DE2521104B2 - 4-Aryl-aminoalkyl-4-thiazolin-2-one, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
4-Aryl-aminoalkyl-4-thiazolin-2-one, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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Description
mit dem Thiocyanat eines Alkalimetalle zum Umsatz bringt im letzten Fall bilden sich als Zwischenprodukte
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV):
Ar-CO — CH-CH2—CH2-Y
SCN
SCN
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann man die Salze mit pharmazeutisch verträglichen
anorganischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure
oder Phosphorsäure, und mit organischen Carbonsäuren, z.B. Maleinsäure, Citronensäure oder Oxalsäure
herstellen.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann man auch Salze und Komplex Verbindungen mit
Alkalimetallen, z. B. Natrium oder Kalium und mit Schwermetallen, wie Kupfer oder Zink, herstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze entfalten eine
beachtliche Wirkung auf das zentrale Nervensystem und auf das cardio-vasolare System und entwickeln
zudem entzündungshemmende, adrenolytische und geschwürhemmende Wirkungen.
Sie können auf oralem Weg, durch Injektion oder rektal, unter Verwendung geeigneter pharmazeutischer
Formulierungen, die fest oder flüssig in Form von Suspensionen oder Lösungen vorliegen, verabreicht
werden. Beispielsweise dafür sind Tabletten, Kapseln, Ampullen, Sipupe und Suppositorien.
In der nachstehenden Tabelle sind die pharmakologischen Eigenschaften einer Reihe von erfindungsgemäßen
Verbindungen aufgeführt Diese werden durch die folgenden Symbole abgekürzt bezeichnet:
Verbindung 1:
4-p-Fluorphenyl-5-/?-diäthylaminoäthyl-4-thiazo-
lin-2-on. .
Verbindung 2:
Verbindung 2:
4-p-Fluorphenyl-5-jS-piperidinoäthyl-4-thiazolin-
2-on-chlorhydrat
Verbindung 3:
Verbindung 3:
4-p-Fluorphenyl-5-ß-morpholinoäthyI-4-thiazolin-2-on-chlorhydrat
Verbindung 4:
4-p-Methoxyphenyl-5-/?-(N-methylphenäthylamino)-äthyl-4-thiazolin-2-on-roaleat
Pharmakologische Methoden
Fibrillation der mit Urethan anästhesierten
Ratte durch Einwirkung von Ca-Chlorid (1 g/kg ip)
Ratte durch Einwirkung von Ca-Chlorid (1 g/kg ip)
Man verwendet die von Malinow u. a. (Rev. Argent
ίο CardioL 19, 120, 1952) beschriebene Methode. Nach
dieser löst man in der Ratte durch intravenöse Verabreichung von 2 ml/kg 8%iger Ca-Chloridlösung
eine Fibrillation des Herzens aus, nachdem man das Tier, ebenfalls auf intravenösem Weg, mit skalaren
Dosen des zu prüfenden antiarrhythmischen Mittels vorbehandelt hatte. Für jedes untersuchte Mittel wird
die DEm bestimmt
Durch elektrische Stimulierung verursachte
Arrhythmie im isolierten Vorhof von Hasen
Arrhythmie im isolierten Vorhof von Hasen
Es wurde die von Dawes (Brit J. Pharmacol. I, 90, 1946) beschriebene Methode verwendet Sie besteht
darin, daß im isolierten Vorhof des Hasen die Herzfrequenz so lange progressiv stimuliert wird, bis
der Vorhof dem aufgezwungenen Rhythmus nicht mehr Folge leisten kann. Dabei werden die übrigen Parameter
konstant gehalten. Durch Einsatz von skala» en Konzentrationen der zu untersuchenden, antiarrhythmischen
Substanzen konnte man deren DE» bestimmen.
Aggregation der Blutplättchen im Hasen in »Vitro«
Es wurde die Methode von Frignan (Pharmacology, 7, 115, 1972) verwendet. Das Blut das wachen Hasen
entnommen wird, wird in Gegenwart von Natriumeitrat (3,8%) bei 350 Umdrehungen 10 Minuten zentrifugiert.
Dabei wird das an Plättchen angereicherte Plasma (PRP) vom Rest abgetrennt Die Aggregation der
Blutplättchen erfolgt dadurch, daß, eventuell in Gegenwart des Hemmers oder dessen Vehikels, das Plasma
(PRP) mit der angemessenen Menge an Natrium-Adenosin-diphosphat behandelt wird.
Die Messung der Aggregation erfolgt dabei kontinuierlich mit der turbidimetrischen Methode. Die dabei
errechnete DE» stellt jene Dose dar, welche die Aggregationskurve um 50% herabsetzt
Akute | Toxizität | Antiarrythmische | 24 | Aktivität | Stimulation DT mog/ml |
Vorhof IT. (2) |
Blutplättchen | |
Ratte DL50 mg/kg |
Maus DL50 ip mg/kg iv |
CaCl2 anestetis. Ratte DE;» IT. mg/kg iv (1) |
15 | elektrische Hase DE30 mog/ml |
300 | 30,0 | Aggreg. hemmende Wirkung im Hasen, in vitro DE50 mg/ml |
|
Verbindung 1 |
125 | 84 | 3,'5 | 9 | 10,0 | 300 | 69,0 | 0,80 |
2 | 100 | 62 | 4.0 | 12 | 4,3 | 300 | 8,5 | 0,80 |
3 | 250 | 130 | 15,0 | 2,5 | 35,4 | 30 | 30,0 | 0,65 |
4 | 100 | 24 | 2,0 | 1,0 | 1000 | 22 | 0,65 | |
Procainamid (Vergleichs verbindung) |
121 | 312 | 48,1 | 45,80 | ||||
(1) = Therapeutischer Index, der sich aus dem Verhältnis des DL50 iv in der Ratte zum DE50 iv ergibt.
(2) = Therapeutischer Index, der sich aus dem Verhältnis des DT (jene Dosis, welche die spontane Kontraktion des Vorhofs
aufhebt) zum DE30 ergibt.
Das folgende Beispiel soll die Erfindung weiter erläutern. Die angegebenen Schmelz- und Siedepunkte
sind nicht korrigiert.
Die Identität der Verbindungen und deren Reinheit
wurden durch Kohlenstoff-, Wasserstoff-, Stickstoff-, und, falls vorhanden, Halogen-Elementaranalyse Infrarotspektren
(IR-Spektren), kernmagnetische Resonanzspektren (NMR-Spektren) und Ultraviolettlicht-Spektren
(UV-Spektren) gesichert
^p-Fluorpheriyl-S-ß-morpholinoäthyM-thiazolin-2-on-Chlorhydrat
10 g ^
äquivalente Mengen Morpholin und katalytische Mengen von K-Jodid werden im verschlossenen Rohr in 200
ml/Toluol 35 Stunden erwärmt Der gebildete Niederschlag
wird abgetrennt und das Filtrat wird mit einer Lösung von Salzsäure 1 :1 geschüttelt Es bildet sich ein
Kristillisat das mit Aceton digeriert wird. Es wird aus Alkohol umkristallisiert F = 262° C.
In ähnlicher Weise erhält man folgende Verbindungen:
4-p-Fluorphenyl-5-)3-piperidinoäthyl-4-thiazolin-2-on
(Chlorhydrat) F=272° C (aus Aiko hol).
4-p-Fluorphenyl-5-/?-diäthyIaminoäthyl-4-thiazolin-2-on F = 91°C(aus Hexan).
4-p-Fluorphenyl-5-/?-diäthyIaminoäthyl-4-thiazolin-2-on F = 91°C(aus Hexan).
4-p-Fluorphenyl-5-/?-(N-methylphenäthylamino)-äthyl-4-thiazolin-2-on(Maleat)
F=179°C (aus Alkohol).
4-p-Methoxyphenyl-5-/?-/N-methylphenäthylamino)-äthyl-4-thiazolin-2-on(Maleat)
F= 171°C (aus Alkohol).
F=179°C (aus Alkohol).
4-p-Methoxyphenyl-5-/?-/N-methylphenäthylamino)-äthyl-4-thiazolin-2-on(Maleat)
F= 171°C (aus Alkohol).
Das 4-p-Fluorphenyl-5-/J-chloräthyl-4-thiazolin-2-on
ι ο wurde folgendermaßen hergestellt:
Ein Gemisch von 30 g l-p-Fluorbenzoyl-l-brom-S-chlorpropan
(dieses wurde nach der in der italienischen Patentanmeldung Nr. 23 444 A/72 vom 22.04.1972
beschriebenen Methode hergestellt), 11,5 g Kaliumthiocyanat,
120 Alkohol und 6ml Wasser wird 4 Stunden am Rückfluß gehalten. Das gebildete feste Produkt wird in
der Wärme durch Filtration abgetrennt Beim Abkühlen kristallisiert aus dem Filtrat das 1-p-Fluorbenzoyl-lthiocyano-3-chlorpropan.
22,1 g des letzten, 66 ml Eisessig und 11 ml cone.
Schwefelsäure werden 4 Stunden am Rückfluß gehalten. Man distilliert. dann im Vakuum den Eisessig ab und
extrahiert den erhaltenen Rückstand in der Wärme mit Chloroform. Der organische Auszug wird dann im
Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird umkristallisiert F= 138°C (aus Isopropanol).
Analog wird dargestellt:
4-p-Methoxyphenyl-5-|3-chloräthyl-4-thiazolin-2-on
F= 133° C (aus Isopropanol).
Claims (1)
-
25 21 Patentansprüche: Ri in der 5 104
2in der /
Η —Ν
\umsetzt. I 1. 4-Aryl-5-aπlinoalkyl-4-thiazolin-2-one der all Ar-C C-CH2-CH2-N (T)
I ! \
H-N S R310 Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen
Formel\ Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II) gemeinen Formel (I) \ / Ar eine p-Fluorphenylgruppe oder eine Ar eine p-Fluorphenylgruppe oder eine p-Meth können dadurch hergestellt werden, daß man eine f! C
Ilp-Methoxyphenylgruppe und oxyphenylgruppe und Verbindung der allgemeinen Formel (III), Il
O15 Ar C C-CH2 CH2 N (I)
I I N.! Ri eine Diäthylaminogruppe, eine N-Methyl- I I \
H-N S R2
ρRi eine Diäthylaminogruppe, eine N-Methyl-N- Ar-CO-CH-CH2-CH2-Y (Ql)
I/ N-phenyläthylaminogruppe, eine Mor- Il _Ν κ phenyläthylaminogruppe, eine Morpholino- X I •^ pholinogruppe oder eine Piperidinogruppe Il
Oχ gruppe oder eine Piperidinogruppe bedeuten in welcher X und Y Halogenatome sind und in welcher R2 bedeuten, sowie die pharmazeutisch ver R2 sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze Ar die angegebene Bedeutung besitzt, in Alkohol bei 1 träglichen Salze dieser Verbindungen. 20 dieser Verbindungen. Erwärmung mit Ammoniumthiocarbamat der Formel i; M 2. 4-p-Fluorphenyl-5-/3-diäthylaminoäthyl-4-thi- Die Erfindung betrifft ferner das Verfahren zur NH2-C-S-NH4 \ azolin-2-on. Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I \i 3. 4-p-Fluorphenyl-5-J3-piperidinoäthyl-4-thi- (I). O % azolin-2-on-chlorhydrat. 25 Die erfindungsgemäßen Verbindungen kann man oder in wäßrig-alkoholischer Lösung bei Erwärmung 4. 4-p-Fluorphenyl-5-^-morpholinoäthyI-4-thi- dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der azolin-2-on-chlorhydrat allgemeinen Formel (II) I
ir/·5. 4-p-Methoxyphenyl-5-/3-(N-methylphenäthyl- amino)-äthyl-4-thiazolin-2-onmaleat Ar-C C-CH2-CH3 Y (Π) 6. Verfahren zur Herstellung der 4-Aryl-5-amino- 30 I .1 alkyl-4-thiazolin-2-one gemäß einem der vorherge henden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in H-N S an sich bekannter Weise eine Verbindung der \ / allgemeinen Formel (II) C Ar C C CH2 CH2 Y (II) 35 Il I I Il
OH-N S in der AR die oben angegebene Bedeutung hat und Y C ein Halogenatom darstellt, mit einem Amin der Il
Oallgemeinen Formel in der Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung 40 R, besitzt und in der Y ein Halogenatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel (VII) 45 / HN (VH) 50 \ und mit der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung, umsetzt. 7. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit antiarrhythmischer Wirkung, bestehend aus min 55 destens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz derselben und einem pharmazeutisch geeigneten b0 Verdünnungsmittel oder Trägermaterial. br>
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