dieser Verbindungen ist der Prozentsatz der gesamten Geschmackseigenschaften, die als "süß" bezeichnet werden, wenigstens 70 $, wobei dieser Prozentsatz auf eine Höhe über 80 ^cJo für die neuen substituierten Oxime ansteigt. Alle vier Verbindungen besitzen eine gute Stabilität in wässriger Lösung, selbst unter stark sauren Bedingungen, und mit Ausnahme des methylsubstituierten Oxims zeigen sie auch gute Löslichkeit in Wasser.

Die oben erwähnte unsubstituierte Oximverbindung wird nachfolgend mit I bezeichnet, ihre Darstellung ist in Beispiel 1 beschrieben.

Die erfindungsgemäßen neuen Oxime haben die Struktur

- 5 S09851/1 1 1δ

OH

worin ß eine Methyl-, Methoxymethyl- oder 1-Methoxyäthyl-Gruppe bedeutet.

Die methylsubstituierte Oximverbindung wird nachfolgend als II bezeichnet, ihre Darstellung ist in Beispiel 2 beschrieben.

OH

II

Die methoxymethyl-substituierte Oximverbindung wird
nachfolgend als III bezeichnet, ihre Darstellung ist in Beispiel 3 beschrieben.

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OH I

III

CH₂OCH₃

Die 1-Methoxyäthyl-substituierte Oximverbindung wird nachfolgend mit IV bezeichnet, ihre Darstellung ist in Beispiel 4 beschrieben.

OH

IV

CH₅CHOCH₅

Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung von den Verbindungen I, II, III und IV, die in jedem Falle angewaMte Synthese, die über die bezeichneten Zwischenstufen, welche unterstrichen sind, abläuft.

S09851/11 1S

Beispiel 1

1 ^-Cyclohexadien-i-carboxäldehyd-syn-oxim (R = H).

1 ,^Dimethyl^-phenylimidazolidin. Nach dem Verfahren von Birch und Das tür, Austral. J. Chem. 26_, 1364 (1973), wurde eine Lösung von 5,5 g Benzaldehyd in 25 ml Benzol zu einer gerührten Lösung von sym-Dimethyläthylendiamin in 15 ml Benzol zugetropft, dann auf 60° für zwei Stunden erhitzt. Einengen und Destillation bei 55° (0,35 um) lieferte 6,4 g, identifiziert durch Kernresonanz.

1,3-Dimethyl-2-(1,4-oyclohexadienyl)imidazolidin. Nach den Methoden von Birch et al., Austral.J.Chem. 2» 256 (1954) und 26_, 1363 (1973), wurde eine Lösung des obigen Produkts in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran und 32 ml t-Butanol zu 300 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Zu der unter Stickstoff gerührten Lösung wurden 3,0 g Lithiumdraht in 1-cm-Stücken während 15 Minuten zugegeben. Es wurde weitere zwei Stunden gerührt, Ammoniumchlorid wurde vorsichtig in Anteilen zugesetzt, um nicht umgesetztes Lithium zu beseitigen. Das Ammoniak wurde abgedampft, Wasser wurde dem Rückstand zugesetzt und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte ergaben getrocknet und eingeengt 8,5 g Flüssigkeit, identifiziert durch Kernresonanz, was das Vorliegen von 1,3-Dimethyl-2-(1-cyclohexenyl)imidazolidin als Verunreinigung offenbarte.

1_t4-Cyclohexadien-1-carboxaldehyd. Das obige Produkt wurde in 150 ml 1m Salzsäure eine Stunde lang gerührt, der freigesetzte Aldehyd wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte lieferten nach dem Trocknen und

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Einengen 4,1 g, identifiziert durch IR- und Kernresonanzspektren (dieser Aldehyd war zuvor beschrieben worden von Birch et al., Austral.J.Chem., 7,, 256 (1954) und von Petrov, Zhur.Obshchei Khim. 24, 2136 (1954).)

1«4-Cyclohexadien-1-carboxaldehyd-syn-oxim. Eine Lösung des obigen Aldehyds, 2,75 g Hydroxylaminhydrochlorid und 3,33 g Natriumbicarbonat in 100 ml eines 1 : 1 Äthanol/Wasser-Gemischs wurde eine Stunde lang unter Rückfluß gekocht, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert, um 4,3 g rohes Oxim als kristallinen Rückstand nach dem Einengen zu ergeben. Fraktionierte Kristallisation aus Hexan und schließlich aus wässrigem Äthanol trennte das verunreinigende Cyclohexen-1-carboxaldehyd-synoxim ab und ergab 0,15 g reinen Produkts, Schmp. 103,5 bis 1O4fO°, identifiziert durch Kernresonanz. Analyse: Berechnet für C₇H₉NO: C: 68,3; H: 7,37; N: 11,4. Gefunden: C: 68,0; H: 7,34; N: 11,3. (Dieses Oxim war von Birch et al., Austral.J.Chem. 2» ²56 (1954) beschrieben worden, die einen Schmp. von 97 bis 98 und eine nicht akzeptable Analyse angeben (gefunden C: 69,O).)

Beispiel 2

4-Methyl-1,4-cyclohexadien-1-carboxaldehyd-syn-oxim (R = CH₅).

1,3-Dimethyl-2-(p-tolyl)imidazolidin. Nach der Methode von BiEh und Dastur, Austral.J.Chem.

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26, 1364 (1973) wurde eine Lösung von 48 g p-Tolualdehyd in 185 ml Benzol zu einer gerührten Lösung von 25 g sym-Dimethyläthylendiamin in 95 ml Benzol zugetropft und für zwei Stunden auf 60° erwärmt. Einengen und Destillation bei 52° (0,1 mm) lieferte 48 g, identifiziert durch Kernresonanz.

1 ,3-Dimethyl-2-(4-methyl-1,4-oyclohexadienyl)-imidazolidin.

Ein 10 g-Anteil des obigen Produkts wurde ebenfalls nach der Methode von Birch in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran und 50 ml t-Butanol zu 5uO ml flüssigem Ammoniak unter Stickstoff gegeben, und 4,9 g Lithiumdraht in 1 cm-Stücken wurden unter Rühren zugegeben. Aufarbeitung wie in Beispiel 1 lieferte 10g reine Flüssigkeit, identifiziert durch Kernresonanz.

4-I>iethyl-1,4-cyclohexadien-i-carboxaldehyd. Das obige Produkt wurde mit 150 ml 2m Salzsäure behandelt. Aufarbeiten wie in Beispiel 1 lieferte 6,7 g Aldehyd, identifiziert durch Kernresonanz. (Dieser Aldehyd wurde zuvor beschrieben von Petrov, Zhur.Obshchei KMm. 25, 517 (1955).)

4-Methyl-1,4-cyclohexadien-i-carboxaldehyd-syn-oxim. Der obige Aldehyd wurde mit 4,3 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 5,2 g Natriumbicarbonat in 90 ml eines 1 : 1-Äthanol/Wasser-Gemischs behandelt, eine Stunde unter Rückfluß gekocht und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Umkristallisieren aus Hexan/Chloroform und dann aus wässrigem Äthanol lieferte 4,3 g reines Oxim, Schmp.

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- ίο -

107,0 bis 107,5°, identifiziert durch Kernresonanz, Analyse: Berechnet für O₈H₁₁NO: C: 70,0; H: 8,08; N: 10,2. Gefunden: C: 69,8; H: 8,30; N: 10,1.

Beispiel 3

-I_t4-cyclohexadien-1-carboxaldehyd-syn-

oxim (R =

4-Hydroxymethyl-i-iaethoxy-i,4-cyclohexadien. Nach der Methode von Birch, J.Proc.Roy.Soc.New South Wales, 83, 245 (1949), wurden 27,6 g 4-Methoxybenzylalkohol in 93 ml trockenem Äthanol zu 600 ml flüssigem Ammoniak zugegeben und mit 23 g Natrium, in Stücken zugesetzt, reduziert. Nach zweistündigem Rühren wurde das überschüssige Natrium durch vorsichtige Zugabe von 60 g Ammoniumchlorid beseitigt. Das Ammoniak wurde abgedampft, Wasser wurde dem Rückstand zugesetzt, und das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte lieferten nach dem Trocknen und Einengen 12,1 g, Sdp. 72 bis 74° (0,1 mm), identifiziert durch Kernresonanz.

4-Methoxymethyl-i-methoxy-i,4-cyclohexadien. Nach der Methode von Botica und Mirrington, Austral.J. Chem. 24_, 1467 (1971), wurde der obige Alkohol in 90 ml trockenem Äther durch Zugabe der Lösung zu einer gerührten Suspension von 58 $ Natriumhydrid (Mineralöldispersion) in 55 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan in das Alkoxid überführt. Es wurde eine Stunde weitergerührt, und die Alkoxidsuspension wurde dann auf 1 0 gekühlt und mit 7,1 ml Methyliodid in 20 ml Äther behandelt. Über

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Nacht wurde bei Raumtemperatur weitergerührt, das Gemisch auf 300 ml Eis und Wasser gegossen und das Produkt mit Äther extrahiert. Einengen der getrock- . neten Extrakte ergab 18,5 g Flüssigkeit (die noch Lösungsmittel enthielt), identifiziert durch ein Kernresonanzspektrum.

4-Methoxymethyl-3-cyclohexen-1-on. In einer Abwandlung des Verfahrens von Wilds und Nelson, J.Amer.Chem.Soc. 75,, 5366 (1953), wurde eine gerührte Lösung des obigen Produkts in 260 ml Methanol tropfenweise mit einer Lösung von 2,52 g Oxalsäuredihydrat in 140 ml Wasser behandelt. Es wurde eine Stunde weitergerührt, 500 ml Wasser wurden zugegeben, und das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, um 17,3 g Flüssigkeit zu ergeben, identifiziert durch IR- und Kernresonanzspektren.

4-Methoxymethyl-1-cyano-1,4-cyclohexadien. Unter Anwendung der Methode von Wheeler und Lerner, J.Amer.Chem.Soc. 78, 63 (1956), auch beschrieben in der US-Patentanmeldung 360 844,'wurde das obige Keton tropfenweise unter Rühren bei 0 bis 10° mit 11,7 g Kaliumcyanid in 40 ml Wasser und 17,9 g Natriumbisulfit in 40 ml Wasser behandelt. Es wurde 1,5 Stunden bei 0 bis 10° und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt, und das Cyanhydrin wurde mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, um 15,8 g Öl zu ergeben, identifiziert durch IR. Dieses Cyanhydrin in 20 ml Benzol und 20 ml

*)
'U.S. Patent 3 833 654 - 12 -

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Pyridin wurde tropfenweise unter Eisbadkühlung mit einer Lösung von 23,6 ml Phosphorylchlorid in 24 ml Pyridin behandelt. Das Gemisch wurde 15 Minuten rückflußgekocht, gekühlt, mit 100 ml Benzol verdünnt und auf 300 g Eisschnee gegossen. Die Benzolschicht wurde abgetrennt, die wässrige Schicht mit Benzol extrahiert und die vereinigten Benzollösungen wurden mit 1m Salzsäure und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, um 13 g Flüssigkeit zu ergeben, identifiziert durch IR- und Kernresonanzspektren, die das Vorhandensein des 1,3-Dien-isomeren als Verunreinigung offenbarten.

4—Methoxymethyl-1,4-cyclohexadien-1-carboxaldehyd. Nachdem in der US-PS 3 780 194 und der US-Patentanmeldung 360 844 beschriebenen Verfahren wurde das obige Nitril in 75 ml trockenem Benzol tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung mit 65 ml einer 25 folgen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Benzol behandelt. Nach zweistündigem Rühren bei 20 wurde die Lösung auf ein Gemisch von 120 ml 12 m Salzsäure und 580 g Eisschnee gegossen. Das Gemisch wurde auf 40° für 10 Minuten erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und der Aldehyd mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser gewaschen und getrocknet und bei 30° (25 mm) eingeengt, um 8,3 g einer Flüssigkeit zu ergeben, identifiziert durch IR- und Kernresonanzspektren, die zeigten, daß das 1,3-Dien-isomere als Verunreinigung zugegen war.

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4-IIethoxymethyl-1 ,4-cyclohexadien-1-carboxaldehydsyn-oxim.

Der obige Aldehyd, 6,6 g Hydroxylamin und 8,0 g Natriumbicarbonat in 60 ml Äthanol und 30 ml Wasser wurden wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Das rohe Oxim wurde von dem verunreinigenden 1,3-Isomeren durch fraktioniertes Umkristallisieren aus Hexan und schließlich aus wässrigem Äthanol abgetrennt. Das reine Oxim schmolz bei 91,0 bis 91,5° und wurde durch Kernresonanz identifiziert. Analyse: Berechnet für CqH₁^NOp: C: 64,6; H: 7,83; N: 8,38. Gefunden: C: 64,9; H: 7,66; N: 8,48.

Beispiel 4

4-(1-Methoxyäthyl)-1,4-cyclohexadien-i-carboxaldehydsyn-oxim (R = CH₅GHOCH₅).

(Verfahren und Vorgehen waren die gleichen wie für die entsprechenden Umwandlungen in Beispiel 3).

4-(1-Hydroxyäthyl)-1-methoxy-1,4-cyclohexadien. Eine Lösung von 40 g 1-(4-Methoxyphenyl)-äthanol in 80 ml Äthanol und 800 ml Ammoniak, reduziert mit 30,4 g Natrium, ergab 27,4 g, Sdp. 87 bis 89° (0,7 mm), identifiziert durch Kernresonanz.

4-(1-Methoxyäthyl)-1-methoxy-1,4-cyclohexadien. Das obige Produkt in 110 ml Äther wurde zum Alkoxid mit 14,7 g 58 ^igem Natriumhydrid umgewandelt und mit 14,8 ml Methyliodid O-methyliert, um 24,9 g Produkt zu ergeben, odp. 43 bis 45° (0,1 mm), identifiziert durch Kern-

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resonanz, was Verunreinigung mit 14 °β> des Benzolanalogons offenbarte.

4-(i-Methoxyäthylj^-cyclohexen-i-on. Das obige Produkt wurde mit 4,0 g Oxalsäuredihydrat in 400 ml Methanol und 200 ml Wasser hydrolysiert, um 23,3 g Keton zu ergeben, identifiziert durch IR.

4-(1-Methoxyäthyl)-1-cyano-1,4-oyclohexadien. Das obige Keton wurde mit 20,4 g Kaliumcyanid und 31,2 g Na tr iumbi sulfit in 130 ml V/asser behandelt, um 26,5 g des Cyanhydrine zu ergeben, identifiziert durch IR. Es wurde mit 41 ml Phosphorylchlorid in 75 ml Pyridinlösung entwässert, um 18,9 g Produkt zu ergeben, identifiziert durch IR- und Kernresonanzspektren, die zeigten, daß das 1,3-Isomere als Verunreinigung zugegen war.

4-(1-Methoxyäthyl)-1,4-cyclohexadien-i-carboxaldehyd. Das obige Nitril in 100 ml Benzol wurde mit 87 ml einer 25 $igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Benzol reduziert, um 10,6 g Aldehyd zu ergeben, identifiziert durch IR- und Kernresonanzspektren, was das Vorliegen des 1,3-Isomeren als Verunreinigung offenbarte.

4-(1-Methoxyäthyl)-1,4-cyclohexadien-i-carboxaldehyd syn-oxim.

Ohne Reinigung wurde der obige Aldehyd mit 4,86 g Hydroxylaminhydrochlorid und 5,88 g Natriumbicarbonat in 25 ml Wasser und 50 ml Äthanol behandelt. Das rohe Oximgemisch wurde der (Kolonnentahromatographie auf Kieselgel unterworfen, worauf mit Hexan/Chloroform (1 : 1 ) eluiert

^Säulen - 15 -

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und so die aromatischen Verunreinigungen abgetrennt wurden. Elution mit Chloroform lieferte dann das Produktoxim in einem 3 : 2-Gemisch mit dem isomeren 1,3-Cyclohexadien. Dieses Gemisch wurde durch Verrühren mit Pentan wieder in Lösung gebracht, um gummiartiges oder gefärbtes Material zu entfernen, dann folgte Yakuumsublimation des übrigbleibenden weißen Rückstands und fraktionierte Kristallisation des Sublimats aus Hexan. (Ein großer Anteil des 1,3-Isomeren schien während des Prozesses zu polymerisieren und verblieb in den gummiartigen Rückständen). Abschließendes Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol lieferte das reine Produkt, Schmp. 108° mit Sublimation, identifiziert durch Kernresonanz. Analyse: Berechnet für C₁₀H₁₅NO₂: C: 66,3; H: 8,34; N: 7,73. Gefunden: C: 66,5; H: 8,39; N: 7,86.

Beispiel 5

Dieses Beispiel veranschaulicht ein weiteres Verfahren zur Herstellung des (III) Oxims des Beispiels 3. Hier wurde als Ausgangsmaterial die Verbindung 2-Methoxymethyl-1,3-t>utadien (Methoxyisopren) eingesetzt, dessen Herstellung beschrieben ist von Mkrgan et al., Zh.Org. Khim. 2 (¹O) 2056 (1971).

4-(Methoxymethyl )-1,4-oyclohexadien-i-carboxaldehyd. Die eingesetzten Materialien waren wie folgt:

1) 6,86 kg Benzollösung mit 780 g (7,97 Mol) Dien¹ (11,4 >ige Lösung, berechnet nach pmr):

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2) 150 1 Benzollösung mit 473 g (8,77 Mol) Propiolaldehyd² (35 #ige Lösung, berechnet nach pmr);

3) 1g Hydrochinon.

1. Diels-Alder-Reaktion

Ein 22 1-3-Hals-Rundkolben wurde mit einem tjberkopfrührer, Thermometer, Rückflußkühler und einem Heizmantel ausgestattet. Die Benzollösungen^ der Reaktionskomponenten und des Hydrochinons wurden zugesetzt, gerührt und in 1,5 Stunden auf 70° erhitzt. Eine schwach exotherme Reaktion trat ein, und der Heizmantel wurde entfernt, während ein leichter Rückfluß bei 71 bis 76° für 0,3Stunden anhielt. Der Heizmantel wurde ersetzt und langsam mehr Energie zugeführt, um die Reaktionstemperatur bei 70 bis 75° zu halten. Heizen und Rühren bei 70° wurden über Nacht (22 Stunden) fortgesetzt. Eine Kernresonanzprobe zeigte, daß typischerweise 20 ^ΰ/Ό des Propiolaldehyds noch vorlagen, aber kein Dien .

Das Benzol wurde bei vermindertem Druck (ca. 20 mm, Wasserstrahlpumpe - water aspirator) entfernt, entweder an einem Rotationsverdampfer oder über einen Kurzwegdestillationskopf (Topftemperatur 40°; Zeitbedarf bis zu 5 Stunden). Das Produkt war eine gelbbraune Flüssigkeit, Gewicht 2,07 kg, etwa 50 ^uß> Benzol nach Kernresonanzspektrum (bis herab zu 20 % Benzol in anderen Ansätzen). Nach Gaschromatographie war der Aldehyd 53 % des erwünschten 4-Isomeren, 39 fo verunreinigendes 5-Isomeres und 4 $ aromatische Aldehyde (die 4- und 5-Isomeren werden im Kernresonanzspektrum bei normaler Aufzeichnung aufgelöst).

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2. Umkristallisieren

Der rohe Aldehyd wurde mit 6üO ml Äthylacetat und 50 g Aktivkohle (Norit) behandelt. Die Lösung wurde durch Filterhilfsmittel auf Kieselgurbasis (Celite) abgenutscht, und der Filterkuchen wurde mit weiteren 600 ml Äthylacetat gewaschen. Dem kombinierten Filtrat wurden 1,5 1 Petroläther (Sdp. 30 bis 60°) zugesetzt. Die Kristallisation aus der klaren gelb-braunen Lösung wurde durch Kühlen in Trockeneis/Aceton auf -50° und kurzes Kratzen angeregt. Das Gemisch wurde auf -70° C gekühlt. Nach drei Stunden wurden die Kristalle auf einem (mit Trockeneis vorgekühlten) Büchner-Trichter gesammelt und mit 1,5 1 (auf -70° vorgekühltem) Petroläther gewaschen (die Waschlösungen wurden von der Mutterlauge getrennt gesammelt). Der gelbe kristalline Aldehyd wurde über Nacht bei 0,5 mm getrocknet; Gewicht 602 g, 86 # Gehalt des erwünschten 4-Isomeren (entsprechend berechneten 518 g, 4-3 $> Ausbeute) und 12 $ Gehalt des 5-Isoaeren. Das Produkt wurde bei -5° als Schmelze gelagert; am besten wurde es innerhalb einiger Tage eingesetzt.

Weiteres Umkristallisieren führt zu einem Aldehyd von 99,9 fo Reinheit, Schmp. bei 17°. Der Pestkörper kann bei -5° mehrere Monate gelagert werden.

Anmerkungen;

1. Dienkonzentrationen bis zu 20 bis 30 $> in Benzol wurden ebenfalls verwendet.

2. Der Aldehyd enthält 10 °/o Verunreinigungen gemäß Kernresonanz.

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3. Entweder kalt oder bei Raumtemperatur.

4. Erwärmen auf 75 bie 80° führt zu einer stark exothermen Reaktion, so daß Eiskühlung nötig werden kann.

5. Wenn in einigen Ansätzen 10 "bis 20 fo nicht umgesetztes Dien beobachtet wurde, wurde mehr Aldehyd zugesetzt, und es wurde bis zu 5 Stunden weiter erhitzt oder bis das Dien verschwunden war.

4-(Methoxymethyl)-I,4-cyclohexadien-i-carboxaldehyd-syn-

Die eingesetzten Ausgangsstoffe waren folgende:

1) 386 g des oben hergestellten Aldehyds (85 %ige Reinheit' nach Gaschromatogramm, berechnet 328 g, 2,16 Mol);

2) 208 g Hydroxylaminsulfat (1,27 Mol, 2,54 Äquivalente) (NH₂OH)₂-H₂SO₄;

3) 3,3 g Natriumbicarbonat (2,54 Mol).

Ein gerührtes Gemisch aus dem Aldehyd, Vl 95 $igem Äthanol und Bioarbonat wurde mit einer Lösung des Hydroxylaminsulfats in 1 1 Wasser behandelt, wobei auf 50° erwärmt wurde. Das Gemisch wurde bei 50 bis 55° zwei Stunden gerührt. Äthanol wurde im Vakuum (Wasserstrahlpumpe) aus dem noch im Reaktionsgefäß befindlichen Gemisch bei 30 bis 50° abgezoger
stoffe ausfielen.

bis 50° abgezogen, wobei Oxim und Na₂SO. als weiße Fest-

Reinigung A

2 1 heißes Wasser und 1,5 1 heißes Äthylacetat wurden unter Rühren zugesetzt, um die Feststoffe in Lösung zu

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,"bringen und das üxim zu extrahieren. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die Wasserschicht wurde mit vier 300 ml-Mengen Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte (von gelb-brauner Farbe) wurden mit 2 1 Sole gewaschen, über MgSO^ getrocknet, filtriert und im Vakuum auf 406 g hellbraune Feststoffe eingeengt. Zweifaches Umkristallisieren aus heißem Äthylacetat (2,2 ml/g; Kühlen auf 0°; Waschen der Kristalle mit Petroläther bei Raumtemperatur) ergab 262 g fast weißer Kristalle ( ^; auf Silikagel in 0-THF 9 : 1, R_f 0,42, mit Spuren Verunreinigungen bei R» 0 und R« 0,14; kein 5-Isomeres). V/eitere 60 g wurden aus der Mutterlauge gewonnen.

Die vereinten 322 g wurden in 1 1 heißem 95 $igem Äthanol gelöst, 32 g Aktivkohle' (Norit) wurden zugegeben und das Gemisch in heißem Zustand filtriert, wobei der Filter mit 300 ml Äthanol gespült wurde. Heißes Wasser (21) wurde dem Filtrat zugegeben, das langsam auf Raumtemperatur abgekühlt, dann für drei Stunden auf 0° abgeschreckt wurde. Die Kristalle wurden gesammelt, mit V/asser gewaschen und über Nacht bei 0,1 mm getrocknet, Schmp. 94,0 bis 94,5°, 307 g (85 $> Ausbeute), homogen bei TIc (Silikagel; GHCl₅-MeOH 98 : 2, R_f 0,55, kein 5-Isomeres bei Rf. 0,45; j&I-THF 95 : 1₁ R-p 0>43 nach doppelter Elution) und bei GC (Reinheit ^ 99,9 $>).

Reinigung B

Eine Alternativmethode bestand darin, die nach dem Entfernen des Äthanols abgeschiedenen Feststoffe zu sammeln. Die Feststoffe wurden zuerst mit 2,0 1 Wasser gewaschen,

'Dünnschichtchromatographie

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um die meisten anorganischen Stoffe zu entfernen, dann in 5 1 Wasser suspendiert und durch kräftiges Rühren mit 160 g Glasperlen für 24 Stunden verrieben. Während dieser Behandlung ging ein Großteil des verunreinigenden 5-Isomeren und der Reaktionsnebenprodukte selektiv in Lösung. Der Peststoff V wurde gesammelt, mit 2 1 Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet; Reinheit gemäß Gaschromatogramm (GC) 92 <fo (Ausbeute 77 $). Er wurde in 1,5 1 95 5-oigem Äthanol gelöst, und die Lösung wurde unter Erhitzen mit 40 g Aktivkohle (Norit) behandelt und durch ein Kieselgelfilter (Celite) filtriert; der Filter wurde mit 1 1 heißem Äthanol gewaschen. Das vereinte Filtrat wurde mit 4,0 1 (50°) warmen Wassers verdünnt und bei Raumtemperatur 20 Stunden gelagert. Die kristalline Masse wurde in einem Eisbad für 3 Stunden abgeschreckt und filtriert. Die weißen Kristalle wurden trockengepreßt, mit eiskaltem Wasser (11) gewaschen, trocken gepreßt und schließlich bei 1,0 mm getrocknet, Ausbeute 68 °/ό (Reinheit >- 99,9 #).

Unter Einsatz der Geschmacksskala von 5 oder 6 erfahrenen Leuten wurde sowohl die Geschmacksintensität als auch die Qualität für jedes der Oxime I bis IV ermittelt. Bei der ersten dieser Untersuchungen wurde die Geschmacksintensität der Oximlösungen verschiedener Konzentration gegen eine 0,25 molare (8,55 ^a/o) Saccharoselösung ermittelt, die als Standard für die Intensitätseinheit genommen wurde. Auf diese Weise wurde die Konzentration einer jeden Oximverbindung mit im wesentlichen der gleichen Geschmacksintensität verglichen mit der

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von Zucker bestimmt. Diese Konzentrationen waren für I 0,0012 Mol (0,15 #), für II 0,0005 Molar (0,007 # für III 0,001 Mol (0,017 #) und für IV 0,0008 Molar 0,014 %). Darauf schätzen unter Verwendung von Lösungen eines jeden Oxims mit Intensitätswerten zwischen etwa 0,4 und 1,5 oder 2,0 die Versuchspersonen den Prozentsatz der Geschmacksqualität a"b, der als süß identifizierbar war, sowie den Prozentsatz der Beigeschmackseigenschaften, identifiziert als "bitter", "anders" usw.

Die nachfolgende Tabelle 5 enthält die Angaben zum Schmelzpunkt, zur optischen Isomerie und zur Löslichkeit der verschiedenen Oxime zusammen mit den Angaben gemäß den Feststellungen der Versuchspersonen.

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Tabelle 5

Physikalische und Geschmackseigenschaften der Oxime I bis IV

I II III IV

Schmelzpunkt:

103,5-104,0° 106,5-107,0° 91,0-91,5° 108°subli-

miert

Optische Isomerie:

keine keine keine dl-Paar

Konzentration der gesättigten Lösung:

0,19 % 0,008 <f= 0,34 io 0,07 ^cß> 0,015 m 0,0006 m 0,02 m 0,0039 m

Gesamt-Geschmacksintensität der gesättigten Lösung (verglichen mit 0,25 molarer Saccharose als 1):

(~12)^a 1,3 (~18)^a (~5)^a

Geschmacksintensität des Oxims verglichen mit Saccharose:

Molbasis 200 χ 500 χ 225 x 300 x

auf Gewichts
basis 560 χ 1250 χ 460 χ 570 χ

Geschmackseigenschaften ($ des Gesamtgeschmacks):

süß 70 83 89 94

bitter 3 ' 2 2 1

Menthol- ") _Ή

Cocosnuß-V 9 11 4 2

Lakritz-J

a Extrapoliert aus den Werten bei geringen Konzentrationen nahe der Einheitsintensität.

b Etwas Obst, Beeren-Beigeschmack.

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Claims

Patentansprüche
1. ^) Oxim der .Formel

worin R die Methyl-, Methoxymethyl- oder 1-Methoxyäthyl-Gruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in an sich für analoge Verbindungen bekannter Weise hergestellt werden.
3. Verfahren zur Herstellung des 4-Methoxymethyl-1, 4-eyclohexadien-i-carboxaldehyd-syn-Qxims, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Methoxymethyl-1,3-butadien mit wenigstens einem Äquivalent Propiolaldehyd bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart eines Lösungsmittels zu 4-Methoxymethyl-1,4-cyclohexadien-i-carboxaldehyd umgesetzt, diese Verbindung aus dem Reaktionsgemisch isoliert, mit wenigstens einem Äquivalent einer Hydroxylamin-liefernden Verbindung bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart eines Lösungsmittels zu 4-Methoxymethyl-1^-cyclohexadien-i-carboxaldehyd-syn-oxim umgesetzt und dieses syn-Oxim aus dem Reaktionsgemisch gewonnen wird.

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4. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und des 1,4-Cyelohexadien-i-carboxaldehyd-syn-oxims zum Süßen von Nahrungs- und Genußmitteln.

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