DE2520524A1 - Dibenzo eckige klammer auf a,g eckige klammer zu chinoliziniumverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER 0 ζ 9 Π R 9 / ^!

DR.-ING. WOLFRAM BUNTE Z 0 £ U J £ H

DR. WERNER KINZEBACH

D-aOOO MÜNCHEN 4O, BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (OSB) 37 65 83 · TELEX 0210208 ISAR D | POSTANSCHRIFT! D-βΟΟΟ MÜNCHEN 43. POSTFACH 7βΟ j

München, 7. Mai 1975 M/16 097

KANEBO Ltd.

3-26, Tsutsumidori 3-chome, Sumida-ku Tokio/Japan

Dibenzo/"a ,g/chinoliziniumverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Di benzo/fa ,g/chi noli ziniumverbindungen, ein Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel. Berberin ist ein Alkaloid, das in Phel1odendron amurense, Coptis japonica oder anderen Pflan- ! zen gefunden wird und das als intestinales Antiseptikum und i dergleichen verwendet wird. . j

Diese Verbindung hat das Interesse der Chemiker an einer Synthese von analogen Verbindungen und das Interesse von Pharmakologen aufgrund verschiedener pharmakologischer Eigenschaften davon, auf sich gelenkt.

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Demgemäß wurde eine Anzahl von Derivaten des Berberins synthetisiert und hinsichtlich ihrer pharmakologisehen Eigenschaften untersucht. Es wurde berichtet, daß einige dieser Derivate eine beruhigende oder Anti-Tumoraktivitat besitzen. Obgleich bekannt ist, daß die Anti-Tumoraktivitat von Berberin selbst sehr schwach ist, ist das Berberin unter anderen Pf1anzenalkaioiden mit Anti-Tumoraktivität noch immer von Interesse, wenn eine große Anzahl seiner pharmakologischen Aktivitäten in Betracht gezogen wird.

Die meisten bisher untersuchten Berberinderivate weisen als Grundstruktur einen Berbinkern auf, dessen 5- und 6-Positionen gesättigt wurden. Jedoch ist bemerkenswert, daß das 2 ,3 ,10 , ll-Tetramethoxy-8-methyl-5,6-dehydroberbiniumchlorid, das als Coralyn bekannt ist, eine starke anti-leukämische Aktivität besitzt, wobei dessen Grundstruktur an seinen 5 - und 6-Positionen ungesättigt ist.

Die vorliegende Erfindung schafft eine neue Klasse von Di benzo/" a,g/chi noliziniumverbindungen, deren zug rundeliegefide Ringe in den 5- und 6-Positionen ungesättigt sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die nachfolgende Formel I

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dargestelIt werden, ;

worin R₅₅ R_g , Rg und R₁₃ jeweils ein Wasserstoffatom oder i niedriges Alkyl bedeuten; die Positionen 1 bis 4 und 10 bis \

12 am Ring A bzw. am Ring D sind jeweils durch 0 bis mehrere |

Substituenten substituiert, die ausgewählt sind unter niedrigem Alkyl, Hydroxy, niedrigem Alkoxy, niedrigem Alkylendioxy, Amino und niedrigem Alkylamino, unter der Voraussetzung, daß wenn Rg für ein Wasserstoffatom steht und der Ring D · nur in der ΙΟ-Position mit Alkoxy substituiert ist, der Ring j A nicht nur an den Positionen 2 und 3 mit Alkoxy oder Alkylendioxy substituiert sein kann. i

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Formel II

II

worin die Symbole R₅, Rg, Rg und R,3 und die Ringe A und D wie oben definiert sind und X ein Anion einer pharmazeutisch verträglichen Säure darstellt;

und 9-0-Acylate der Formel III

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• Ir.

III

worin die Ringe A und D und die Symbole R₅, Rg, Rg, R₁₃ und X wie oben definiert sind und worin RCO eine Acylgruppe darstellt.

Die erfindungsgemäßen Verbi ndungen besi tzen als Grundkern eine DibenzoZ*a ,g/ chi nol i zi ni umstruktur , deren 5- und 6-Positionen ungesättigt sind und deren Stickstoffatom im Kern quaternisiert ist, wobei entweder eine Betainstruktur (Formel I) mit der Hydroxylgruppe in 9-Position, oder ein quaternäres Ammoniumsalz (Formel II) mit einem Anion, wie Halogenid, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Acetat, Propionat, Fumarat oder dergleichen, gebildet ist.

Die Verbindungen weisen gewünschtenfalIs an den Positionen 1 bis 4 und 10 bis 12 an den Ringen A und D einen oder mehrere zusätzliche Substituenten auf.

Zu Beispielen der genannten zusätzlichen Substituenten gehören eine niedrige Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl oder Propyl; Hydroxyl; niedriges Alkoxy, wie Methoxy, Äthoxy oder Propoxy; niedriges Alkylendioxy , wie Methylendioxy oder Äthylendioxy; Amino, und niedriges Alkylamino, wie Methylamino, Kthylamino oder Propylamine.

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Wenn R„ für ein Wasserstoffatom steht und der Ring D nur an der Position 10 durch Alkoxy substituiert ist, kann der ! Ring A nicht lediglich an den Positionen 2 und 3 durch Alkoxy ^L oder Alkylendioxy substituiert sein.

Die Verbindungen der Formel I oder II können acyliert werden, wobei sich die Verbindungen der Formel III mit einer Acyl- ^; gruppe, die von aliphatischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, , Propionsäure oder Trichloressigsäure, araliphatischen Carbonsäuren, wie Zimtsäure oder Dimethylcarbaminsäure, abgeleitet ' sind,bilden. I

Hinsichtlich der Struktur ist die Grundsubstanz der erfindungsgemäßen Verbindungen das 9-Hydroxydibenzo^"a ,g/chi nol i zi- ! ni umbetai η.

Zusätzlich zur 9-Hydroxylgruppe können die erfindungsgemäßen ; Verbindungen einen bis mehrere Substituenten, wie oben, entweder allein am Ring A oder am Ring D oder an beiden aufweisen.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel II oben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Isochinolin-1-carbaldehyd oder geeignet substituierte Derivate davon mit 2-Hydroxybenzylhalogenid, 2-Benzy1oxybenzylhaiogenid oder geeignet substituierten Derivaten davon, umsetzt und das erhaltene Zwischenprodukt cyclisiert.

Verbindungen, die zur Bildung des genannten Isochinolin-1-carbaldehyds oder geeignet substituierten Derivaten davon in situ geeignet sind, wie Oxime oder Acetale, können verwendet werden.

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Die Reaktion kann beispielsweise durch die nachfolgende Gleichung dargestellt werden:

OH

13

OH

Die erste Stufe der Reaktion wird vorzugsweise ausgeführt, indem man die Isochinolin-1-carbaldehyde , deren Oxime oder Acetale mit äquimolaren oder leicht überschüssigen Mengen der Benzylhalogenide in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Methyläthylketon, Cyclohexanon, Chloroform, Di chioräthan₅ Acetonitril. Propionitri1, Benzonitril, Nitromethan , Nitrob-enzol j Dimethylformamid, Tetramethyl ensul fön , Tetrahydrofuran und dergleichen bei einer Temperatur von 0 bis 150 C, vorzugsweise von 20 bis 60⁰C, umsetzt.

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Die erhaltenen Benzylisochinoliniumhalogenide werden zu den entsprechenden Dibenzo^a ,g/chinoliziniumhalogeniden j

der Formel II durch Erhitzen der genannten Isochinolinium- j halogenide in Gegenwart einer starken Protonensäure, wie | Schwefelsäure, Phosphorsäure, ChI orwas.serstof fsäure, Fluor- i wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, oder Perchlorsäure, vorzugsweise Perchlorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder dergleichen, bei einer Temperatur von _ j

40 bis 120⁰C, vorzugsweise von 50 bis 100⁰C, cyclisiert.

Die Normalität der Säure beträgt vorzugsweise 5n bis 20n, J

bevorzugter 8n bis 15n. Polyphosphorsäure kann ebenfalls bei ! der Cyclisierungsstufe verwendet werden. i

Die so erhaltenen 9-Hydroxy-dibenzo/"a ,g/chinol i zini umhal ogenide der Formel II können gewünschtenfal 1s in andere Anionide oder Betaine überführt werden, beispielsweise durch Durchgeben durch eine Säule mit Ionenaustauscherharzen gemäß der üblichen Ionenaustauschertechnik, oder durch Behandeln mit Alkali.

Die 9-Acy 1 oxydibenzo/*a ,g/chinol izini umanioni de der Formel III können vorzugsweise von den Verbindungen der Formeln I oder II durch Acylieren davon mit einem reaktiven Derivat einer geeigneten Säure abgeleitet sein. !

Zu Beispielen dieser reaktiven Derivate gehören Säurehalogenide, wie Chloride oder Bromide, oder Säureanhydride. Die Reaktion ; kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, Acetonitril, Dimethylformamid, Tetramethylensulfön oder dergleichen, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzep- ; tors, wie Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Pyridin, Triäthyl- , amin und dergleichen, durchgeführt werden.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren wirksam bei ! Standard-Labortieren das Wachstum von transplantierten Sarkom- oder Leukämiestämmen. I

Der Sarkomstamm S 180 (ascitischer Typ) wurde in das Peritonium von Gruppen von Mäusen, die jeweils aus 6 Tieren bestanden, transplantiert und die Testverbindung wurde intra- ! peritoneal während 5 aufeinanderfolgenden Tagen einmal tag- | lieh an die Mäuse verabreicht. " '

Nach einer Woche wurde das abdominale Ascites-Akkumul at gesammelt und das gesamte Packzellenvolumen (TPCV) wurde gemessen. Die Wachstums-Inhibitionsrate von S180 wurde durch Vergleichen des TPCV zwischen behandelten und unbehandelten Kontrol1 gruppen berechnet.

Auf gleiche Weise wurde die Zunahme der Lebensspanne (ILS) von Mäusen, auf die der Leukämiestamm L 1210 transplantiert worden war, beobachtet.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgezeigt.

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Tumorstamm	S180 (TPCV)	L1210 (ILS)
~~~~~~-~-^__^Dos i s , mg/kg/Tag	8 mg	70 mg
Verbindung ~~~"~ —-^_______^
9-Hydroxydibenzo/*a , g/ chi nol i zi ni umbromi d	54 %	60,9 %
9-Hydroxy- 10-methoxydibenzo/"a ,g/ chi nolizi ni umbromi d	100 %	240,7 %
9-Hydroxy-ll-methoxydibenzo/"a,g/ chi nolizini umbromi d	36 ,2 %	50,1 %
9-Hydroxy-ll-äthoxydibenzoA, g/ ch i noli zi ni umb romi d	86,4 %	127,2 %
3,9-Di hydroxy-10-methoxydibenzo /"a ,g/ chi nol i zini umbromi d	78,4 %	89,1 %
9,10-Di hydroxy-3-methoxydibenzo /"a ,g/chi η öl izini umbromi d	45,0 %	32,6 %
9-Hydroxy-2,10-dimethoxydibenzo /~a ,g/ chi nol i zini umb romi d	92,0 %	160,7 %
9-Acetoxy-10-methoxydibenzo/*a , g/ chi noli zi ni umbromi d	100 %	210,0 %
9-Hydroxy-10-methoxy-8-methyIdi- benzo/~a , g/chi nol izini umbromi d	100 %	>300 %
9-Hydroxy-10-methoxy-13-me thy Idi- benzo/a ,g/chinoliziniumbromid	100 %	274 %
9-Hydroxy-8,13-dime thy 1-10-meth oxy d i ben ζ ο/"a , g/ ch i η ο 1 i ζ i η i um- bromid	100 %	>300 %

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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, obgleich die Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt ist.

e i s ρ i e 1

9-Hydroxydibenzo/"a , g/ chi nol izini umbromi d

600 mg 2-HydroxybenzyIbromid wird zu einer Lösung von 500 mg Isochinolin-1-carbaldoxim zugegeben und die Mischung wird 1 Stunde bei 50 bis 6O⁰C und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen kleiner Mengen von Dimethylformamid (DMF) durch Eindampfen, gibt man 30 ml Äthyl acetat zur Reaktionsmischung und filtriert die erhaltenen Kristalle eines quaternären Ammoniumsalzes ab. Die Kristalle werden in 12 ml 48 %-iger Bromwasserstoffsäure 2 Stunden auf 70 C unter Rühren erhitzt. Die erhaltenen roten Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Ausbeute 550 ι
(Zersetzung).

Ausbeute 550 mg Produkt mit Schmelzpunkt 212 bis 215⁰C

2 g des so erhaltenen Bromids wird zu 10 ml 5 %-iger wässriger Kaliumhydroxidlösung zugegeben. Anschließend rührt man die Mischung 20 Minuten bei Raumtemperatur, worauf man schwarze Kristalle von 9-Hydroxydibenzo/"a ,g/chi nol izi ni umbetain mit Schmelzpunkt 248 bis 253⁰C (Zersetzung) erhält. Das Betain wird in Äthanol gelöst und trockenes ChIorwasserstoffgas wird in die Lösung eingeperlt, wobei man gelblich-orange Kristalle von 9-Hydroxydibenzo/a ,g7chinol i ziniumchlorid erhält. Schmelzpunkt 220 bis 223⁰C (Zersetzung).

Auf gleiche Weise werden die nachfolgenden Salze hergestellt:

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Nitrat Schmelzpunkt 231 bis 233⁰C (Zersetzung), Sulfat Schmelzpunkt 221 bis 223⁰C (Zersetzung), Phosphat Schmelzpunkt 210 bis 213⁰C (Zersetzung).

Beispiel

9-Acetoxydibenzo/a,g/chinoliziniumchlorid

2 g 9-HydroxydibenzoA ,g7chinoliziniumbetain werden in 150 ml Chloroform in der Hitze gelöst. Zur Lösung gibt man 1,5 Äquivalente Acetyl chiorid in 60 ml Chloroform zu.

Die Mischung wird 3 Stunden am Rückfluß gehalten und gekühlt. Die erhaltenen Kristalle filtriert man ab und kristal lisiert aus Äthanol/Äther um.

Ausbeute 1,8 g Produkt mit Schmelzpunkt 202 bis 205⁰C (Zersetzung) .

Beispiel

9-Hydroxy-10-me th oxy dibenzo/"aig/chinolizini umbromid

Zu einer Lösung von 2 g Isochinolin-1-carbaldoxim in 2,5 ml DMF gibt man 4,3 g 2-Benzyloxy-3-methoxybenzylbromid. Die ; Mischung wird in einem Wasserbad mit einer Temperatur von 60 bis 7O⁰C 2 Stunden gerührt und anschließend auf Raumtemperatur gekühlt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und nacheinander mit Äther und Äthylacetat gewaschen. Man erhitzt die Kristalle 1 Stunde unter Rühren auf 60 bis 65⁰C in 48 %-iger Bromwasserstoffsäure. Die erhaltenen orange-ro- _; ten Kristalle werden abfiltriert und aus Isopropanol/Wasser

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umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 2,2 g Produkt mit Schmelzpunkt 273 bis 274⁰C (Zersetzung). ι

Man kann im obigen Verfahren anstelle des 2-Benzy1oxy-3-methoxybenzylbromids das 2-Hydroxy-2-methoxybenzylbromid ver- ι wenden, wobei man im wesentlichen äquivalente Ergebnisse er- ;

hält. !

2 g 9-Hydroxy- lO-methoxydibenzo/'a ,g/ chi nol i zi ni umbromi d wer- ι

den in 200 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit einer " _;

wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat auf pH 8,0 eingestellt,

i wobei man dunkel-violette Kristalle von 9-Hydroxy-10-methoxy- ^! dibenzo/'a ,gjchinol izini umbetain erhält, die sich bei 250 bis 253⁰C zersetzen.

Das Betain wird mit methanolischer HCl behandelt, wobei man das entsprechende Chlorid
zersetzt (Methanol/Äther).

das entsprechende Chlorid erhält, das sich bei 278 bis 279⁰C

Auf gleiche Weise werden die nachfolgenden Salze erhalten

Nitrat, Schmelzpunkt 261 bis 263⁰C (Zersetzung), Sulfat, Schmelzpunkt >300°C (Zersetzung), Phosphat, Schmelzpunkt 285 bis 286⁰C (Zersetzung), Methansulfonat, Schmelzpunkt 264 bis 265⁰C (Zersetzung), Oxalat, Schmelzpunkt 217 bis 218⁰C (Zersetzung), Maleat, Schmelzpunkt 199 bis 200⁰C (Zersetzung), Tartrat, Schmelzpunkt 229 bis 233⁰C (Zersetzung).

Beispiel

9-Acetoxy-10-methoxydibenζo/a, g7chinoliziη iumchi ori d

1 g 9-Hydroxy-10-methoxydibenzo/"a ,g/chinol i zini umbetain wird in 40 ml Chloroform gelöst. Zur Lösung gibt man tropfenweise ein 1,5-faches Äquivalent an Acety1ch1orid in 10 ml Chloroform unter mildem Rückfluß. Die Mischung wird weitere 2 Stun-

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den am Rückfluß gehalten. Man dampft die Reaktionsmischung zur Trockne ein. Den Rückstand wäscht man mit Wasser und kristallisiert aus Äthanol/Äther um. ι

Ausbeute 1,01 g Produkt, Schmelzpunkt 198 bis 201⁰C (Zersetzung)

Auf gleiche Weise werden die nachfolgenden Verbindungen | erhalten :

Trichloressigsäureester, Schmelzpunkt 131 bis 135⁰C (Zersetzung) ,

Propionsäureester, Schmelzpunkt 213 bis 216⁰C (Zersetzung). Beispiel 5

2,10-Dimethoxy-9-hydroxydibenzo/*a,g7chinoliziniumbromid

Zu einer Lösung von 500 mg 7-Methoxyisochinolin-1-carbaldoxim in 10 ml DMF gibt man 700 mg 2-Hydroxy-3-methoxybenzylbromid.

Die Mischung wird in einem Wasserbad bei einer Temperatur von 50 bis 6O⁰C 1 Stunde und anschließend über Nacht bei ; Raumtemperatur gerührt. Man gibt 30 ml Äther zur Reaktions- ! mischung. Die erhaltenen weißlichen Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und in 8 ml 48 %-iqer Bromwasserstoff- ; säure 1 Stunde unter Rühren auf 65 bis 75⁰C erhitzt. Die !

i erhaltenen rot-orangen Kristalle werden abfiltriert und aus '

Äthanol/Äthyl acetat umkristal1isiert.

Ausbeute 530 mg Produkt mit Schmelzpunkt 195 bis 199⁰C (Zersetzung) .

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Verwendet man 2-Benzy1oxy-3-methoxybenzylbromid anstelle
des 2-Hydroxy-3-methoxybenzylbromids, so erhält man im wesentlichen äquivalente Ergebnisse.

300mg 2,10-Dimethoxy-9-hydroxydibenzo/Ta,g/chinolizinium-

bromid wird in 5 ml einer 5 %-igen wässrigen Lösung von ;

Natriumhydroxid unter Rühren gelöst, wobei man dunkelbraune ^:

Kristalle von 9-Hydroxy-2 ,10-dimethoxydi benzo/fa ,g_7 chinol i zi- ,

niumbetain erhält, die sich bei 255 bis 258⁰C (Chloroform) · j

zersetzen. j

Das Betain wird mit methanol is eher HCl behandelt, wobei man ^! das entsprechende Chlorid erhält, das sich bei 200 bis 203⁰C
(Äthanol/Äther) zersetzt. '

Auf gleiche Weise werden die nachfolgenden Salze erhalten: ;

Nitrat, Schmelzpunkt 238 bis 24O⁰C (Zersetzung),
Sulfat, Schmelzpunkt 245 bis 247⁰C (Zersetzung),
Phosphat, Schmelzpunkt 218 bis 22O⁰C (Zersetzung).

2 g 2 ,lO-Dimethoxy-g-hydroxydibenzo/'a ,gj chinol i zi ni umbetain
werden in 80 ml Chloroform gelöst. Zur Lösung gibt man tropfenweise ein 1,3-faches Äquivalent an Acetyl chiorid in 20 ml
Chloroform und hält die Mischung 3 Stunden am Rückfluß. Nach
dem Kühlen werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert und J aus Äthanol/Äthylacetat umkristallisiert, wobei man orangefarbene Kristalle von 9-Acetoxy-2 ,lO-dimethoxydibenzo/a ,g/-chinoliziniumchlorid erhält. Die Ausbeute beträgt 1,7 g.

Die nachfolgenden Ester werden gemäß der obigen Arbeitsweise
hergestelIt:

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Propionsäureester, Schmelzpunkt 205 bis 208⁰C (Zersetzung), j

Trichioressigsäureester, Schmelzpunkt 200 bis 203⁰C (Zersetzung) . !

In den nachfolgenden Beispielen werden die Arbeitsweisen J

von Beispiel 5 wiederholt mit-der Ausnahme, daß das ent- I

sprechend substituierte Isochinolin-1-carbaldoxim und das ent-,

sprechend substituierte 2-Hydroxy(oder Benzyl oxy)benzyl- - I

halogenid als Ausgangsmaterialien verwendet werden. i

Beispiel

2-Äthoxy-9-hydroxy-10-methoxydibenzo/"a , g/chinol i zini umbromid ,
Schmelzpunkt 190 bis 193⁰C (Zersetzung);

Betain, Schmelzpunkt 240 bis 245⁰C (Zersetzung),
Nitrat, Schmelzpunkt 210 bis 213⁰C (Zersetzung),
Sulfat, Schmelzpunkt 222 bis 225⁰C (Zersetzung),
Phosphat, Schmelzpunkt 215 bis 218⁰C (Zersetzung),

Chlorid des Essigsäureesters, Schmelzpunkt 240 bis 242⁰C
(Zersetzung),

Chlorid des Propionsäureesters, Schmelzpunkt 231 bis 233⁰C
(Zersetzung),

Chlorid des Trichioressigsäureesters, Schmelzpunkt 227 bis
23O⁰C (Zersetzung).

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Beispiel 7

2_s9-Dihydroxy-10-nlethoxyd^benzo/'a,g/chino^iziniuπlbromid, Schmelzpunkt 210 bis 215⁰C (Zersetzung).

Beispiel

3 , 10-Dimethoxy-9-hydroxydibenzoZ"a,g/chinoliziηi umbromid , Schmelzpunkt 230 bis 233⁰C (Zersetzung).

Beispiel

S-Äthoxy-g-hydroxy-lO-methoxydibenzo/'a , g7chi nol i zi ni umbromid , Schmelzpunkt 240 bis 243⁰C,

Betain, Schmelzpunkt 275 bis 28O⁰C (Zersetzung), Chlorid, Schmelzpunkt 215 bis 219⁰C (Zersetzung), Nitrat, Schmelzpunkt 230 bis 233⁰C (Zersetzung), Sulfat, Schmelzpunkt 215 bis 217 C (Zersetzung), Phosphat, Schmelzpunkt 209 bis 211⁰C (Zersetzung),

Chlorid des Essigsäureesters, Schmelzpunkt 250 bis 253⁰C (Zersetzung) ,

Chlorid des Trichioressigsäureesters ,Schmelzpunkt 241 bis 243⁰C (Zersetzung).

Beispiel

3 ,9-Dihydroxy-lO-methoxydibenzo/ra ,g7chinol izini umbromid , Schmelzpunkt 260 bis 263⁰C (Zersetzung).

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509 8 48/10

wie 097

Beispiel 1_1

4,10-Dimethoxy-9-hydroxydibenzo/_"a ,g/chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt 236 bis 239⁰C (Zersetzung), Betain, Schmelzpunkt 280 bis 285⁰C (Zersetzung), Chlorid, Schmelzpunkt 252 bis 255⁰C (Zersetzung), Nitrat, Schmelzpunkt 240 bis 244⁰C (Zersetzung), Sulfat, Schmelzpunkt 218 bis 22O⁰C (Zersetzung), Phosphat, Schmelzpunkt 230 bis 233⁰C (Zersetzung),

Chlorid des Essigsäureesters, Schmelzpunkt 200 bis 203⁰C (Zersetzung),

Chlorid des Trichioressigsäureesters , Schmelzpunkt 205 bis 209⁰C (Zersetzung).

Beispiel 12

10-Äthoxy-9-hydroxydibenzo/a,g7chinoli ziniumbromid, Schmelzpunkt 202 bis 204⁰C (Zersetzung), Betain, Schmelzpunkt 245 bis 250⁰C (Zersetzung), Chlorid, Schmelzpunkt 221 bis 224⁰C (Zersetzung), Nitrat, Schmelzpunkt 230 bis 232⁰C (Zersetzung), Sulfat, Schmelzpunkt 220 bis 222⁰C (Zersetzung), Phosphat, Schmelzpunkt 215 bis 217⁰C (Zersetzung),

Chlorid des Essigsäureesters, Schmelzpunkt 218 bis 22O⁰C (Zersetzung) ,

- 17 509848/1083

Chlorid des Trichioressigsäureesters, Schmelzpunkt 224 bis 227⁰C (Zersetzung).

Beispiel 131

10-Äthoxy-9-hydroxy-2-methoxydibenzo/'a ,q] chi nol i zi ni umbromid

Die Arbeitsweisen von Beispiel 5 werden wiederholt mit der Ausnahme, daß 7-Methoxy-isochinolin-1-carbaldehyd und 3-fithoxy-2-hydroxy-benzylbromid oder 3-Äthoxy-2-benzyloxybenzylbromid als Ausgangsmaterialien verwendet werden.

Schmelzpunkt 207 bis 21O⁰C (Zersetzung), Betain, Schmelzpunkt 260 bis 265⁰C (Zersetzung), Chlorid, Schmelzpunkt 220 bis 224⁰C (Zersetzung), Nitrat, Schmelzpunkt 230 bis 233⁰C (Zersetzung), Sulfat, Schmelzpunkt 239 bis 242⁰C (Zersetzung), Phosphat, Schmelzpunkt 215 bis 218⁰C (Zersetzung),

Chlorid des Essigsäureesters, Schmelzpunkt 215 his 218⁰C (Zersetzung),

Chlorid des Trichioressigsäureesters, Schmelzpunkt 230 bis 233⁰C (Zersetzung).

Beispiel 14

Man wiederholt Beispiel 13 mit der Ausnahme, daß 7-Äthoxyisochinolin-1-carbaldehyd und 3-Äthoxy-2-hydroxybenzylbromid als Ausgangsmaterialien verwendet werden, wobei die nachfolgenden Verbindungen erhalten werden:

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Schmelzpunkt 232 bis 235⁰C (Zersetzung), Betain, Schmelzpunkt 280 bis 287⁰C (Zersetzung), Hydrochlorid, Schmelzpunkt 241 bis 243⁰C (Zersetzung),

Nitrat, Schmelzpunkt 227 bis 23O⁰C (Zersetzung), j

Sulfat, Schmelzpunkt 245 bis 247⁰C (Zersetzung), · !

Phosphat, Schmelzpunkt 237 bis 24O⁰C (Zersetzung), ; Chlorid des Essigsäureesters, Schmelzpunkt 209 bis 212⁰C ' (Zersetzung),

Chlorid des Tri ch 1 oressi gsä'urees ters , Schmelzpunkt 215 bis 218⁰C (Zersetzung).

In den nachfolgenden Beispielen wird die Arbeitsweise des Beispiels 5 wiederholt, mit der Ausnahme, daß ein geeignet substituiertes Isochinolin-1-carbaldoxim und geeignet substituiertes 2-Hydroxy(oder Benzyl oxy)benzylhalogenid als Ausgangsmaterialien verwendet werden.

Beispiel 15

2 ,9-Di hydroxy-10- äth oxy dibenzo/~a , g7chi η öl i zi niumbromi d , Schmelzpunkt 201 bis 204⁰C (Zersetzung), Betain, Schmelzpunkt 240 bis 244⁰C (Zersetzung), Hydrochlorid, Schmelzpunkt 212 bis 215⁰C (Zersetzung), Nitrat, Schmelzpunkt 220 bis 222⁰C (Zersetzung),

- 19 -

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H/16097

Sulfat, Schmelzpunkt 227 bis 23O⁰C (Zersetzung), Phosphat, Schmelzpunkt 218 bis 22O⁰C (Zersetzung),

Chlorid des 9-Essigsäureesters, Schmelzpunkt 206 bis 208⁰C (Zersetzung),

Beispiel 1_6

lO-Äthoxy-g-hydroxy-S-methoxydibenzo/'a , g/ chi η öl i zi ni umbromid, Schmelzpunkt 210 bis 212⁰C (Zersetzung).

Beispiel 1_7

3 ,lO-Diäthoxy-9-hydroxydibenzo/fa , g7 chi η öl i zi ni umbromi d , Schmelzpunkt 222 bis 225⁰C (Zersetzung).

Beispiel 18

3,9-Dihydroxy-lO-äthoxydi benzo/"a , g7 chi nol i zi η i umbromi d , Schmelzpunkt 200 bis 203⁰C (Zersetzung).

Beispiel 19

9 ,10-Di hydroxydibenzo/'a ,g/chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt 197 bis 200⁰C (Zersetzung),

Betain, Schmelzpunkt 260 bis 265⁰C (Zersetzung), Hydrochlorid, Schmelzpunkt 215 bis 217⁰C (Zersetzung), Nitrat, Schmelzpunkt 203 bis 205⁰C (Zersetzung), Sulfat, Schmelzpunkt 220 bis 222⁰C (Zersetzung),

- 20 -

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Phosphat, Schmelzpunkf 212 bis 214⁰C (Zersetzung),

Chlorid des 9-Essigsäureesters , Schmelzpunkt 190 bis 193⁰C (Zersetzung) .

Beispiel 20

g.lO-Dihydroxy-l-methoxydibenzo/fajg/chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt 232 bis 235⁰C (Zersetzung).

Beispiel 21

9 ,10-Di hy dr oxy-2-meth oxy dibenzo/~a ,g7chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt 215 bis 217⁰C (Zersetzung), Betain, Schmelzpunkt 271 bis 277⁰C (Zersetzung), Chlorid, Schmelzpunkt 221 bis 224⁰C (Zersetzung), Nitrat, Schmelzpunkt 209 bis 212⁰C (Zersetzung), Sulfat, Schmelzpunkt 223 bis 225⁰C (Zersetzung), Phosphat, Schmelzpunkt 218 bis 22O⁰C (Zersetzung),

Chlorid des 9-Essigsäureesters, Schmelzpunkt 201 bis 203⁰C (Zersetzung).

Beispiel 22

9 ,lO-Dihydroxy-3-methoxydibenzo/fa ,gj chi noli zini umbromid , Schmelzpunkt 216 bis 219⁰C (Zersetzung).

- 21 -

S09848/1083

M/16 097

Beispiel 23

9-Hydroxy-2-methoxydi benzo/"a , g/chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt 226 bis 229⁰C (Zersetzung), Betain, Schmelzpunkt 272 bis 276⁰C (Zersetzung), Chlorid, Schmelzpunkt 237 bis 240⁰C (Zersetzung), Nitrat, Schmelzpunkt 233 bis 236⁰C (Zersetzung), Sulfat, Schmelzpunkt 216 bis 219⁰C (Zersetzung), Phosphat, Schmelzpunkt 227 bis 23O⁰C (Zersetzung),

Chlorid des Essigsäureesters, Schmelzpunkt 214 bis 217⁰C (Zersetzung).

Beispiel 24

2 ,9-Dihydroxydibenzo/a _sg7chinoliziniumbromi d, Schmelzpunkt 185 bis 188⁰C (Zersetzung),

Betain, Schmelzpunkt 245 bis 250⁰C (Zersetzung), Chlorid, Schmelzpunkt 210 bis 212⁰C (Zersetzung), Nitrat, Schmelzpunkt 214 bis 217⁰C (Zersetzung), Sulfat, Schmelzpunkt 209 bis 212⁰C (Zersetzung), Phosphat, Schmelzpunkt 200 bis 202⁰C (Zersetzung).

Beispiel 25

9-Hydroxy-3-methoxydibenzo/"a , g/ chi no Ii ziniumbromid , Schmelzpunkt 191 bis 194⁰C (Zersetzung).

- 22 S09848/1083

Beispiel 26

3 ,9-Di hydroxydi benzo/'a ,g7chinol i zini umbromi d , Schmel zpunkt 215 bis 217⁰C (Zersetzung). ^!

i Beispiel 27

9-Hydroxy-4-methoxydi benzo/'a ,g7chi nol izini umbromi d, Schmelzpunkt 193 bis 196⁰C (Zersetzung), Betain, Schmelzpunkt 257 bis 262⁰C (Zersetzung), Chlorid, Schmelzpunkt 203 bis 206⁰C (Zersetzung), Nitrat, Schmelzpunkt 211 bis 213⁰C (Zersetzung), Sulfat, Schmelzpunkt 230 bis 232⁰C (Zersetzung), Phosphat, Schmelzpunkt 209 bis 211⁰C (Zersetzung),

Chlorid des Essigsäureesters, Schmelzpunkt 220 bis 223⁰C (Zersetzung).

Beispiel 28

2 , H-Di me thoxy-9-hy droxydi benzo/fa _sg/chi nol i zini umbromi d , Schmelzpunkt 235 bis 237⁰C (Zersetzung).

Beispiel 29

3 ,11-D i me th oxy-9-hy droxydi benzo/'a , g7chi noliziniumbromid, Schmelzpunkt 213 bis 215⁰C (Zersetzung).

- 23 5098 U8/1083

μ/16 097

Beispiel 30

9-Hydroxy-ll-methoxydi benzo/_*a ,g/chi nol i zi ni umbromi d , Schmelzpunkt 200 bis 203⁰C (Zersetzung).

Beispiel 31

9 ,ll-Dihydroxydibenzo/"a ,g7chinoliziniumbromid , Sch me 1 zpunkt 194 bis 198⁰C (Zersetzung).

Beispiel 32

9 ,11-Di hydroxy-2-methoxydibenzoZ~a ,g7chinol i zini umbromid , Schmelzpunkt 228 bis 23O⁰C (Zersetzung).

Beispiel 33

9 ,11-Di hydroxy-3-methoxydibenzo/'a , g/ chi nol i zini umbromid , Schmelzpunkt 231 bis 234⁰C (Zersetzung).

Beispiel 34

9-Hydroxy-12-methyldibenzo/"a , g/chi nol i zini umbromid , Schmelzpunkt 225 bis 227⁰C (Zersetzung), Betain, Schmelzpunkt 268 bis 275⁰C (Zersetzung), Chlorid, Schmelzpunkt 230 bis 233⁰C (Zersetzung), Nitrat, Schmelzpunkt 239 bis 242⁰C (Zersetzung), Sulfat, Schmelzpunkt 235 bis 237⁰C (Zersetzung), Phosphat, Schmelzpunkt 212 bis 215⁰C (Zersetzung). ·

- 24 S098A8/108

Beispiel 3_5

9-Hydroxy-2-methoxy-12-methyldibenzo/'a ,g7 chinol i zini umbromi d , Schmelzpunkt 217 bis 22O⁰C (Zersetzung), Betain, Schmelzpunkt 254 bis 26O⁰C (Zersetzung), Chlorid, Schmelzpunkt 221 bis 223⁰C (Zersetzung), Nitrat, Schmelzpunkt 210 bis 213⁰C (Zersetzung), Sulfat, Schmelzpunkt 234 bis 236⁰C (Zersetzung), Phosphat, Schmelzpunkt 225 bis 227⁰C (Zersetzung),

Chlorid des Essigsäureesters, Schmelzpunkt 204 bis 206⁰C (Zersetzung).

Beispiel 36

9-Hydroxy-3-methoxy-12-methy!dibenzoA,gichi noliziniumbromid, Schmelzpunkt 240 bis 242⁰C (Zersetzung).

Beispiel 2]_

9 , 12-Di hydroxydibenzo/"a ,g/ chinol i zini umbromi d , Schmel zpunkt 237 bis 24O⁰C (Zersetzung),

Betain, Schmelzpunkt 280 bis 285⁰C (Zersetzung), Chlorid, Schmelzpunkt 247 bis 250⁰C (Zersetzung), Nitrat, Schmelzpunkt 231 bis 233⁰C (Zersetzung), Sulfat, Schmelzpunkt 252 bis 255⁰C (Zersetzung), Phosphat, Schmelzpunkt 240 bis 242⁰C (Zersetzung")

Chlorid des 9·
(Zersetzung) .

Chlorid des 9-Essigsaureesters , Schmelzpunkt 218 bis 22O⁰C

50 98 48? f%83

m/16 097

Beispiel 38

9 ,12-Dihydroxy-2~methoxydibenzo/"a ,gjchinoliziniumbromid, Schmelzpunkt 216 bis 218⁰C (Zersetzung), Betain, Schmelzpunkt 266 bis 27O⁰C (Zersetzung), Chlorid, Schmelzpunkt 220 bis 223⁰C (Zersetzung), Nitrat, Schmelzpunkt 226 bis 228⁰C (Zersetzung), Sulfat, Schmelzpunkt 234 bis 237⁰C (Zersetzung), Phosphat, Schmelzpunkt 220 bis 222⁰C (Zersetzung),

Chlorid des 9-Essigsäureesters, Schmelzpunkt 207 bis 21O⁰C (Zersetzung).

Beispiel

9 ,12-Di hydroxy-3-methoxydibenzo/~a , g/chi noli ziniumbromid, Schmelzpunkt 219 bis 221⁰C (Zersetzung).

B. e i s ρ i e 1 40

2,9-Dihydroxy-3 ,lO-dimethoxydibenzo/a , g_7chinol izi niumbromid , Schmelzpunkt 198 bis 203⁰C (Zersetzung).

Beispiel 41

Befolgt man die Arbeitsweise gemäß Beispiel 1 und ersetzt man die Ausgangsmaterialien durch geeignet substituierte Isochinolin-1-carbaldehyde und 2-Hydroxybenzylhaiogenide , so erhält man die nachfolgenden Verbindungen:

- 26 509848/10 83

10-Methoxy-2,3,9-tri hydroxydibenzo/"a , g/ chi nol i zini umbromid , Schmelzpunkt 203 bis 208⁰C (Zersetzung).

2 , 9-Dihydroxy-10-äthoxy-3-methoxydibenzo/~a , gj/ chi nol izi η i umbromid, Schmelzpunkt 205 bis 21O⁰C (Zersetzung); Chlorid, Schmelzpunkt 200 bis 205⁰C (Zersetzung). !

lO-Äthoxy-2,3 ₅9-trihydroxydibenzole,g] chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt 200 bis 208⁰C (Zersetzung).

3 ,9-Di hydroxy-10-äthoxy-2-methoxydi ben zo//a , g7 chi nol izi nium- ! bromid, Schmelzpunkt 198 bis 203⁰C (Zersetzung). |

9 ,11-Di hydroxy-2 ,3-me thy 1 endioxydi benzo/"a ,g7 chi nol i zini um- ! Chlorid, Schmelzpunkt 215 bis 222⁰C (Zersetzung); Phosphat, ^: Schmelzpunkt 207 bis 21O⁰C (Zersetzung).

9-Hydroxy-12-methyl-2 ,3-methyl endioxydi benzo/"a ,g] chi nol iziniumchlorid, Schmelzpunkt 243 bis 25O⁰C (Zersetzung); Bromid Schmelzpunkt 271 bis 275⁰C (Zersetzung). '.

9-Hydroxy-2,3,11-trimethoxybenzyIdibenzoA₅g7chinoliziniumchlorid, Schmelzpunkt 208 bis 214⁰C (Zersetzung).

2,3,11,12-bis(Methyl endioxy)-9-hydroxydibenzoAsä7chinol iziniumchlorid, Schmelzpunkt 218 bis 221⁰C (Zersetzung); Sulfat Schmelzpunkt 205 bis 208⁰C (Zersetzung).

9-Hydroxy-12-propyl-l ,2 ,3-trimethoxydibenzo/"a ,g/chinol i.ziniumbromid, Schmelzpunkt 253 bis 257⁰C (Zersetzung).

3,9-Di hydroxy-2 ,11,12-trimethoxydibenzo/a ,g7chi noliziniumbromid, Schmelzpunkt 260 bis 264⁰C (Zersetzung).

- 27 509848/ 1083

Q-Hydroxy-lZ-methylamino-ZjS-methylendioxydibenzo/fajg/chinoliziniumbromid, Schmel zpunkt "199 bis 203⁰C (Zersetzung).

g-Hydroxy-lZ-methoxy-ll-methyl-ZjS-methylendioxydi benzo/~a ,g/~ j chinoliziniumchlorid, Schmelzpunkt 231 bis 233⁰C (Zersetzung).!

9 ,11,12-Tri hydroxy-2 ,3-methyl endioxydibenzo/"a ,g/chinol i zi niumchlorid, Schmelzpunkt 213 bis 216⁰C (Zersetzung).

ll-Amino-9-hydroxy-2,3-methylendi oxydibenzoZ~a ,g7 chi nol i zi ni umchlorid, Schmelzpunkt 247 bis 25O⁰C (Zersetzung). ι

9-Hydroxy-2 ,3-methyl endi oxy-1,11,12-trimethoxydi benzo/"a _sg7~
chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt 188 bis 191⁰C (Zersetzung). \

9-Hydroxy-2,3,4,ll, 12-pentamethoxydi benzo/fa ,q/chinolizini um- '. bromid, Schmelzpunkt 206 bis 208⁰C (Zersetzung).

2,3-Dimethoxy-ll,12-dimethyl-9-hydroxydibenzo/"a,g7chinolizi- ' niumacetat, Schmelzpunkt 161 bis 169⁰C (Zersetzung).

11,12-Dimethyl-9-hydroxy-l ,2 ,3-trimethoxydi benzo/"a ,g7chinol i- . zini umbromid, Schmelzpunkt 222 bis 226⁰C (Zersetzung)..

3 , 12-Dirnethoxy-9-hydroxy-2-methyIdibenzo/a ,g7chi nol i zi ni um- ;

ο '

bromid, Schmelzpunkt 215 bis 217 C (Zersetzung).

2 ,9-Di hydroxy-3 ,11, 12-trimethoxydibenzo/~a ,g7chi nol i zini um- ^: bromid, Schmelzpunkt 233 bis 234⁰C (Zersetzung). . ^:

2 ,9-Di hydroxy-3 ,ll-dimethoxydibenzo/fa , g7 chinol i zini umbromid ,
Schmelzpunkt 240 bis 245⁰C (Zersetzung).

3 ,9-Dihydroxy-2 ,12-dimethoxydibenzo/"a , g7 chi nol i zini umbromi d ,
Schmelzpunkt 205 bis 209⁰C (Zersetzung).

- 28 S09848/1083

3,9-Dihydroxy-2,ll,12-trimethoxydi benzo/"a ,gjchinolizinium- ' bromid, Schmelzpunkt 241 bis 243⁰C (Zersetzung).

9-Hydroxy-10-methoxy-ll-methyl-2 ,3-methyl endi oxydi benzo/fa , g/- !

ο '

chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt 220 bis 225 C (Zersetzung); ' Chlorid, Schmelzpunkt 234 bis 24O⁰C (Zersetzung); Phosphat, ' Schmelzpunkt 211 bis 215⁰C (Zersetzung); Sulfat, Schmelzpunkt; 241 bis 247⁰C (Zersetzung); Nitrat, Schmelzpunkt 222 bis j

227⁰C (Zersetzung). · I

9-Hydroxy-10-methoxy-12-methyl-2 ,3-methyl endi oxydi benzo/_~a ,g7- > chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt 225 bis 231⁰C (Zersetzung); Chlorid, Schmelzpunkt 239 bis 245⁰C (Zersetzung); Phosphat, Schmelzpunkt 213 bis 218⁰C (Zersetzung); Sulfat, Schmelzpunkt¹ 238 bis 243⁰C (Zersetzung); Nitrat, Schmelzpunkt 227 bis 232⁰C (Zersetzung).

9-Hydroxy-10-methoxy-12-methyl-l,2-methy 1 endi oxydi benzo<Ta ,gj~ chinoliziniumbromid , Schmelzpunkt 219 bis 225⁰C (Zersetzung).

9-Hydroxy-11 -methy 1-2 ,3 ,10-trimethoxydi benzo//a ,g7chinol i zini umbromid, Schmelzpunkt 215 bis 22O⁰C (Zersetzung).

9-Hydroxy-12-methyl-2,3 , 10-trimethoxydibenzoZ'a ,g7 chinol i zi niumbromid, Schmelzpunkt 214 bis 220⁰C (Zersetzung). |

1 , 11-Di methyl-9-hydroxy-2,3-me thy 1 endi oxydi benzo/~a , qj chi noli ziniumbromid, Schmelzpunkt 225 bis 231⁰C (Zersetzung).

9 ,12-Dihydroxy-10-methoxy-2 ,3-me thy lend i oxydi b en zo/~a _sg7 chino-1iziniumbromid, Schmelzpunkt 209 bis 215⁰C (Zersetzung).

10 ,11- Di me th oxy- 9- hydroxy- 2 ,3-me thy 1 endi oxydi benzo A ,g7chino· liziniumbromid, Schmelzpunkt 252 bis 255⁰C (Zersetzung); Sulfat, Schmelzpunkt 237 bis 241⁰C (Zersetzung).

- 29 SO 9848/1083

9 ,10-Di hydroxy-2 ,3-dimethoxydi benzo//a ,g/chi noli zi niumbromi d , ! Schmelzpunkt 221 bis 23O⁰C (Zersetzung). |

9,10-Di hydroxy -2,3- methyl endi oxydibenzo/~a ,g7chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt 245 bis 247⁰C (Zersetzung).

9-Hydroxy-2,3-methylendioxy-10,ll , 12-trimethoxydibenzo/_~a _sg7~ ! chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt 261 bis 263⁰C (Zersetzung). ;

2,3-Dimethoxy -9- hydroxy -12- methyl ami nodibenzo/Ta , g7chi no! i - j ziniumbromid, Schmelzpunkt 207 bis 21O⁰C (Zersetzung). j

9-Hydroxy-2,3 ,4,10-tetramethoxydibenzoZTa ,qj chi η öl i zi ni umchlorid, Schmelzpunkt 161 bis 164⁰C (Zersetzung). ^!

12-Amino-2 ,3-dimethoxy-9-hydroxydibenzo/~a ,g/ chi nol i zi ni umchlorid, Schmelzpunkt 271 bis 274⁰C (Zersetzung).

3,9-Di hydroxy -2,10-dimethoxydibenzo/"a ,g/chinoliziniumbromid,
Schmelzpunkt 207 bis 21O⁰C (Zersetzung).

3 ,9-Di hydroxy-2 ,10 , ll-trimethoxydibenzo/fa ,g/chi nol i zini umbromid, Schmelzpunkt 184 bis 191⁰C (Zersetzung). . j

2 ,9-Dihydroxy-3 ,10-dimethoxy-6-methy 1 dibenzo/"a ,gichinolizi- J niumbromid, Schmelzpunkt 212 bis 215⁰C (Zersetzung). j

2,9-Dihydroxy-3,10 ,ll-trimethoxydibenzo/~a ,g7 chi nol i zini um- ί bromid, Schmelzpunkt 242 bis 248⁰C.

9-Hydroxy-10-methoxy-5-methyl-l ,2-methyl endi oxydi benzo/J~a ,q]-chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt 228 bis 233⁰C (Zersetzung).

9-Hydroxy-10-methoxy-2,3-methylendioxy-5,6,11-trimethyldibenzo//a,g7 chi
(Zersetzung).

benzoA ,g7 chinol izini umbromi d , Schmelzpunkt 241 bis 245⁰C

- 30 609848/1083

9-Hydroxy-lO-methoxy-l ,2-methy lendi oxydi benzo/> ,g/chinol iziniumbromid, Schmelzpunkt 239 bis 246⁰C (Zersetzung); Chlorid,
Schmelzpunkt 247 bis 251⁰C (Zersetzung); Phosphat, Schmelzpunkt 227 bis 231⁰C (Zersetzung); Nitrat, Schmelzpunkt j 236 bis 239⁰C (Zersetzung); Sulfat, Schmelzpunkt 249 bis ^! 256⁰C (Zersetzung)...

9-Hydroxy-l ,2 ,10-trimethoxydibenzo/~a ,g7chi nol i zi ni umbromi d ,
Schmelzpunkt 245 bis 248⁰C (Zersetzung).

3,9-Dihydroxy-2 ,10- d i me th oxy-1 -methyl dibenzo/"a ,g/chinol i ziniumbromid, Schmelzpunkt 251 bis 254⁰C (Zersetzung).

1,2-Dimethyl-9-hydroxy-10-methoxydibenzo/a ,g/chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt 256 bis 259⁰C (Zersetzung).

9-Hydroxy-10-methoxy-l,2,3-trimethyl dibenzo/"a ,g/chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt 260 bis 261⁰C (Zersetzung).

l,10-Dimethoxy-9-hydroxy-2,3-methylendioxydibenzo/"a,a/chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt 249 bis 255⁰C (Zersetzung).

3 ,9- Di hydroxy-10- me th oxy-1,2-methy lendi oxy dib en zo/'a ₅g7chi no- !

1iziniumbromid, Schmelzpunkt 243 bis 245⁰C (Zersetzung). '

2 , 3-Ä thy lendi oxy-9-hydroxy-10-meth oxy-1-me thy Idib en zo/~a _sg7~ j chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt 256 bis 263⁰C (Zersetzung).|

9 -Hy d r oxy -10- me th oxy- 4- me thy 1-2 ,3-me thy 1 endi oxy di ben zo/"a _tgj- ! chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt 246 bis 25O⁰C (Zersetzung).!

9-Hydroxy-2 ,3 ,4 ,10-tetramethoxydibenzoA ,g7chi nol i zini um- ! bromid, Schmelzpunkt 241 bis 247⁰C (Zersetzung).

- 31 509848/1083

9-Hydroxy-10-methoxy-3 ,4-methyl endi oxydi benzo/"a , g7chi nol i zi- j niumbromid, Schmelzpunkt 23-9 bis 241⁰C (Zersetzung); Chlorid, ^! Schmelzpunkt 246 bis 249⁰C (Zersetzung); Phosphat, Schmelz- ■ punkt 226 bis 229⁰C (Zersetzung); Nitrat, Schmelzpunkt 239 bis' 241⁰C (Zersetzung); Sulfat, Schmelzpunkt 248 bis 251⁰C (Zer- ! setzung). ^!

3 ,4- Di me thy 1-9- hydro xy-10- met h oxydi benzo/" a ,q7chi nol i zini umbromid.

9-Hydroxy-10-methoxy-2,3,4-trimethyl dibenzo/Ta ,gj chi nol i zini um-, bromid, Schmelzpunkt 251 bis 257⁰C (Zersetzung). ,

2 , 3-Äthyl endi oxy-9- hydroxy-10 -me th oxy- 4-me thy 1 di benzoZ~a ,g] -chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt 250 bis 254⁰C (Zersetzung).

2,10-Di methoxy -9- hydroxy -3,4-methyl end i oxy dibenzo /Ja, g/chi noli ziniumbromid, Schmelzpunkt 241 bis 244⁰C (Zersetzung).

1,9-Di hydroxy-10-methoxy-3 ,4-methyl end i oxydi benzo/~ä ,g/chi noli zi ni umbromi d , Schmelzpunkt 243 bis 248⁰C (Zersetzung).

9-Hydroxy-l ,3 ,4 , lO-tetramethoxydibenzo/'a ,g7chinol i zi ηi.umbromid, Schmelzpunkt 228 bis 231⁰C (Zersetzung).

1,9-Di hydroxy-3 ,4 ,10-trimethoxydibenzo/_~a ,g7 chi nol i zi ni umbromid, Schmelzpunkt 208 bis 212⁰C (Zersetzung).

9- Hydroxy-10-methoxy-l, 3,4-triäthoxydi benzo/~a,g/ chi nol i zini umbromid, Schmelzpunkt 200 bis 204⁰C (Zersetzung).

4,10-Di methoxy- 1,3 ,9- tri hydroxydibenzo/~a , gj chi nol i zi η i umbromid, Schmelzpunkt 195 bis 200⁰C (Zersetzung); Chlorid,
Schmelzpunkt 193 bis 195⁰C (Zersetzung); SuIfat, .Schmelzpunkt
235 bis 24O⁰C (Zersetzung); Phosphat, Schmelzpunkt 20.3 bis
209⁰C (Zersetzung).

- 32 -

5098^8/1083

4,10-Dimethoxy-9-hydroxy-l,2-methylendioxydi benzo/'a , gj chi noli ziniumbromid, Schmelzpunkt 241 bis 245⁰C (Zersetzung).

9-Hydroxy-l ,2 ,4 ,10-tet rametho xydi benzo/'a , g7 chi nol i zini umbromid, Schmelzpunkt 232 bis 236⁰C (Zersetzung).

1,9-Di hydroxy-2 ,3 ,10-trimethoxydi benzo/'a ,g7chi nol i zi ni umbromid, Schmelzpunkt 191 bis 194⁰C (Zersetzung).

lO-Methoxy-1,2 ,4,9- tetrahydro xydi benzo/'a , g7chi nol i zi ni umbromid, Schmelzpunkt 209 bis 213⁰C (Zersetzung).

1,10-Di me th oxy-2 ,3 ,9-tri hy droxydi benzo/'a , g/ chi nol i zini umbromid, Schmelzpunkt 222 bis 224⁰C (Zersetzung).

4,10-Di me th oxy-1,2 ,9-tri hy droxydi benzo/'a ,gj chi nol i zini umbromid, Schmelzpunkt 206 bis 209⁰C (Zersetzung); Chlorid, Schmelzpunkt 200 bis 204⁰C (Zersetzung); Sulfat, Schmelzpunkt 246 bis 25O⁰C (Zersetzung); Phosphat, Schmelzpunkt 212 bis 215⁰C (Zersetzung).

9-Hydroxy-2 ,3-methylendioxy-l ,4 ,10-trimethoxydi benzo/'a ,gjchinoliziniumbromid , Schmelzpunkt 269 bis 274⁰C (Zersetzung); Chlorid, Schmelzpunkt 247 bis 250⁰C (Zersetzung); Sulfat, Schmelzpunkt 231 bis 233⁰C (Zersetzung).

9-Hydroxy-l ,2,3 ,4 ,10-pentamethoxydi benzo/Ta , g7 chi nol i zini umbromid, Schmelzpunkt 241 bis 244⁰C (Zersetzung).

10-Me tho xy-1,2,3,4,9-penta hy droxydi benzo/'a , g7 chi noli zini umbromid, Schmelzpunkt 279 bis 281⁰C.

9-Hydroxy-3 ,4,10-trimethoxy-l ,2-methyl endi oxydi benzo/'a ,g_7-chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt 244 bis 246⁰C (Zersetzung).

- 33 -509848/1083

9-Hydroxy-l-methylamino-2,3,4,10-tetramethoxydibenzo/~a,g/- j chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt 261 bis 263⁰C (Zersetzung).'

9-Hydroxy-10-methoxy-l,2,3 ,4- tetraäthoxydibenzo/~a ,g7chino- , 1iziniumbromid, Schmelzpunkt 224 bis 227⁰C (Zersetzung).

9-Hydroxy-lO-methoxy-l ,2,3 , 4-tetrapropoxydibenzo/~a ,g7 chi noli ziniumbromid, Schmelzpunkt 275 bis 279⁰C (Zersetzung).

9-Hydroxy-3,4-methylendioxy-l,2 ,10-trimethoxydi benzo£a , g7-chinoliziniumbromid, Schmelzpunkt 288 bis 291⁰C (Zersetzung).!

2,3-Ät hy lend i oxy -9- hydroxy -1,4,10-trimethoxydi benzo/"a ,g/chino-1iziniumbromid, Schmelzpunkt 257 bis 26O⁰C (Zersetzung).

9-Acetoxy-10,ll-dimethoxy-2,3-methylendioxydi benzo/~a , g/ chi noli ziniumchlorid, Schmelzpunkt 149 bis 152⁰C (Zersetzung).

9-Acetoxy-2,3,10 , ll-tetramethoxydibenzoA ,gj chi nol i zi ni umchlorid, Schmelzpunkt 174 bis 176⁰C (Zersetzung).

9-Acetoxy-l,2,3 , 10-tetramethoxydibenzo/~a ,g7chi nol i zi ni umchlorid, Schmelzpunkt 198 bis 202⁰C (Zersetzung).

ι 9-Propi onyloxy-lO-methoxydibenzoyfa ,g7 chi nol i zi ηi umbromi d; j

g-Carbamoyloxy-lO-methoxydibenzo/a, g7 chinoli ziniumbromid; ! 9-Cinnamoyloxy-lO-methoxydibenzoZ'a ,g/chinol i zini umbromid ;
9-Tri chloracetoxy-10-methoxydibenzoA , g7 chi nol i zini umbromi d ;
9-Decanoyl oxy-10-methoxydibenzo/Ta ,g/chi nol i zi ni umbromi d ;

9-Ni cotinoyloxy-10-methoxydi benzo/fa , g/chi nol i zini umbromid.

- 34 509848/1083

m/16 097 ^_{c β} 252052A

Beispiel 42

9-Hydroxy-8-methy1-2,3,10-trimethoxydi benzo/~a ,g/chi noIi ziniumbromid '

Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß man als Ausgangsmaterialien 6,7-Dimethoxyisochinolin-1-carbaldoxim und l-(2-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-lr bromäthan verwendet. Man erhält rote Kristalle, die sich bei 237 bis 243⁰C (Methanol) zersetzen.

Auf gleiche Weise werden die nachfolgenden Verbindungen hergestel1t:

9-Hydroxy-8-methyl-2 ,3-methylendi oxydibenzo/"a ,g7 chi noli ziniumbromid.

Beispiel 43

3,9-Di hydroxy-2,lO-dimethoxy-13-methyldibenzoA»gJchi ηölizini umbromid

Die Arbeitsweise von Beispiel 1 v/i rd wiederholt mit der Ausnahme, daß als Ausgangsmaterialien l-(1-Hydroxyiminoäthyl)-6-hydroxy-7-methoxyisochinoli η und 2-Hydroxy-3-methoxybenzylbromid verwendet werden. Schmelzpunkt 211 bis 217⁰C (Zersetzung) .

Auf gleiche Weise werden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:

1 iziηiumbromid;

8,13-Dimethyl-9-hydroxy-10-methoxy-2,3-methylendioxydi benzo/"a , g7 chi nol i zi ni umbromi d ;

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M/16 097

9-Hydroxy-5,8,13-trimethy 1-2,3-me thy!endioxydibenzoA,g7chinoli ziniumbromid ;

9-Hydroxy-8,13-dimethyl-2 ,3-methy! endi oxydibenzo/~a ₅g7 chi no- ^!

1iziniumbromid ; ;

i 2,9-Di hydroxy-3,10-dimethoxy-8,13-dime thy 1dibenzo/a , g7chino- j

1i zini umbromi d ;

9-Hydroxy-10-äthoxy-13-methyl di benzo/~a ,g7chi nol i zi ni umbromi d ; g-Acetoxy-lO-a'thoxy-lS-methyldi benzo/~a ,oj chi nol i zini umphosphat; 9-Hy d r oxy-8-me t hy 1-10-meth oxydibenzo/'a ,g7 chi nol izi ni umbromi d ; I

9-Hydroxy-8-methyl-10-methoxy-2 ,S-methylendioxydibenzo/Tajg/-chi noli ziniumphosphat;

9-Acetoxy-8-methyl-10-methoxy-2,3-methylendioxydibenzo/Ta,g/-chinoliziniumchlorid;

2 ,9-Di hydro xy-3,10-dimetho xy-8-met hy! dibenzo/"a,g7 chi noli zini umphosphat;

g-Hydroxy-S-methyldibenzo/^a , g7chi nol i zi ni um chi ori d ;

3 ,g-Dihydroxy-lO-methoxy-S-methyldibenzoA,g/chinoli ziniumphosphat ;

g-Acetoxy-lO-methoxy-e-methyldibenzo/a,g7 chinoli zini umphosphat;

8,13-Di me thy! -9-hydroxy-10-methoxydibenzo/~a , g7 chi nol i zini umphosphat;

- 36 -

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8,13-Di me thy 1-9-hydroxy dibenzo/" a , g/chinoliziniumphosphat.

Für den Fachmann liegen in Kenntnis der vorliegenden Anmeldung andere Beispiele und Modifikationen der vorstehenden Beispiele auf der Hand, die von der vorliegenden Erfindung ebenfalls umfaßt werden sollen.

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Claims (22)

1. M/16 097

   Patentansprüche

   Dibenzo/"a , g/chi η öl i zi ni um-Verbi ndungen , ausgewählt unter:

   einem Betain der Formel I

   einem Anionid der Formel 11

   13

   II

   und einem O-Acylat der Formel III

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   M/16 097

   •33-

   \x"

   worin R

   RCO -

   ₅, Rg, Rg und

   III

   jeweils für ein Wasserstoffatom

   oder niedriges Alkyl stehen, die Positionen 1 bis 4 und [ 10 bis 12 am Ring A bzw. am Ring D jeweils mit 0 bis mehreren Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind unter niedrigem Alkyl, Hydroxy, niedrigem Alkoxy, ; niedrigem Alkylendioxy , Amino und niedrigem Alkylamino, ; unter der Voraussetzung, daß wenn R„ für ein Wasserstoff- i atom steht und der Ring D lediglich in der 10-Position durch Alkoxy substituiert ist, der Ring A nicht lediglich an den Positionen 2 und 3 durch Alkoxy oder Alkylendioxy substituiert sein kann;

   und worin X für ein pharmazeutisch verträgliches Anion steht und die Gruppe RCO für Acyl steht.
2. 2. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel I

   - 39 -

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   Vc-

   worin die Symbole und Ringe wie in Anspruch 1 definiert sind.
3. 3. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel II

   II

   8 ^R6

   worin die Symbole und Ringe wie in Anspruch 1 definiert sind.
4. 4. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel III

   ^RC0

   III

   worin die Symbole und Ringe wie in Anspruch 1 definiert sind.
5. 5. 9-Hydroxydibenzo/"a ,g7chi nol i zi ni umanioni d gemäß Anspruch
6. 6. 9-Hydroxy-lO-methoxydi benzo/"a ,g/chi nol i zi ni umani oni d gemäß Anspruch

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7. 7. 9-Hydroxy-ll-methoxydi benzo/"a ,g7chinoliziniumanionid gemäß Anspruch 3.
8. 8. 9-Hydroxy-lO-äthoxydi benzo/~a ,g7chi noli zini umani oni d gemäß Anspruch 3.
9. . 3 ,9-Di hydroxy-10-methoxydibenzo/"a ,gj chi η öl i zini umani oni d gemäß Anspruch 3.
10. 10. 9 , 10-Di hydroxy-3-meth oxy dibenzo/~a , g/chinol i zini umani ο nid gemäß Anspruch 3.
11. 11. 9-Hydroxy-2 ,10-di methoxydi benzoZ'a ,g/ chi nol i zi ni umani oni d gemäß Anspruch 3.
12. 12. 9-Hydroxy-10-methoxy-8-methyldibenzo/"a ,g7chinol iziniumanionid gemäß Anspruch 3.
13. 13. 9-Hydroxy-10-methoxy-13-methyldibenzo/a _sg7 chi noliziniumanionid gemäß Anspruch 3.
14. 14. 9-Hydro xy-10-methoxy -8,13-di methyl dibenzo/" a ,g7chinoliziniumanionid gemäß Anspruch 3.
15. 15. 9-Hydroxy-lO-methoxydibenzo/a,g7chinoliziniumbetain gemäß Anspruch 2.
16. 16. 9-Acetoxy-10-methoxydibenzo/~a ,g7chinoliziniumanionid gemäß Anspruch 4.
17. 17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formel II des Anspruchs 3, dadurch gekennzeichnet, daß man:

    - 41 509348/1083

    M/16 097

    Isochinolin-l-carbaldehyd oder ein geeignet substituier-!

    i tes Derivat der Formel:

    worin R₅, R_fi, ^13' Ring A und Ring B die vorstehenden Bedeutungen besitzen, oder Verbindungen, die den genannten Aldehyd in situ bilden können, mit einem 2-Hydroxybenzylhaiogenid der Formel:

    worin Rg und Ring D die vorstehenden Bedeutungen besitzen und X für ein Halogen steht, oder einem 2-Benzyläther davon, umsetzt und anschließend das erhaltene quaternäre Ammoniumsalz mit einer starken Protonensäure behandelt.
18. 18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man das Endprodukt der Formel II mit einem Acylierungsmittel, das sich von einer aliphatischen Carbonsäure, einer araliphatischen Carbonsäure oder einer Carbaminsäure ableitet, weiter acyliert.

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19. 19. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, , daß man das Endprodukt der Formel II zur Bildung eines Betains weiter entionisiert. :
20. 20. Verfahren gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, '

    daß man als Acylierungsmittel ein Acylhalogenid verwendet. !
21. 21. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man die Entionisierungsstufe durch Behandeln mit Alkali durchführt.
22. 22. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 16 und einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder üblichen Hilfsmi ttelη.

    21/V. - 43 -

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