DE2520524A1 - Dibenzo eckige klammer auf a,g eckige klammer zu chinoliziniumverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
Dibenzo eckige klammer auf a,g eckige klammer zu chinoliziniumverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelInfo
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Description
PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER 0 ζ 9 Π R 9 / !
DR.-ING. WOLFRAM BUNTE Z 0 £ U J £ H
DR. WERNER KINZEBACH
München, 7. Mai 1975 M/16 097
KANEBO Ltd.
3-26, Tsutsumidori 3-chome, Sumida-ku
Tokio/Japan
Dibenzo/"a ,g/chinoliziniumverbindungen,
Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Di benzo/fa ,g/chi noli
ziniumverbindungen, ein Verfahren zu deren Herstellung und
sie enthaltende Arzneimittel. Berberin ist ein Alkaloid, das
in Phel1odendron amurense, Coptis japonica oder anderen Pflan- !
zen gefunden wird und das als intestinales Antiseptikum und i dergleichen verwendet wird. . j
Diese Verbindung hat das Interesse der Chemiker an einer Synthese von analogen Verbindungen und das Interesse von
Pharmakologen aufgrund verschiedener pharmakologischer Eigenschaften
davon, auf sich gelenkt.
- 1 509848/1083
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Demgemäß wurde eine Anzahl von Derivaten des Berberins synthetisiert und hinsichtlich ihrer pharmakologisehen
Eigenschaften untersucht. Es wurde berichtet, daß einige
dieser Derivate eine beruhigende oder Anti-Tumoraktivitat
besitzen. Obgleich bekannt ist, daß die Anti-Tumoraktivitat
von Berberin selbst sehr schwach ist, ist das Berberin unter anderen Pf1anzenalkaioiden mit Anti-Tumoraktivität noch
immer von Interesse, wenn eine große Anzahl seiner pharmakologischen Aktivitäten in Betracht gezogen wird.
Die meisten bisher untersuchten Berberinderivate weisen
als Grundstruktur einen Berbinkern auf, dessen 5- und 6-Positionen gesättigt wurden. Jedoch ist bemerkenswert, daß das
2 ,3 ,10 , ll-Tetramethoxy-8-methyl-5,6-dehydroberbiniumchlorid,
das als Coralyn bekannt ist, eine starke anti-leukämische
Aktivität besitzt, wobei dessen Grundstruktur an seinen 5 - und 6-Positionen ungesättigt ist.
Die vorliegende Erfindung schafft eine neue Klasse von Di benzo/" a,g/chi noliziniumverbindungen, deren zug rundeliegefide
Ringe in den 5- und 6-Positionen ungesättigt sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die nachfolgende
Formel I
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dargestelIt werden, ;
worin R55 Rg , Rg und R13 jeweils ein Wasserstoffatom oder i
niedriges Alkyl bedeuten; die Positionen 1 bis 4 und 10 bis \
12 am Ring A bzw. am Ring D sind jeweils durch 0 bis mehrere |
Substituenten substituiert, die ausgewählt sind unter niedrigem
Alkyl, Hydroxy, niedrigem Alkoxy, niedrigem Alkylendioxy,
Amino und niedrigem Alkylamino, unter der Voraussetzung,
daß wenn Rg für ein Wasserstoffatom steht und der Ring D ·
nur in der ΙΟ-Position mit Alkoxy substituiert ist, der Ring j
A nicht nur an den Positionen 2 und 3 mit Alkoxy oder Alkylendioxy
substituiert sein kann. i
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Formel II
II
worin die Symbole R5, Rg, Rg und R,3 und die Ringe A und D
wie oben definiert sind und X ein Anion einer pharmazeutisch verträglichen Säure darstellt;
und 9-0-Acylate der Formel III
- 3 509848/1083
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• Ir.
III
worin die Ringe A und D und die Symbole R5, Rg, Rg, R13 und
X wie oben definiert sind und worin RCO eine Acylgruppe darstellt.
Die erfindungsgemäßen Verbi ndungen besi tzen als Grundkern eine
DibenzoZ*a ,g/ chi nol i zi ni umstruktur , deren 5- und 6-Positionen
ungesättigt sind und deren Stickstoffatom im Kern quaternisiert
ist, wobei entweder eine Betainstruktur (Formel I) mit der Hydroxylgruppe in 9-Position, oder ein quaternäres
Ammoniumsalz (Formel II) mit einem Anion, wie Halogenid, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Acetat, Propionat, Fumarat oder dergleichen,
gebildet ist.
Die Verbindungen weisen gewünschtenfalIs an den Positionen
1 bis 4 und 10 bis 12 an den Ringen A und D einen oder mehrere zusätzliche Substituenten auf.
Zu Beispielen der genannten zusätzlichen Substituenten gehören
eine niedrige Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl oder Propyl; Hydroxyl; niedriges Alkoxy, wie Methoxy, Äthoxy
oder Propoxy; niedriges Alkylendioxy , wie Methylendioxy oder
Äthylendioxy; Amino, und niedriges Alkylamino, wie Methylamino,
Kthylamino oder Propylamine.
_ 4 _ 509848/1083
Wenn R„ für ein Wasserstoffatom steht und der Ring D nur
an der Position 10 durch Alkoxy substituiert ist, kann der !
Ring A nicht lediglich an den Positionen 2 und 3 durch Alkoxy L
oder Alkylendioxy substituiert sein.
Die Verbindungen der Formel I oder II können acyliert werden,
wobei sich die Verbindungen der Formel III mit einer Acyl- ;
gruppe, die von aliphatischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, ,
Propionsäure oder Trichloressigsäure, araliphatischen Carbonsäuren,
wie Zimtsäure oder Dimethylcarbaminsäure, abgeleitet '
sind,bilden. I
Hinsichtlich der Struktur ist die Grundsubstanz der erfindungsgemäßen
Verbindungen das 9-Hydroxydibenzo^"a ,g/chi nol i zi- !
ni umbetai η.
Zusätzlich zur 9-Hydroxylgruppe können die erfindungsgemäßen ;
Verbindungen einen bis mehrere Substituenten, wie oben, entweder
allein am Ring A oder am Ring D oder an beiden aufweisen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel II oben, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man Isochinolin-1-carbaldehyd oder
geeignet substituierte Derivate davon mit 2-Hydroxybenzylhalogenid,
2-Benzy1oxybenzylhaiogenid oder geeignet substituierten
Derivaten davon, umsetzt und das erhaltene Zwischenprodukt cyclisiert.
Verbindungen, die zur Bildung des genannten Isochinolin-1-carbaldehyds
oder geeignet substituierten Derivaten davon
in situ geeignet sind, wie Oxime oder Acetale, können verwendet werden.
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Die Reaktion kann beispielsweise durch die nachfolgende
Gleichung dargestellt werden:
OH
13
OH
Die erste Stufe der Reaktion wird vorzugsweise ausgeführt,
indem man die Isochinolin-1-carbaldehyde , deren Oxime oder
Acetale mit äquimolaren oder leicht überschüssigen Mengen
der Benzylhalogenide in einem Lösungsmittel, vorzugsweise
in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton,
Methyläthylketon, Cyclohexanon, Chloroform, Di chioräthan5
Acetonitril. Propionitri1, Benzonitril, Nitromethan , Nitrob-enzol
j Dimethylformamid, Tetramethyl ensul fön , Tetrahydrofuran
und dergleichen bei einer Temperatur von 0 bis 150 C, vorzugsweise
von 20 bis 600C, umsetzt.
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Die erhaltenen Benzylisochinoliniumhalogenide werden zu
den entsprechenden Dibenzo^a ,g/chinoliziniumhalogeniden j
der Formel II durch Erhitzen der genannten Isochinolinium- j
halogenide in Gegenwart einer starken Protonensäure, wie | Schwefelsäure, Phosphorsäure, ChI orwas.serstof fsäure, Fluor- i
wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, oder Perchlorsäure,
vorzugsweise Perchlorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure
oder dergleichen, bei einer Temperatur von _ j
40 bis 1200C, vorzugsweise von 50 bis 1000C, cyclisiert.
Die Normalität der Säure beträgt vorzugsweise 5n bis 20n, J
bevorzugter 8n bis 15n. Polyphosphorsäure kann ebenfalls bei !
der Cyclisierungsstufe verwendet werden. i
Die so erhaltenen 9-Hydroxy-dibenzo/"a ,g/chinol i zini umhal ogenide
der Formel II können gewünschtenfal 1s in andere Anionide oder
Betaine überführt werden, beispielsweise durch Durchgeben
durch eine Säule mit Ionenaustauscherharzen gemäß der üblichen Ionenaustauschertechnik, oder durch Behandeln mit Alkali.
Die 9-Acy 1 oxydibenzo/*a ,g/chinol izini umanioni de der Formel III
können vorzugsweise von den Verbindungen der Formeln I oder II durch Acylieren davon mit einem reaktiven Derivat einer geeigneten
Säure abgeleitet sein. !
Zu Beispielen dieser reaktiven Derivate gehören Säurehalogenide, wie Chloride oder Bromide, oder Säureanhydride. Die Reaktion ;
kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan,
Acetonitril, Dimethylformamid, Tetramethylensulfön
oder dergleichen, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzep- ; tors, wie Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Pyridin, Triäthyl- ,
amin und dergleichen, durchgeführt werden.
- 7
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren wirksam bei !
Standard-Labortieren das Wachstum von transplantierten
Sarkom- oder Leukämiestämmen. I
Der Sarkomstamm S 180 (ascitischer Typ) wurde in das Peritonium
von Gruppen von Mäusen, die jeweils aus 6 Tieren bestanden, transplantiert und die Testverbindung wurde intra- !
peritoneal während 5 aufeinanderfolgenden Tagen einmal tag- |
lieh an die Mäuse verabreicht. " '
Nach einer Woche wurde das abdominale Ascites-Akkumul at
gesammelt und das gesamte Packzellenvolumen (TPCV) wurde
gemessen. Die Wachstums-Inhibitionsrate von S180 wurde durch
Vergleichen des TPCV zwischen behandelten und unbehandelten
Kontrol1 gruppen berechnet.
Auf gleiche Weise wurde die Zunahme der Lebensspanne (ILS) von Mäusen, auf die der Leukämiestamm L 1210 transplantiert
worden war, beobachtet.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle
aufgezeigt.
- 8 509848/1083
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Tumorstamm | S180 (TPCV) |
L1210 (ILS) |
~~~~~~-~-^__^Dos i s , mg/kg/Tag | 8 mg | 70 mg |
Verbindung ~~~"~ —-^_______^ | ||
9-Hydroxydibenzo/*a , g/ chi nol i zi ni umbromi d |
54 % | 60,9 % |
9-Hydroxy- 10-methoxydibenzo/"a ,g/ chi nolizi ni umbromi d |
100 % | 240,7 % |
9-Hydroxy-ll-methoxydibenzo/"a,g/ chi nolizini umbromi d |
36 ,2 % | 50,1 % |
9-Hydroxy-ll-äthoxydibenzoA, g/ ch i noli zi ni umb romi d |
86,4 % | 127,2 % |
3,9-Di hydroxy-10-methoxydibenzo /"a ,g/ chi nol i zini umbromi d |
78,4 % | 89,1 % |
9,10-Di hydroxy-3-methoxydibenzo /"a ,g/chi η öl izini umbromi d |
45,0 % | 32,6 % |
9-Hydroxy-2,10-dimethoxydibenzo /~a ,g/ chi nol i zini umb romi d |
92,0 % | 160,7 % |
9-Acetoxy-10-methoxydibenzo/*a , g/ chi noli zi ni umbromi d |
100 % | 210,0 % |
9-Hydroxy-10-methoxy-8-methyIdi- benzo/~a , g/chi nol izini umbromi d |
100 % | >300 % |
9-Hydroxy-10-methoxy-13-me thy Idi- benzo/a ,g/chinoliziniumbromid |
100 % | 274 % |
9-Hydroxy-8,13-dime thy 1-10-meth oxy d i ben ζ ο/"a , g/ ch i η ο 1 i ζ i η i um- bromid |
100 % | >300 % |
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, obgleich
die Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt ist.
e i s ρ i e 1
9-Hydroxydibenzo/"a , g/ chi nol izini umbromi d
600 mg 2-HydroxybenzyIbromid wird zu einer Lösung von 500 mg
Isochinolin-1-carbaldoxim zugegeben und die Mischung wird
1 Stunde bei 50 bis 6O0C und anschließend über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen kleiner Mengen von Dimethylformamid (DMF) durch Eindampfen, gibt man 30 ml Äthyl
acetat zur Reaktionsmischung und filtriert die erhaltenen Kristalle eines quaternären Ammoniumsalzes ab. Die Kristalle
werden in 12 ml 48 %-iger Bromwasserstoffsäure 2 Stunden auf
70 C unter Rühren erhitzt. Die erhaltenen roten Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol/Äther umkristallisiert.
Ausbeute 550 ι
(Zersetzung).
(Zersetzung).
Ausbeute 550 mg Produkt mit Schmelzpunkt 212 bis 2150C
2 g des so erhaltenen Bromids wird zu 10 ml 5 %-iger wässriger
Kaliumhydroxidlösung zugegeben. Anschließend rührt man
die Mischung 20 Minuten bei Raumtemperatur, worauf man schwarze Kristalle von 9-Hydroxydibenzo/"a ,g/chi nol izi ni umbetain mit
Schmelzpunkt 248 bis 2530C (Zersetzung) erhält. Das Betain
wird in Äthanol gelöst und trockenes ChIorwasserstoffgas wird
in die Lösung eingeperlt, wobei man gelblich-orange Kristalle
von 9-Hydroxydibenzo/a ,g7chinol i ziniumchlorid erhält. Schmelzpunkt
220 bis 2230C (Zersetzung).
Auf gleiche Weise werden die nachfolgenden Salze hergestellt:
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Nitrat Schmelzpunkt 231 bis 2330C (Zersetzung),
Sulfat Schmelzpunkt 221 bis 2230C (Zersetzung), Phosphat Schmelzpunkt 210 bis 2130C (Zersetzung).
9-Acetoxydibenzo/a,g/chinoliziniumchlorid
2 g 9-HydroxydibenzoA ,g7chinoliziniumbetain werden in
150 ml Chloroform in der Hitze gelöst. Zur Lösung gibt man 1,5 Äquivalente Acetyl chiorid in 60 ml Chloroform zu.
Die Mischung wird 3 Stunden am Rückfluß gehalten und gekühlt. Die erhaltenen Kristalle filtriert man ab und kristal
lisiert aus Äthanol/Äther um.
Ausbeute 1,8 g Produkt mit Schmelzpunkt 202 bis 2050C (Zersetzung)
.
9-Hydroxy-10-me th oxy dibenzo/"aig/chinolizini umbromid
Zu einer Lösung von 2 g Isochinolin-1-carbaldoxim in 2,5 ml
DMF gibt man 4,3 g 2-Benzyloxy-3-methoxybenzylbromid. Die ;
Mischung wird in einem Wasserbad mit einer Temperatur von 60 bis 7O0C 2 Stunden gerührt und anschließend auf Raumtemperatur gekühlt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert
und nacheinander mit Äther und Äthylacetat gewaschen. Man erhitzt die Kristalle 1 Stunde unter Rühren auf 60 bis 650C
in 48 %-iger Bromwasserstoffsäure. Die erhaltenen orange-ro- ;
ten Kristalle werden abfiltriert und aus Isopropanol/Wasser
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umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 2,2 g Produkt mit
Schmelzpunkt 273 bis 2740C (Zersetzung). ι
Man kann im obigen Verfahren anstelle des 2-Benzy1oxy-3-methoxybenzylbromids
das 2-Hydroxy-2-methoxybenzylbromid ver- ι
wenden, wobei man im wesentlichen äquivalente Ergebnisse er- ;
hält. !
2 g 9-Hydroxy- lO-methoxydibenzo/'a ,g/ chi nol i zi ni umbromi d wer- ι
den in 200 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit einer " ;
wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat auf pH 8,0 eingestellt,
i wobei man dunkel-violette Kristalle von 9-Hydroxy-10-methoxy- !
dibenzo/'a ,gjchinol izini umbetain erhält, die sich bei 250 bis
2530C zersetzen.
Das Betain wird mit methanolischer HCl behandelt, wobei man
das entsprechende Chlorid
zersetzt (Methanol/Äther).
zersetzt (Methanol/Äther).
das entsprechende Chlorid erhält, das sich bei 278 bis 2790C
Auf gleiche Weise werden die nachfolgenden Salze erhalten
Nitrat, Schmelzpunkt 261 bis 2630C (Zersetzung),
Sulfat, Schmelzpunkt >300°C (Zersetzung), Phosphat, Schmelzpunkt 285 bis 2860C (Zersetzung),
Methansulfonat, Schmelzpunkt 264 bis 2650C (Zersetzung),
Oxalat, Schmelzpunkt 217 bis 2180C (Zersetzung),
Maleat, Schmelzpunkt 199 bis 2000C (Zersetzung),
Tartrat, Schmelzpunkt 229 bis 2330C (Zersetzung).
9-Acetoxy-10-methoxydibenζo/a, g7chinoliziη iumchi ori d
1 g 9-Hydroxy-10-methoxydibenzo/"a ,g/chinol i zini umbetain wird
in 40 ml Chloroform gelöst. Zur Lösung gibt man tropfenweise
ein 1,5-faches Äquivalent an Acety1ch1orid in 10 ml Chloroform
unter mildem Rückfluß. Die Mischung wird weitere 2 Stun-
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den am Rückfluß gehalten. Man dampft die Reaktionsmischung
zur Trockne ein. Den Rückstand wäscht man mit Wasser und kristallisiert aus Äthanol/Äther um. ι
Ausbeute 1,01 g Produkt, Schmelzpunkt 198 bis 2010C (Zersetzung)
Auf gleiche Weise werden die nachfolgenden Verbindungen |
erhalten :
Trichloressigsäureester, Schmelzpunkt 131 bis 1350C
(Zersetzung) ,
Propionsäureester, Schmelzpunkt 213 bis 2160C (Zersetzung).
Beispiel 5
2,10-Dimethoxy-9-hydroxydibenzo/*a,g7chinoliziniumbromid
Zu einer Lösung von 500 mg 7-Methoxyisochinolin-1-carbaldoxim
in 10 ml DMF gibt man 700 mg 2-Hydroxy-3-methoxybenzylbromid.
Die Mischung wird in einem Wasserbad bei einer Temperatur
von 50 bis 6O0C 1 Stunde und anschließend über Nacht bei ;
Raumtemperatur gerührt. Man gibt 30 ml Äther zur Reaktions- ! mischung. Die erhaltenen weißlichen Kristalle werden abfiltriert,
gewaschen und in 8 ml 48 %-iqer Bromwasserstoff- ;
säure 1 Stunde unter Rühren auf 65 bis 750C erhitzt. Die !
i erhaltenen rot-orangen Kristalle werden abfiltriert und aus '
Äthanol/Äthyl acetat umkristal1isiert.
Ausbeute 530 mg Produkt mit Schmelzpunkt 195 bis 1990C
(Zersetzung) .
- 13 -
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Verwendet man 2-Benzy1oxy-3-methoxybenzylbromid anstelle
des 2-Hydroxy-3-methoxybenzylbromids, so erhält man im wesentlichen äquivalente Ergebnisse.
des 2-Hydroxy-3-methoxybenzylbromids, so erhält man im wesentlichen äquivalente Ergebnisse.
300mg 2,10-Dimethoxy-9-hydroxydibenzo/Ta,g/chinolizinium-
bromid wird in 5 ml einer 5 %-igen wässrigen Lösung von ;
Natriumhydroxid unter Rühren gelöst, wobei man dunkelbraune :
Kristalle von 9-Hydroxy-2 ,10-dimethoxydi benzo/fa ,g_7 chinol i zi- ,
niumbetain erhält, die sich bei 255 bis 2580C (Chloroform) · j
zersetzen. j
Das Betain wird mit methanol is eher HCl behandelt, wobei man !
das entsprechende Chlorid erhält, das sich bei 200 bis 2030C
(Äthanol/Äther) zersetzt. '
(Äthanol/Äther) zersetzt. '
Auf gleiche Weise werden die nachfolgenden Salze erhalten: ;
Nitrat, Schmelzpunkt 238 bis 24O0C (Zersetzung),
Sulfat, Schmelzpunkt 245 bis 2470C (Zersetzung),
Phosphat, Schmelzpunkt 218 bis 22O0C (Zersetzung).
Sulfat, Schmelzpunkt 245 bis 2470C (Zersetzung),
Phosphat, Schmelzpunkt 218 bis 22O0C (Zersetzung).
2 g 2 ,lO-Dimethoxy-g-hydroxydibenzo/'a ,gj chinol i zi ni umbetain
werden in 80 ml Chloroform gelöst. Zur Lösung gibt man tropfenweise ein 1,3-faches Äquivalent an Acetyl chiorid in 20 ml
Chloroform und hält die Mischung 3 Stunden am Rückfluß. Nach
dem Kühlen werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert und J aus Äthanol/Äthylacetat umkristallisiert, wobei man orangefarbene Kristalle von 9-Acetoxy-2 ,lO-dimethoxydibenzo/a ,g/-chinoliziniumchlorid erhält. Die Ausbeute beträgt 1,7 g.
werden in 80 ml Chloroform gelöst. Zur Lösung gibt man tropfenweise ein 1,3-faches Äquivalent an Acetyl chiorid in 20 ml
Chloroform und hält die Mischung 3 Stunden am Rückfluß. Nach
dem Kühlen werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert und J aus Äthanol/Äthylacetat umkristallisiert, wobei man orangefarbene Kristalle von 9-Acetoxy-2 ,lO-dimethoxydibenzo/a ,g/-chinoliziniumchlorid erhält. Die Ausbeute beträgt 1,7 g.
Die nachfolgenden Ester werden gemäß der obigen Arbeitsweise
hergestelIt:
hergestelIt:
- 14 509848/1083
Propionsäureester, Schmelzpunkt 205 bis 2080C (Zersetzung), j
Trichioressigsäureester, Schmelzpunkt 200 bis 2030C (Zersetzung)
. !
In den nachfolgenden Beispielen werden die Arbeitsweisen J
von Beispiel 5 wiederholt mit-der Ausnahme, daß das ent- I
sprechend substituierte Isochinolin-1-carbaldoxim und das ent-,
sprechend substituierte 2-Hydroxy(oder Benzyl oxy)benzyl- - I
halogenid als Ausgangsmaterialien verwendet werden. i
2-Äthoxy-9-hydroxy-10-methoxydibenzo/"a , g/chinol i zini umbromid ,
Schmelzpunkt 190 bis 1930C (Zersetzung);
Schmelzpunkt 190 bis 1930C (Zersetzung);
Betain, Schmelzpunkt 240 bis 2450C (Zersetzung),
Nitrat, Schmelzpunkt 210 bis 2130C (Zersetzung),
Sulfat, Schmelzpunkt 222 bis 2250C (Zersetzung),
Phosphat, Schmelzpunkt 215 bis 2180C (Zersetzung),
Nitrat, Schmelzpunkt 210 bis 2130C (Zersetzung),
Sulfat, Schmelzpunkt 222 bis 2250C (Zersetzung),
Phosphat, Schmelzpunkt 215 bis 2180C (Zersetzung),
Chlorid des Essigsäureesters, Schmelzpunkt 240 bis 2420C
(Zersetzung),
(Zersetzung),
Chlorid des Propionsäureesters, Schmelzpunkt 231 bis 2330C
(Zersetzung),
(Zersetzung),
Chlorid des Trichioressigsäureesters, Schmelzpunkt 227 bis
23O0C (Zersetzung).
23O0C (Zersetzung).
- 15 -
509848/1083
m/16 097
2s9-Dihydroxy-10-nlethoxyd^benzo/'a,g/chino^iziniuπlbromid,
Schmelzpunkt 210 bis 2150C (Zersetzung).
3 , 10-Dimethoxy-9-hydroxydibenzoZ"a,g/chinoliziηi umbromid ,
Schmelzpunkt 230 bis 2330C (Zersetzung).
S-Äthoxy-g-hydroxy-lO-methoxydibenzo/'a , g7chi nol i zi ni umbromid ,
Schmelzpunkt 240 bis 2430C,
Betain, Schmelzpunkt 275 bis 28O0C (Zersetzung),
Chlorid, Schmelzpunkt 215 bis 2190C (Zersetzung), Nitrat, Schmelzpunkt 230 bis 2330C (Zersetzung),
Sulfat, Schmelzpunkt 215 bis 217 C (Zersetzung), Phosphat, Schmelzpunkt 209 bis 2110C (Zersetzung),
Chlorid des Essigsäureesters, Schmelzpunkt 250 bis 2530C
(Zersetzung) ,
Chlorid des Trichioressigsäureesters ,Schmelzpunkt 241 bis
2430C (Zersetzung).
3 ,9-Dihydroxy-lO-methoxydibenzo/ra ,g7chinol izini umbromid ,
Schmelzpunkt 260 bis 2630C (Zersetzung).
- 16 -
509 8 48/10
wie 097
4,10-Dimethoxy-9-hydroxydibenzo/_"a ,g/chinoliziniumbromid,
Schmelzpunkt 236 bis 2390C (Zersetzung), Betain, Schmelzpunkt 280 bis 2850C (Zersetzung),
Chlorid, Schmelzpunkt 252 bis 2550C (Zersetzung), Nitrat, Schmelzpunkt 240 bis 2440C (Zersetzung),
Sulfat, Schmelzpunkt 218 bis 22O0C (Zersetzung), Phosphat, Schmelzpunkt 230 bis 2330C (Zersetzung),
Chlorid des Essigsäureesters, Schmelzpunkt 200 bis 2030C
(Zersetzung),
Chlorid des Trichioressigsäureesters , Schmelzpunkt 205 bis
2090C (Zersetzung).
10-Äthoxy-9-hydroxydibenzo/a,g7chinoli ziniumbromid, Schmelzpunkt
202 bis 2040C (Zersetzung), Betain, Schmelzpunkt 245 bis 2500C (Zersetzung),
Chlorid, Schmelzpunkt 221 bis 2240C (Zersetzung), Nitrat, Schmelzpunkt 230 bis 2320C (Zersetzung),
Sulfat, Schmelzpunkt 220 bis 2220C (Zersetzung), Phosphat, Schmelzpunkt 215 bis 2170C (Zersetzung),
Chlorid des Essigsäureesters, Schmelzpunkt 218 bis 22O0C
(Zersetzung) ,
- 17 509848/1083
Chlorid des Trichioressigsäureesters, Schmelzpunkt 224 bis
2270C (Zersetzung).
10-Äthoxy-9-hydroxy-2-methoxydibenzo/'a
,q]
chi nol i zi ni umbromid
Die Arbeitsweisen von Beispiel 5 werden wiederholt mit der
Ausnahme, daß 7-Methoxy-isochinolin-1-carbaldehyd und
3-fithoxy-2-hydroxy-benzylbromid oder 3-Äthoxy-2-benzyloxybenzylbromid
als Ausgangsmaterialien verwendet werden.
Schmelzpunkt 207 bis 21O0C (Zersetzung), Betain, Schmelzpunkt 260 bis 2650C (Zersetzung),
Chlorid, Schmelzpunkt 220 bis 2240C (Zersetzung), Nitrat, Schmelzpunkt 230 bis 2330C (Zersetzung),
Sulfat, Schmelzpunkt 239 bis 2420C (Zersetzung), Phosphat, Schmelzpunkt 215 bis 2180C (Zersetzung),
Chlorid des Essigsäureesters, Schmelzpunkt 215 his 2180C
(Zersetzung),
Chlorid des Trichioressigsäureesters, Schmelzpunkt 230 bis
2330C (Zersetzung).
Man wiederholt Beispiel 13 mit der Ausnahme, daß 7-Äthoxyisochinolin-1-carbaldehyd
und 3-Äthoxy-2-hydroxybenzylbromid
als Ausgangsmaterialien verwendet werden, wobei die nachfolgenden Verbindungen erhalten werden:
- 18 509848/1083
Schmelzpunkt 232 bis 2350C (Zersetzung), Betain, Schmelzpunkt 280 bis 2870C (Zersetzung),
Hydrochlorid, Schmelzpunkt 241 bis 2430C (Zersetzung),
Nitrat, Schmelzpunkt 227 bis 23O0C (Zersetzung), j
Sulfat, Schmelzpunkt 245 bis 2470C (Zersetzung), · !
Phosphat, Schmelzpunkt 237 bis 24O0C (Zersetzung), ;
Chlorid des Essigsäureesters, Schmelzpunkt 209 bis 2120C '
(Zersetzung),
Chlorid des Tri ch 1 oressi gsä'urees ters , Schmelzpunkt 215 bis
2180C (Zersetzung).
In den nachfolgenden Beispielen wird die Arbeitsweise des
Beispiels 5 wiederholt, mit der Ausnahme, daß ein geeignet substituiertes Isochinolin-1-carbaldoxim und geeignet substituiertes
2-Hydroxy(oder Benzyl oxy)benzylhalogenid als Ausgangsmaterialien
verwendet werden.
2 ,9-Di hydroxy-10- äth oxy dibenzo/~a , g7chi η öl i zi niumbromi d ,
Schmelzpunkt 201 bis 2040C (Zersetzung), Betain, Schmelzpunkt 240 bis 2440C (Zersetzung),
Hydrochlorid, Schmelzpunkt 212 bis 2150C (Zersetzung), Nitrat, Schmelzpunkt 220 bis 2220C (Zersetzung),
- 19 -
509848/1083
H/16097
Sulfat, Schmelzpunkt 227 bis 23O0C (Zersetzung),
Phosphat, Schmelzpunkt 218 bis 22O0C (Zersetzung),
Chlorid des 9-Essigsäureesters, Schmelzpunkt 206 bis 2080C
(Zersetzung),
lO-Äthoxy-g-hydroxy-S-methoxydibenzo/'a , g/ chi η öl i zi ni umbromid,
Schmelzpunkt 210 bis 2120C (Zersetzung).
3 ,lO-Diäthoxy-9-hydroxydibenzo/fa , g7 chi η öl i zi ni umbromi d ,
Schmelzpunkt 222 bis 2250C (Zersetzung).
3,9-Dihydroxy-lO-äthoxydi benzo/"a , g7 chi nol i zi η i umbromi d ,
Schmelzpunkt 200 bis 2030C (Zersetzung).
9 ,10-Di hydroxydibenzo/'a ,g/chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt
197 bis 2000C (Zersetzung),
Betain, Schmelzpunkt 260 bis 2650C (Zersetzung),
Hydrochlorid, Schmelzpunkt 215 bis 2170C (Zersetzung),
Nitrat, Schmelzpunkt 203 bis 2050C (Zersetzung), Sulfat, Schmelzpunkt 220 bis 2220C (Zersetzung),
- 20 -
509848/1083
Phosphat, Schmelzpunkf 212 bis 2140C (Zersetzung),
Chlorid des 9-Essigsäureesters , Schmelzpunkt 190 bis 1930C
(Zersetzung) .
g.lO-Dihydroxy-l-methoxydibenzo/fajg/chinoliziniumbromid,
Schmelzpunkt 232 bis 2350C (Zersetzung).
9 ,10-Di hy dr oxy-2-meth oxy dibenzo/~a ,g7chinoliziniumbromid,
Schmelzpunkt 215 bis 2170C (Zersetzung), Betain, Schmelzpunkt 271 bis 2770C (Zersetzung),
Chlorid, Schmelzpunkt 221 bis 2240C (Zersetzung), Nitrat, Schmelzpunkt 209 bis 2120C (Zersetzung),
Sulfat, Schmelzpunkt 223 bis 2250C (Zersetzung), Phosphat, Schmelzpunkt 218 bis 22O0C (Zersetzung),
Chlorid des 9-Essigsäureesters, Schmelzpunkt 201 bis 2030C
(Zersetzung).
9 ,lO-Dihydroxy-3-methoxydibenzo/fa ,gj chi noli zini umbromid ,
Schmelzpunkt 216 bis 2190C (Zersetzung).
- 21 -
S09848/1083
M/16 097
9-Hydroxy-2-methoxydi benzo/"a , g/chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt
226 bis 2290C (Zersetzung), Betain, Schmelzpunkt 272 bis 2760C (Zersetzung),
Chlorid, Schmelzpunkt 237 bis 2400C (Zersetzung), Nitrat, Schmelzpunkt 233 bis 2360C (Zersetzung),
Sulfat, Schmelzpunkt 216 bis 2190C (Zersetzung), Phosphat, Schmelzpunkt 227 bis 23O0C (Zersetzung),
Chlorid des Essigsäureesters, Schmelzpunkt 214 bis 2170C
(Zersetzung).
Beispiel 24
2 ,9-Dihydroxydibenzo/a sg7chinoliziniumbromi d, Schmelzpunkt
185 bis 1880C (Zersetzung),
Betain, Schmelzpunkt 245 bis 2500C (Zersetzung),
Chlorid, Schmelzpunkt 210 bis 2120C (Zersetzung),
Nitrat, Schmelzpunkt 214 bis 2170C (Zersetzung),
Sulfat, Schmelzpunkt 209 bis 2120C (Zersetzung), Phosphat, Schmelzpunkt 200 bis 2020C (Zersetzung).
Beispiel 25
9-Hydroxy-3-methoxydibenzo/"a , g/ chi no Ii ziniumbromid , Schmelzpunkt
191 bis 1940C (Zersetzung).
- 22 S09848/1083
Beispiel 26
3 ,9-Di hydroxydi benzo/'a ,g7chinol i zini umbromi d , Schmel zpunkt
215 bis 2170C (Zersetzung). !
i Beispiel 27
9-Hydroxy-4-methoxydi benzo/'a ,g7chi nol izini umbromi d, Schmelzpunkt
193 bis 1960C (Zersetzung), Betain, Schmelzpunkt 257 bis 2620C (Zersetzung),
Chlorid, Schmelzpunkt 203 bis 2060C (Zersetzung), Nitrat, Schmelzpunkt 211 bis 2130C (Zersetzung),
Sulfat, Schmelzpunkt 230 bis 2320C (Zersetzung), Phosphat, Schmelzpunkt 209 bis 2110C (Zersetzung),
Chlorid des Essigsäureesters, Schmelzpunkt 220 bis 2230C
(Zersetzung).
Beispiel 28
2 , H-Di me thoxy-9-hy droxydi benzo/fa sg/chi nol i zini umbromi d ,
Schmelzpunkt 235 bis 2370C (Zersetzung).
3 ,11-D i me th oxy-9-hy droxydi benzo/'a , g7chi noliziniumbromid,
Schmelzpunkt 213 bis 2150C (Zersetzung).
- 23 5098 U8/1083
μ/16 097
Beispiel 30
9-Hydroxy-ll-methoxydi benzo/_*a ,g/chi nol i zi ni umbromi d ,
Schmelzpunkt 200 bis 2030C (Zersetzung).
9 ,ll-Dihydroxydibenzo/"a ,g7chinoliziniumbromid , Sch me 1 zpunkt
194 bis 1980C (Zersetzung).
9 ,11-Di hydroxy-2-methoxydibenzoZ~a ,g7chinol i zini umbromid ,
Schmelzpunkt 228 bis 23O0C (Zersetzung).
9 ,11-Di hydroxy-3-methoxydibenzo/'a , g/ chi nol i zini umbromid ,
Schmelzpunkt 231 bis 2340C (Zersetzung).
9-Hydroxy-12-methyldibenzo/"a , g/chi nol i zini umbromid , Schmelzpunkt
225 bis 2270C (Zersetzung), Betain, Schmelzpunkt 268 bis 2750C (Zersetzung),
Chlorid, Schmelzpunkt 230 bis 2330C (Zersetzung), Nitrat, Schmelzpunkt 239 bis 2420C (Zersetzung),
Sulfat, Schmelzpunkt 235 bis 2370C (Zersetzung), Phosphat, Schmelzpunkt 212 bis 2150C (Zersetzung). ·
- 24 S098A8/108
9-Hydroxy-2-methoxy-12-methyldibenzo/'a ,g7 chinol i zini umbromi d ,
Schmelzpunkt 217 bis 22O0C (Zersetzung), Betain, Schmelzpunkt 254 bis 26O0C (Zersetzung),
Chlorid, Schmelzpunkt 221 bis 2230C (Zersetzung), Nitrat, Schmelzpunkt 210 bis 2130C (Zersetzung),
Sulfat, Schmelzpunkt 234 bis 2360C (Zersetzung), Phosphat, Schmelzpunkt 225 bis 2270C (Zersetzung),
Chlorid des Essigsäureesters, Schmelzpunkt 204 bis 2060C
(Zersetzung).
9-Hydroxy-3-methoxy-12-methy!dibenzoA,gichi noliziniumbromid,
Schmelzpunkt 240 bis 2420C (Zersetzung).
9 , 12-Di hydroxydibenzo/"a ,g/ chinol i zini umbromi d , Schmel zpunkt
237 bis 24O0C (Zersetzung),
Betain, Schmelzpunkt 280 bis 2850C (Zersetzung),
Chlorid, Schmelzpunkt 247 bis 2500C (Zersetzung), Nitrat, Schmelzpunkt 231 bis 2330C (Zersetzung),
Sulfat, Schmelzpunkt 252 bis 2550C (Zersetzung), Phosphat, Schmelzpunkt 240 bis 2420C (Zersetzung")
Chlorid des 9·
(Zersetzung) .
(Zersetzung) .
Chlorid des 9-Essigsaureesters , Schmelzpunkt 218 bis 22O0C
50 98 48? f%83
m/16 097
9 ,12-Dihydroxy-2~methoxydibenzo/"a ,gjchinoliziniumbromid,
Schmelzpunkt 216 bis 2180C (Zersetzung),
Betain, Schmelzpunkt 266 bis 27O0C (Zersetzung),
Chlorid, Schmelzpunkt 220 bis 2230C (Zersetzung), Nitrat, Schmelzpunkt 226 bis 2280C (Zersetzung),
Sulfat, Schmelzpunkt 234 bis 2370C (Zersetzung), Phosphat, Schmelzpunkt 220 bis 2220C (Zersetzung),
Chlorid des 9-Essigsäureesters, Schmelzpunkt 207 bis 21O0C
(Zersetzung).
9 ,12-Di hydroxy-3-methoxydibenzo/~a , g/chi noli ziniumbromid,
Schmelzpunkt 219 bis 2210C (Zersetzung).
B. e i s ρ i e 1 40
2,9-Dihydroxy-3 ,lO-dimethoxydibenzo/a , g_7chinol izi niumbromid ,
Schmelzpunkt 198 bis 2030C (Zersetzung).
Befolgt man die Arbeitsweise gemäß Beispiel 1 und ersetzt man die Ausgangsmaterialien durch geeignet substituierte
Isochinolin-1-carbaldehyde und 2-Hydroxybenzylhaiogenide ,
so erhält man die nachfolgenden Verbindungen:
- 26 509848/10 83
10-Methoxy-2,3,9-tri hydroxydibenzo/"a , g/ chi nol i zini umbromid ,
Schmelzpunkt 203 bis 2080C (Zersetzung).
2 , 9-Dihydroxy-10-äthoxy-3-methoxydibenzo/~a , gj/ chi nol izi η i umbromid,
Schmelzpunkt 205 bis 21O0C (Zersetzung); Chlorid, Schmelzpunkt 200 bis 2050C (Zersetzung). !
lO-Äthoxy-2,3 59-trihydroxydibenzole,g] chinoliziniumbromid,
Schmelzpunkt 200 bis 2080C (Zersetzung).
3 ,9-Di hydroxy-10-äthoxy-2-methoxydi ben zo//a , g7 chi nol izi nium- !
bromid, Schmelzpunkt 198 bis 2030C (Zersetzung). |
9 ,11-Di hydroxy-2 ,3-me thy 1 endioxydi benzo/"a ,g7 chi nol i zini um- !
Chlorid, Schmelzpunkt 215 bis 2220C (Zersetzung); Phosphat, :
Schmelzpunkt 207 bis 21O0C (Zersetzung).
9-Hydroxy-12-methyl-2 ,3-methyl endioxydi benzo/"a ,g] chi nol iziniumchlorid,
Schmelzpunkt 243 bis 25O0C (Zersetzung); Bromid Schmelzpunkt 271 bis 2750C (Zersetzung). '.
9-Hydroxy-2,3,11-trimethoxybenzyIdibenzoA5g7chinoliziniumchlorid,
Schmelzpunkt 208 bis 2140C (Zersetzung).
2,3,11,12-bis(Methyl endioxy)-9-hydroxydibenzoAsä7chinol iziniumchlorid,
Schmelzpunkt 218 bis 2210C (Zersetzung); Sulfat Schmelzpunkt 205 bis 2080C (Zersetzung).
9-Hydroxy-12-propyl-l ,2 ,3-trimethoxydibenzo/"a ,g/chinol i.ziniumbromid,
Schmelzpunkt 253 bis 2570C (Zersetzung).
3,9-Di hydroxy-2 ,11,12-trimethoxydibenzo/a ,g7chi noliziniumbromid,
Schmelzpunkt 260 bis 2640C (Zersetzung).
- 27 509848/ 1083
Q-Hydroxy-lZ-methylamino-ZjS-methylendioxydibenzo/fajg/chinoliziniumbromid,
Schmel zpunkt "199 bis 2030C (Zersetzung).
g-Hydroxy-lZ-methoxy-ll-methyl-ZjS-methylendioxydi benzo/~a ,g/~ j
chinoliziniumchlorid, Schmelzpunkt 231 bis 2330C (Zersetzung).!
9 ,11,12-Tri hydroxy-2 ,3-methyl endioxydibenzo/"a ,g/chinol i zi niumchlorid,
Schmelzpunkt 213 bis 2160C (Zersetzung).
ll-Amino-9-hydroxy-2,3-methylendi oxydibenzoZ~a ,g7 chi nol i zi ni umchlorid,
Schmelzpunkt 247 bis 25O0C (Zersetzung). ι
9-Hydroxy-2 ,3-methyl endi oxy-1,11,12-trimethoxydi benzo/"a sg7~
chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt 188 bis 1910C (Zersetzung). \
chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt 188 bis 1910C (Zersetzung). \
9-Hydroxy-2,3,4,ll, 12-pentamethoxydi benzo/fa ,q/chinolizini um- '.
bromid, Schmelzpunkt 206 bis 2080C (Zersetzung).
2,3-Dimethoxy-ll,12-dimethyl-9-hydroxydibenzo/"a,g7chinolizi- '
niumacetat, Schmelzpunkt 161 bis 1690C (Zersetzung).
11,12-Dimethyl-9-hydroxy-l ,2 ,3-trimethoxydi benzo/"a ,g7chinol i- .
zini umbromid, Schmelzpunkt 222 bis 2260C (Zersetzung)..
3 , 12-Dirnethoxy-9-hydroxy-2-methyIdibenzo/a ,g7chi nol i zi ni um- ;
ο '
bromid, Schmelzpunkt 215 bis 217 C (Zersetzung).
2 ,9-Di hydroxy-3 ,11, 12-trimethoxydibenzo/~a ,g7chi nol i zini um- :
bromid, Schmelzpunkt 233 bis 2340C (Zersetzung). . :
2 ,9-Di hydroxy-3 ,ll-dimethoxydibenzo/fa , g7 chinol i zini umbromid ,
Schmelzpunkt 240 bis 2450C (Zersetzung).
Schmelzpunkt 240 bis 2450C (Zersetzung).
3 ,9-Dihydroxy-2 ,12-dimethoxydibenzo/"a , g7 chi nol i zini umbromi d ,
Schmelzpunkt 205 bis 2090C (Zersetzung).
Schmelzpunkt 205 bis 2090C (Zersetzung).
- 28 S09848/1083
3,9-Dihydroxy-2,ll,12-trimethoxydi benzo/"a ,gjchinolizinium- '
bromid, Schmelzpunkt 241 bis 2430C (Zersetzung).
9-Hydroxy-10-methoxy-ll-methyl-2 ,3-methyl endi oxydi benzo/fa , g/- !
ο '
chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt 220 bis 225 C (Zersetzung); '
Chlorid, Schmelzpunkt 234 bis 24O0C (Zersetzung); Phosphat, '
Schmelzpunkt 211 bis 2150C (Zersetzung); Sulfat, Schmelzpunkt;
241 bis 2470C (Zersetzung); Nitrat, Schmelzpunkt 222 bis j
2270C (Zersetzung). · I
9-Hydroxy-10-methoxy-12-methyl-2 ,3-methyl endi oxydi benzo/_~a ,g7- >
chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt 225 bis 2310C (Zersetzung);
Chlorid, Schmelzpunkt 239 bis 2450C (Zersetzung); Phosphat,
Schmelzpunkt 213 bis 2180C (Zersetzung); Sulfat, Schmelzpunkt1
238 bis 2430C (Zersetzung); Nitrat, Schmelzpunkt 227 bis 2320C
(Zersetzung).
9-Hydroxy-10-methoxy-12-methyl-l,2-methy 1 endi oxydi benzo<Ta ,gj~
chinoliziniumbromid , Schmelzpunkt 219 bis 2250C (Zersetzung).
9-Hydroxy-11 -methy 1-2 ,3 ,10-trimethoxydi benzo//a ,g7chinol i zini umbromid,
Schmelzpunkt 215 bis 22O0C (Zersetzung).
9-Hydroxy-12-methyl-2,3 , 10-trimethoxydibenzoZ'a ,g7 chinol i zi niumbromid,
Schmelzpunkt 214 bis 2200C (Zersetzung). |
1 , 11-Di methyl-9-hydroxy-2,3-me thy 1 endi oxydi benzo/~a , qj chi noli ziniumbromid,
Schmelzpunkt 225 bis 2310C (Zersetzung).
9 ,12-Dihydroxy-10-methoxy-2 ,3-me thy lend i oxydi b en zo/~a sg7 chino-1iziniumbromid,
Schmelzpunkt 209 bis 2150C (Zersetzung).
10 ,11- Di me th oxy- 9- hydroxy- 2 ,3-me thy 1 endi oxydi benzo A ,g7chino·
liziniumbromid, Schmelzpunkt 252 bis 2550C (Zersetzung);
Sulfat, Schmelzpunkt 237 bis 2410C (Zersetzung).
- 29 SO 9848/1083
9 ,10-Di hydroxy-2 ,3-dimethoxydi benzo//a ,g/chi noli zi niumbromi d , !
Schmelzpunkt 221 bis 23O0C (Zersetzung). |
9,10-Di hydroxy -2,3- methyl endi oxydibenzo/~a ,g7chinoliziniumbromid,
Schmelzpunkt 245 bis 2470C (Zersetzung).
9-Hydroxy-2,3-methylendioxy-10,ll , 12-trimethoxydibenzo/_~a sg7~ !
chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt 261 bis 2630C (Zersetzung). ;
2,3-Dimethoxy -9- hydroxy -12- methyl ami nodibenzo/Ta , g7chi no! i - j
ziniumbromid, Schmelzpunkt 207 bis 21O0C (Zersetzung). j
9-Hydroxy-2,3 ,4,10-tetramethoxydibenzoZTa ,qj chi η öl i zi ni umchlorid,
Schmelzpunkt 161 bis 1640C (Zersetzung). !
12-Amino-2 ,3-dimethoxy-9-hydroxydibenzo/~a ,g/ chi nol i zi ni umchlorid,
Schmelzpunkt 271 bis 2740C (Zersetzung).
3,9-Di hydroxy -2,10-dimethoxydibenzo/"a ,g/chinoliziniumbromid,
Schmelzpunkt 207 bis 21O0C (Zersetzung).
Schmelzpunkt 207 bis 21O0C (Zersetzung).
3 ,9-Di hydroxy-2 ,10 , ll-trimethoxydibenzo/fa ,g/chi nol i zini umbromid,
Schmelzpunkt 184 bis 1910C (Zersetzung). . j
2 ,9-Dihydroxy-3 ,10-dimethoxy-6-methy 1 dibenzo/"a ,gichinolizi- J
niumbromid, Schmelzpunkt 212 bis 2150C (Zersetzung). j
2,9-Dihydroxy-3,10 ,ll-trimethoxydibenzo/~a ,g7 chi nol i zini um- ί
bromid, Schmelzpunkt 242 bis 2480C.
9-Hydroxy-10-methoxy-5-methyl-l ,2-methyl endi oxydi benzo/J~a ,q]-chinoliziniumbromid,
Schmelzpunkt 228 bis 2330C (Zersetzung).
9-Hydroxy-10-methoxy-2,3-methylendioxy-5,6,11-trimethyldibenzo//a,g7
chi
(Zersetzung).
(Zersetzung).
benzoA ,g7 chinol izini umbromi d , Schmelzpunkt 241 bis 2450C
- 30 609848/1083
9-Hydroxy-lO-methoxy-l ,2-methy lendi oxydi benzo/>
,g/chinol iziniumbromid, Schmelzpunkt 239 bis 2460C (Zersetzung); Chlorid,
Schmelzpunkt 247 bis 2510C (Zersetzung); Phosphat, Schmelzpunkt 227 bis 2310C (Zersetzung); Nitrat, Schmelzpunkt j 236 bis 2390C (Zersetzung); Sulfat, Schmelzpunkt 249 bis ! 2560C (Zersetzung)...
Schmelzpunkt 247 bis 2510C (Zersetzung); Phosphat, Schmelzpunkt 227 bis 2310C (Zersetzung); Nitrat, Schmelzpunkt j 236 bis 2390C (Zersetzung); Sulfat, Schmelzpunkt 249 bis ! 2560C (Zersetzung)...
9-Hydroxy-l ,2 ,10-trimethoxydibenzo/~a ,g7chi nol i zi ni umbromi d ,
Schmelzpunkt 245 bis 2480C (Zersetzung).
Schmelzpunkt 245 bis 2480C (Zersetzung).
3,9-Dihydroxy-2 ,10- d i me th oxy-1 -methyl dibenzo/"a ,g/chinol i ziniumbromid,
Schmelzpunkt 251 bis 2540C (Zersetzung).
1,2-Dimethyl-9-hydroxy-10-methoxydibenzo/a ,g/chinoliziniumbromid,
Schmelzpunkt 256 bis 2590C (Zersetzung).
9-Hydroxy-10-methoxy-l,2,3-trimethyl dibenzo/"a ,g/chinoliziniumbromid,
Schmelzpunkt 260 bis 2610C (Zersetzung).
l,10-Dimethoxy-9-hydroxy-2,3-methylendioxydibenzo/"a,a/chinoliziniumbromid,
Schmelzpunkt 249 bis 2550C (Zersetzung).
3 ,9- Di hydroxy-10- me th oxy-1,2-methy lendi oxy dib en zo/'a 5g7chi no- !
1iziniumbromid, Schmelzpunkt 243 bis 2450C (Zersetzung). '
2 , 3-Ä thy lendi oxy-9-hydroxy-10-meth oxy-1-me thy Idib en zo/~a sg7~ j
chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt 256 bis 2630C (Zersetzung).|
9 -Hy d r oxy -10- me th oxy- 4- me thy 1-2 ,3-me thy 1 endi oxy di ben zo/"a tgj- !
chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt 246 bis 25O0C (Zersetzung).!
9-Hydroxy-2 ,3 ,4 ,10-tetramethoxydibenzoA ,g7chi nol i zini um- !
bromid, Schmelzpunkt 241 bis 2470C (Zersetzung).
- 31 509848/1083
9-Hydroxy-10-methoxy-3 ,4-methyl endi oxydi benzo/"a , g7chi nol i zi- j
niumbromid, Schmelzpunkt 23-9 bis 2410C (Zersetzung); Chlorid, !
Schmelzpunkt 246 bis 2490C (Zersetzung); Phosphat, Schmelz- ■
punkt 226 bis 2290C (Zersetzung); Nitrat, Schmelzpunkt 239 bis'
2410C (Zersetzung); Sulfat, Schmelzpunkt 248 bis 2510C (Zer- !
setzung). !
3 ,4- Di me thy 1-9- hydro xy-10- met h oxydi benzo/" a ,q7chi nol i zini umbromid.
9-Hydroxy-10-methoxy-2,3,4-trimethyl dibenzo/Ta ,gj chi nol i zini um-,
bromid, Schmelzpunkt 251 bis 2570C (Zersetzung). ,
2 , 3-Äthyl endi oxy-9- hydroxy-10 -me th oxy- 4-me thy 1 di benzoZ~a ,g] -chinoliziniumbromid,
Schmelzpunkt 250 bis 2540C (Zersetzung).
2,10-Di methoxy -9- hydroxy -3,4-methyl end i oxy dibenzo /Ja, g/chi noli ziniumbromid,
Schmelzpunkt 241 bis 2440C (Zersetzung).
1,9-Di hydroxy-10-methoxy-3 ,4-methyl end i oxydi benzo/~ä ,g/chi noli
zi ni umbromi d , Schmelzpunkt 243 bis 2480C (Zersetzung).
9-Hydroxy-l ,3 ,4 , lO-tetramethoxydibenzo/'a ,g7chinol i zi ηi.umbromid,
Schmelzpunkt 228 bis 2310C (Zersetzung).
1,9-Di hydroxy-3 ,4 ,10-trimethoxydibenzo/_~a ,g7 chi nol i zi ni umbromid,
Schmelzpunkt 208 bis 2120C (Zersetzung).
9- Hydroxy-10-methoxy-l, 3,4-triäthoxydi benzo/~a,g/ chi nol i zini umbromid,
Schmelzpunkt 200 bis 2040C (Zersetzung).
4,10-Di methoxy- 1,3 ,9- tri hydroxydibenzo/~a , gj chi nol i zi η i umbromid,
Schmelzpunkt 195 bis 2000C (Zersetzung); Chlorid,
Schmelzpunkt 193 bis 1950C (Zersetzung); SuIfat, .Schmelzpunkt
235 bis 24O0C (Zersetzung); Phosphat, Schmelzpunkt 20.3 bis
2090C (Zersetzung).
Schmelzpunkt 193 bis 1950C (Zersetzung); SuIfat, .Schmelzpunkt
235 bis 24O0C (Zersetzung); Phosphat, Schmelzpunkt 20.3 bis
2090C (Zersetzung).
- 32 -
5098^8/1083
4,10-Dimethoxy-9-hydroxy-l,2-methylendioxydi benzo/'a , gj chi noli
ziniumbromid, Schmelzpunkt 241 bis 2450C (Zersetzung).
9-Hydroxy-l ,2 ,4 ,10-tet rametho xydi benzo/'a , g7 chi nol i zini umbromid,
Schmelzpunkt 232 bis 2360C (Zersetzung).
1,9-Di hydroxy-2 ,3 ,10-trimethoxydi benzo/'a ,g7chi nol i zi ni umbromid,
Schmelzpunkt 191 bis 1940C (Zersetzung).
lO-Methoxy-1,2 ,4,9- tetrahydro xydi benzo/'a , g7chi nol i zi ni umbromid,
Schmelzpunkt 209 bis 2130C (Zersetzung).
1,10-Di me th oxy-2 ,3 ,9-tri hy droxydi benzo/'a , g/ chi nol i zini umbromid,
Schmelzpunkt 222 bis 2240C (Zersetzung).
4,10-Di me th oxy-1,2 ,9-tri hy droxydi benzo/'a ,gj chi nol i zini umbromid,
Schmelzpunkt 206 bis 2090C (Zersetzung); Chlorid, Schmelzpunkt 200 bis 2040C (Zersetzung); Sulfat, Schmelzpunkt
246 bis 25O0C (Zersetzung); Phosphat, Schmelzpunkt 212 bis
2150C (Zersetzung).
9-Hydroxy-2 ,3-methylendioxy-l ,4 ,10-trimethoxydi benzo/'a ,gjchinoliziniumbromid
, Schmelzpunkt 269 bis 2740C (Zersetzung);
Chlorid, Schmelzpunkt 247 bis 2500C (Zersetzung); Sulfat,
Schmelzpunkt 231 bis 2330C (Zersetzung).
9-Hydroxy-l ,2,3 ,4 ,10-pentamethoxydi benzo/Ta , g7 chi nol i zini umbromid,
Schmelzpunkt 241 bis 2440C (Zersetzung).
10-Me tho xy-1,2,3,4,9-penta hy droxydi benzo/'a , g7 chi noli zini umbromid,
Schmelzpunkt 279 bis 2810C.
9-Hydroxy-3 ,4,10-trimethoxy-l ,2-methyl endi oxydi benzo/'a ,g_7-chinoliziniumbromid,
Schmelzpunkt 244 bis 2460C (Zersetzung).
- 33 -509848/1083
9-Hydroxy-l-methylamino-2,3,4,10-tetramethoxydibenzo/~a,g/- j
chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt 261 bis 2630C (Zersetzung).'
9-Hydroxy-10-methoxy-l,2,3 ,4- tetraäthoxydibenzo/~a ,g7chino- ,
1iziniumbromid, Schmelzpunkt 224 bis 2270C (Zersetzung).
9-Hydroxy-lO-methoxy-l ,2,3 , 4-tetrapropoxydibenzo/~a ,g7 chi noli
ziniumbromid, Schmelzpunkt 275 bis 2790C (Zersetzung).
9-Hydroxy-3,4-methylendioxy-l,2 ,10-trimethoxydi benzo£a , g7-chinoliziniumbromid,
Schmelzpunkt 288 bis 2910C (Zersetzung).!
2,3-Ät hy lend i oxy -9- hydroxy -1,4,10-trimethoxydi benzo/"a ,g/chino-1iziniumbromid,
Schmelzpunkt 257 bis 26O0C (Zersetzung).
9-Acetoxy-10,ll-dimethoxy-2,3-methylendioxydi benzo/~a , g/ chi noli
ziniumchlorid, Schmelzpunkt 149 bis 1520C (Zersetzung).
9-Acetoxy-2,3,10 , ll-tetramethoxydibenzoA ,gj chi nol i zi ni umchlorid,
Schmelzpunkt 174 bis 1760C (Zersetzung).
9-Acetoxy-l,2,3 , 10-tetramethoxydibenzo/~a ,g7chi nol i zi ni umchlorid,
Schmelzpunkt 198 bis 2020C (Zersetzung).
ι 9-Propi onyloxy-lO-methoxydibenzoyfa ,g7 chi nol i zi ηi umbromi d; j
g-Carbamoyloxy-lO-methoxydibenzo/a, g7 chinoli ziniumbromid; !
9-Cinnamoyloxy-lO-methoxydibenzoZ'a ,g/chinol i zini umbromid ;
9-Tri chloracetoxy-10-methoxydibenzoA , g7 chi nol i zini umbromi d ;
9-Decanoyl oxy-10-methoxydibenzo/Ta ,g/chi nol i zi ni umbromi d ;
9-Tri chloracetoxy-10-methoxydibenzoA , g7 chi nol i zini umbromi d ;
9-Decanoyl oxy-10-methoxydibenzo/Ta ,g/chi nol i zi ni umbromi d ;
9-Ni cotinoyloxy-10-methoxydi benzo/fa , g/chi nol i zini umbromid.
- 34 509848/1083
m/16 097 ^c β 252052A
Beispiel 42
9-Hydroxy-8-methy1-2,3,10-trimethoxydi benzo/~a ,g/chi noIi ziniumbromid
'
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß man als Ausgangsmaterialien 6,7-Dimethoxyisochinolin-1-carbaldoxim
und l-(2-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-lr
bromäthan verwendet. Man erhält rote Kristalle, die sich bei 237 bis 2430C (Methanol) zersetzen.
Auf gleiche Weise werden die nachfolgenden Verbindungen
hergestel1t:
9-Hydroxy-8-methyl-2 ,3-methylendi oxydibenzo/"a ,g7 chi noli ziniumbromid.
3,9-Di hydroxy-2,lO-dimethoxy-13-methyldibenzoA»gJchi ηölizini umbromid
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 v/i rd wiederholt mit der Ausnahme,
daß als Ausgangsmaterialien l-(1-Hydroxyiminoäthyl)-6-hydroxy-7-methoxyisochinoli
η und 2-Hydroxy-3-methoxybenzylbromid
verwendet werden. Schmelzpunkt 211 bis 2170C (Zersetzung)
.
Auf gleiche Weise werden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
1 iziηiumbromid;
8,13-Dimethyl-9-hydroxy-10-methoxy-2,3-methylendioxydi
benzo/"a , g7 chi nol i zi ni umbromi d ;
- 35 509 8 48/10 83
M/16 097
9-Hydroxy-5,8,13-trimethy 1-2,3-me thy!endioxydibenzoA,g7chinoli
ziniumbromid ;
9-Hydroxy-8,13-dimethyl-2 ,3-methy! endi oxydibenzo/~a 5g7 chi no- !
1iziniumbromid ; ;
i 2,9-Di hydroxy-3,10-dimethoxy-8,13-dime thy 1dibenzo/a , g7chino- j
1i zini umbromi d ;
9-Hydroxy-10-äthoxy-13-methyl di benzo/~a ,g7chi nol i zi ni umbromi d ;
g-Acetoxy-lO-a'thoxy-lS-methyldi benzo/~a ,oj chi nol i zini umphosphat;
9-Hy d r oxy-8-me t hy 1-10-meth oxydibenzo/'a ,g7 chi nol izi ni umbromi d ; I
9-Hydroxy-8-methyl-10-methoxy-2 ,S-methylendioxydibenzo/Tajg/-chi
noli ziniumphosphat;
9-Acetoxy-8-methyl-10-methoxy-2,3-methylendioxydibenzo/Ta,g/-chinoliziniumchlorid;
2 ,9-Di hydro xy-3,10-dimetho xy-8-met hy! dibenzo/"a,g7 chi noli zini
umphosphat;
g-Hydroxy-S-methyldibenzo/^a , g7chi nol i zi ni um chi ori d ;
3 ,g-Dihydroxy-lO-methoxy-S-methyldibenzoA,g/chinoli ziniumphosphat
;
g-Acetoxy-lO-methoxy-e-methyldibenzo/a,g7 chinoli zini umphosphat;
8,13-Di me thy! -9-hydroxy-10-methoxydibenzo/~a , g7 chi nol i zini umphosphat;
- 36 -
509848/1083
8,13-Di me thy 1-9-hydroxy dibenzo/" a , g/chinoliziniumphosphat.
Für den Fachmann liegen in Kenntnis der vorliegenden Anmeldung andere Beispiele und Modifikationen der vorstehenden
Beispiele auf der Hand, die von der vorliegenden Erfindung
ebenfalls umfaßt werden sollen.
- 37 -509848/1083
Claims (22)
- M/16 097PatentansprücheDibenzo/"a , g/chi η öl i zi ni um-Verbi ndungen , ausgewählt unter:einem Betain der Formel Ieinem Anionid der Formel 1113IIund einem O-Acylat der Formel III- 38 -509848/1083M/16 097•33-\x"worin RRCO -5, Rg, Rg undIIIjeweils für ein Wasserstoffatomoder niedriges Alkyl stehen, die Positionen 1 bis 4 und [ 10 bis 12 am Ring A bzw. am Ring D jeweils mit 0 bis mehreren Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind unter niedrigem Alkyl, Hydroxy, niedrigem Alkoxy, ; niedrigem Alkylendioxy , Amino und niedrigem Alkylamino, ; unter der Voraussetzung, daß wenn R„ für ein Wasserstoff- i atom steht und der Ring D lediglich in der 10-Position durch Alkoxy substituiert ist, der Ring A nicht lediglich an den Positionen 2 und 3 durch Alkoxy oder Alkylendioxy substituiert sein kann;und worin X für ein pharmazeutisch verträgliches Anion steht und die Gruppe RCO für Acyl steht.
- 2. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel I- 39 -50984 8/108M/16 097Vc-worin die Symbole und Ringe wie in Anspruch 1 definiert sind.
- 3. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel IIII8 R6worin die Symbole und Ringe wie in Anspruch 1 definiert sind.
- 4. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel IIIRC0IIIworin die Symbole und Ringe wie in Anspruch 1 definiert sind.
- 5. 9-Hydroxydibenzo/"a ,g7chi nol i zi ni umanioni d gemäß Anspruch
- 6. 9-Hydroxy-lO-methoxydi benzo/"a ,g/chi nol i zi ni umani oni d gemäß Anspruch- 40 -609848/10
- 7. 9-Hydroxy-ll-methoxydi benzo/"a ,g7chinoliziniumanionid gemäß Anspruch 3.
- 8. 9-Hydroxy-lO-äthoxydi benzo/~a ,g7chi noli zini umani oni d gemäß Anspruch 3.
- . 3 ,9-Di hydroxy-10-methoxydibenzo/"a ,gj chi η öl i zini umani oni d gemäß Anspruch 3.
- 10. 9 , 10-Di hydroxy-3-meth oxy dibenzo/~a , g/chinol i zini umani ο nid gemäß Anspruch 3.
- 11. 9-Hydroxy-2 ,10-di methoxydi benzoZ'a ,g/ chi nol i zi ni umani oni d gemäß Anspruch 3.
- 12. 9-Hydroxy-10-methoxy-8-methyldibenzo/"a ,g7chinol iziniumanionid gemäß Anspruch 3.
- 13. 9-Hydroxy-10-methoxy-13-methyldibenzo/a sg7 chi noliziniumanionid gemäß Anspruch 3.
- 14. 9-Hydro xy-10-methoxy -8,13-di methyl dibenzo/" a ,g7chinoliziniumanionid gemäß Anspruch 3.
- 15. 9-Hydroxy-lO-methoxydibenzo/a,g7chinoliziniumbetain gemäß Anspruch 2.
- 16. 9-Acetoxy-10-methoxydibenzo/~a ,g7chinoliziniumanionid gemäß Anspruch 4.
- 17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formel II des Anspruchs 3, dadurch gekennzeichnet, daß man:- 41 509348/1083M/16 097Isochinolin-l-carbaldehyd oder ein geeignet substituier-!i tes Derivat der Formel:worin R5, Rfi, ^13' Ring A und Ring B die vorstehenden Bedeutungen besitzen, oder Verbindungen, die den genannten Aldehyd in situ bilden können, mit einem 2-Hydroxybenzylhaiogenid der Formel:worin Rg und Ring D die vorstehenden Bedeutungen besitzen und X für ein Halogen steht, oder einem 2-Benzyläther davon, umsetzt und anschließend das erhaltene quaternäre Ammoniumsalz mit einer starken Protonensäure behandelt.
- 18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man das Endprodukt der Formel II mit einem Acylierungsmittel, das sich von einer aliphatischen Carbonsäure, einer araliphatischen Carbonsäure oder einer Carbaminsäure ableitet, weiter acyliert.- 42 509848/1083M/16 097
- 19. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, , daß man das Endprodukt der Formel II zur Bildung eines Betains weiter entionisiert. :
- 20. Verfahren gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, 'daß man als Acylierungsmittel ein Acylhalogenid verwendet. !
- 21. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man die Entionisierungsstufe durch Behandeln mit Alkali durchführt.
- 22. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 16 und einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder üblichen Hilfsmi ttelη.21/V. - 43 -609848/1083
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---|---|---|---|
8141 | Disposal/no request for examination |