DE2107356B2 - Thieno eckige klammer auf 2,3-e eckige klammer zu - eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu diazepin-2-one, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Thieno eckige klammer auf 2,3-e eckige klammer zu - eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu diazepin-2-one, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
in der R1 eine Methyl- oder Äthylgruppe, R2 ein
Wasserstoffatom oder eine Ci bis CrAlkylgruppe und Hai ein F-, Cl- oder Br-Atom bedeuten, und
pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze derselben.
2. 5-o-Ch!orphenyl-7-äthy 1-1,2-dihydro-3H-thieno
[2,3-e]-[ 1,4] diazepin-3-on.
3. S-o-Chlorphenyl^-äthyl-1 -methyl-1,2-dihydro-3H-thieino
[2,3-e]-[l ,4] diazepin-2-on.
4. S-o-Chlorphenyl^-methyl-l^-dihydro-3
H - thieno [2,3-e]-[ 1,4] diazepin-2-on.
5. 5-o-Chlorphe nyl-1,7-dimethyl-1,2-dihydro-3H-thieno
[2,3-e]-[1,4] diazepin-2-on.
6. Verfahren zuir Herstellung von
Thieno [2,3-e]-[l,4] diazepin-2-onen der allgemeinen Formel
Hai
R1 S NHR2
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H2NCH2COOR3
oder einem Salz derselben, in der RJ eine
niedere Alkylgruppe bedeutet, umsetzt oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
-Hai
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R2 - X,
R2 - X,
in der X ein reaktionsfähiges Atom oder eine reaktionsfähige Gruppierung bedeutet,
umsetzt.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach
den Ansprüchen 1 bis 5 und üblichen Trägerstoffen.
in der R1 eine Methyl- oder Äthylgruppe, R2 ein
Wasserstoffatom oder eine Ci bis C»-Alkylgruppe und Hai ein Halogenatom bedeuten und deren
pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1
N(R2JCOCH2NH2
oder ein Salz hiervon kondensiert oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Hai
CO -
R1 S N(R2ICOCH2N,
mit Hydrazin umsetzt oder
Die Erfindung befaßt sich mit neuen und therapeutisch wertvollen Thieno [2,3-e]-[l,4] diazepin-2-onen der
nachstehenden allgemeinen Formel I
(D
in der R1 eine Methyl- oder Äthylgruppe, R2 ein
Wasserstoffatom oder eine Cr bis Q-Alkylgruppe und
Hai ein F-, Cl- oder Br-Atom bedeuten, und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze derselben.
Die Verbindungen der Formel I können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
(I) Durch Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel 11
CO —
(II)
R1 S N(R^COCH2NH2
R1 S N(R^COCH2NH2
oder eines Salzes derselben, beispielsweise dem
Hydrobromid oder Hydrochlorid.
Üblicherweise wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Tetrahydrofuran,
Dimethylformamid oder Pyridin bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise der Rückflußtemperatur,
ausgeführt, wobei das gebildete Wasser bevorzugt azeotrop kontinuierlich entfernt wird.
(II) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen
Formel IH
Hai
CO
tun
R' S N(R2ICC)CH2N1
mit Hydrazin.
Die Umsetzung wird üblicherweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Benzol, Toluol, Xylol,
Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äther oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen
Raumtemperatur und erhöhter Temperatur, gewünschtenfalls in Gegenwart eines Metallkatalysators, beispielsweise
Palladium, Platin oder Nickel, dispergiert auf einem Träger, wie Aktivkohle, Diatomeenerde,
Silicagel oder Glas, zum Zweck der Beschleunigung der Umsetzung durchgeführt.
(HI) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
CO
3.s
Il (IV)
R1 S NHR2
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
H2NCH2COOR3 (V)
oder einem Salz derselben, wie dem Hydrochlorid, wobei R3 eine niedere Alkylgruppe darstellt.
CO
NHR2
Die Umsetzung wird üblicherweise in einem Lösungsmittel,
wie Benzol, Toluol, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Pyridin bei erhöhter
Temperatur, vorzugsweise der Rückflußtemperatur, durchgeführt, wobei bevorzugt kontinuierlich das
gebildete Wasser oder Alkanol entfernt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Cr bis GrAlkylgruppe darstellt, lassen sich auch
nach folgendem Verfahren herstellen:
(IV) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
Hai
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Vl
R2—X
(VI)
worin X ein reaktives Atom oder eine reaktive Gruppierung darstellt, beispielsweise ein Halogenatom,
eine Methylsulfonyloxy-p-Tolylsulfonyloxy- oder
Schwefelsäuregruppe.
Üblicherweise wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt, wobei zunächst die Verbindung Γ,
in ein Alkalisalz mit einem Metalleinführungsmittel, wie metallischem Alkali (Li, Na oder K) oder einer
Alkaliverbindung (Hydrid, Alkoxid oder Amid eines Alkalimetalles) überführt und dann das Alkalisalz mit
einer Verbindung VI bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur umgesetzt.
Beispiele für Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Benzol, Xylol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid.
Die Ausgangsverbindungen II und III sind neue Verbindungen und können beispielsweise nach folgenden
Verfahren hergestellt werden:
ClCH2COCl
Hai
Hai
I CO
CICOCH2NH — COOCH2
Hal
Hal
CO
R1 S N(R2ICOCH2CI
AA N(R2)COCH2NH-COOC! I,
NaI
HuI
C C)
s nir:)COc:h,i
NaN.,
Hal
co -<r
HUr 1 CII1(OOlI
Ha
CO
R1 S N(R-')COCH2NH2
(Π)
(Π)
R' S N(R2)C OC H, N,
(III)
(III)
Spezifische Beispiele für die Herstellung der Ausgangsverbindungen
II werden nachfolgend gegeben:
(a) Ammoniakgas wurde unter Eiskühlung in eine Lösung von 20 g 2-Jodacetamido-3-o-chlorbenzoyl-5-äthylthiophen
in 50 ml Dichlormethan und 5 ml Methanol eingeleitet. Nachdem das Ammoniakgas 2 Stunden eingeleitet worden war, wurde die Lösung bei
Raumtemperatur zur Beendigung der Umsetzung 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit
Eiswasser und dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und unter verringertem Druck eingeengt. Die Kristallisation erfolgte bei Zusatz von Äthanol zu dem
Rückstand. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit einer geringen Menge Äthanol gewaschen, wobei 11,7 g
praktisch reines 2-Acetamido-3-o-chlorbenzoyl-5-äthylthiophen
mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 148°C erhalten wurden.
(b) 2-Azidoacetamido-3-o-chlorbenzoyl-5-äthylthiophen
(5 g) wurde zu 50 ml einer 30%igen Bromwasserstofflösung in Essigsäure zugesetzt und das erhaltene
Gemisch bei Raumtemperatur während einer Stunde geschüttelt. Nach beendeter Entwicklung von Stickstoffgas
wurde Isopropyläther zum Reaktionsgemisch zugegeben. Diu orange gefärbte gelatineartige Substanz,
die ausfiel, wurde durch Dekantieren gewonnen, erneut Isopropyläther zugegeben und das Gemisch gut
vermischt. Die Substanz verfestigte sich allmählich. Der Feststoff wurde abfiltriert, einige Male mit Isopropyläther
gewaschen und in 50 ml Chloroform gelöst, wozu 5 g Triäthylamin zugesetzt wurden, worauf die erhaltene
Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden stehengelassen wurde, mit Wasser gewaschen wurde und über
Magnesiumsulfat getrocknet wurde, worauf das Chloroform unter verringertem Druck abdestilliert wurde,
wnhei weißes kristallines 2-Aminoacetamido-3-o-chlorbenzoyl-5-äthylthiophen
mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 148°C (aus Äthanol) erhalten wurde.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in die entsprechenden Säureadditionssalze in üblicher
Weise durch Behandlung mit verschiedenen anorganischen oder organischen Säuren überführt werden,
beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, SaI-w
petersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure.
Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Essigsäure und Weinsäure.
Pharmakologische und toxikologische Versuche
Antikonvulsative Wirkung
Antikonvulsative Wirkung
150 mg/kg Pentylentetrazol wurden subkutan an Gruppen aus jeweils 6 Mäusen 15 Minuten nach der
intraperitonealen Verabreichung der Versuchsverbindung verabreicht. Die Anzahl der toten Mäuse wurde
innerhalb 3 Stunden nach der Verabreichung von Pentylentetrazol gezählt, und dann wurde die ED50, d. h.
die zur Unterdrückung des letalen Wertes auf 50% erforderliche Dosierung, graphisch bestimmt.
Akute Toxizität
Die akute Toxizität (LD50) wurde nach dem Litchfield-Wilcoxon-Verfahren (The Journal of Pharmacology
and Experimental Therapeutics, Band 9, Seite 99 [1S49] unter Anwendung von Mäusen vom dd-Stamm
jeweils mit einem Gewicht von 20 bis 25 g bestimmt.
55 Ergebnisse
Verbindung | Antikonvulsative | LD511 | (mg/kg) |
Wirkung | |||
HDso (mg/kg) | i.p. | p.o. | |
A | 1,9 | 410 | 670 |
\i | 0,2 | 440 | 957 |
C | 0,9 | >500 | > 1000 |
D | 0,9 | >500 | > 1000 |
Chlordiazo- | 4,6 | 380 | 950 |
epoxid |
2i 07
Es wurden die nachfolgenden Verbindungen A bis D eingesetzt:
A: S-o-Chlorphenyl-J-äthyl-l^-dihydro-
3H-thieno[2,3-e]-[1,4]diazepin-2-on s
B: S-o-Chlorphenyl^-äthyl-1 -methyl-1,2-dihydro-
3H-thieno[2,3-e]-[l,4]diazepin-2-on
C: S-o-Chlorphenyl-y-methyl-1,2-dihydro-
C: S-o-Chlorphenyl-y-methyl-1,2-dihydro-
3H-thieno[2,3-e]-[t,4]diazepin-2-on
D: S-o-Chlorphenyl-lJ-dimethyl-l^-dihydro-3H-thieno[2,3-e]-[l,4]diazepin-2-on
D: S-o-Chlorphenyl-lJ-dimethyl-l^-dihydro-3H-thieno[2,3-e]-[l,4]diazepin-2-on
In Hinblick auf verschiedene Versuche einschließlich
den vorstehend aufgeführten können die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechend der allgemeinen
Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze derselben sicher als Beruhigungsmittel
zur Behandlung von Neurose, Angst, Spannung und depressiven Zuständen in Form von pharmazeutischen
Präparaten mit geeigneten und üblichen Trägern oder Hilfsmitteln verwendet werden, die oral ohne
Gefahr für die Patienten verabreichbar sind.
Die pharmazeutischen Präparate können jede übliche Form, wie Tabletten, Kapseln oder Pulver besitzen.
Ansatzbeispiel "^
Tabletten von 5 mg und 10 mg wurden aus den folgenden Massen hergestellt:
5-mg-Tablcttc | lO-mg-TablcU | |
Vorbindung I | 5,0 mg | 10,0 mg |
Laktose | 62,3 mg | 57,3 mg |
Maisstärke | 25,0 mg | 25,0 mg |
Mikrokristalline | 6,0 mg | 6,0 mg |
Cellulose | ||
Mcthylcellulosc | 1,0 mg | 1,0 mg |
Magnesiumsieariit | 0,7 mg | 0,7 mg |
100,0 mg 100,0 mg
l%ige und 10%ige Pulver wurden aus den folgenden Massen hergestellt:
r'/uiycs l'ulvcr | l()"/«iges l'ulvcr | |
Verbindung I | 1,0% | 10,0% |
Laklose | KX,0% | 7l),0% |
Mikrokristalline | 10,0% | 10,0% |
Cellulose | ||
Yielhylcellulose | 1,0% | 1,0% |
100,0% | 100,07.! |
Die tägliche orale Dosis der Verbindungen I oder deren Sal/.c für erwachsene Menschen liegen üblicherweise
/wischen etwa 10 bis t>() mg in F.inzeldosierung
oder mehrfacher Dosierung.
Im folgenden werden erläuternde Beispiele für die
I lerstellung von bevorzugten Verbindungen «email der
Erfindung gegeben.
Zu einer Lösung von 10 g 2-Aminoaeetamido-3-ochlorbenzoyl-5-äthylthiophen
in 50 ml Pyridin wurden 20 ml Benzol und 1,9 g Essigsäure zugesetzt und das erhaltene Gemisch unter Rühren während 10 Stunden in
einem mit Wasserentfernungseinrichtung versehenen Kolben unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde eingeengt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser
und dann mit Nalriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform
unter verringertem Druck abdestilliert und Toluol zu dem Rückstand zugesetzt. Dabei fiel das farblose
kristalline S-o-Chlorphenyl^-äthyl-U-dihydro-SH-thieno[2,3-e]-[l,4]diazepin-2-on
mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 2060C (aus einem Gemisch aus Toluol
und Äthanol) aus.
Zu einer Lösung von 8,3 g 2-Amino-3-o-chlorbenzoyl-5-äthylthiophen
in 40 ml Pyridin wurden 13 g Äthylglycinathydrochlorid zugesetzt und das erhaltene Gemisch
unter Rühren 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Pyridin wurde dann unter verringertem Druck abdestilliert
und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde gut mit Wasser gewaschen
und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Chloroform unter verringertem Druck abdestilliert. Der
rotbraune ölartige Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Chloroform
als Entwicklungsmittel gereinigt. Nach der Entfernung der ersten Fraktion, die nicht umgesetztes
Ausgangsmaterial enthielt, wurde das Chloroformeluat, das die gewünschte Verbindung enthielt, unter verringertem
Druck eingeengt und der Rückstand mit Toluol behandelt, wobei farbloses kristallines 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-l,2-dihydro-3H-thieno[2,3-e]-[l,4]diazepin-2-on
mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 206°C (aus einem Gemisch aus Toluol und Äthanol) erhalten wurde.
Eine 50%ige Suspension von 2,9 g Natriumhydrid in Mineralöl wurde anteilsweise zu einer Lösung von
15,3 g S-o-Chlorphenyl-T-äthyl-l^-dihydro-SH-thicno-[2,3e]-[l,4]-diazepin-2-on
in 100ml Dimethylformamid zugesetzt. Nach Rühren während 15 Minuten bei 500C
wurden 8,5 g Mcthyliodid tropfenweise zu dem Gemisch unter Kühlung zugesetzt und das erhaltene Gemisch
weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Suspension des Gemisches in Wasser wurde mit
Äthyliicetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand
wurde aus Hexan uinkristallisierl und ergab 8,8 g 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-1 -methyl-1,2-dihydro-3H-lhieno[2,3-e]-[l,4]diazepin-2-on
mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 106" C.
Entsprechend den Verfahren der vorstehenden Beispiele, jedoch unter Anwendung äc|iiivalenter Mengen
der entsprechenden Aiisgangsmateriiilien, wurde
die folgende Verbindung hergestellt:
lj-o-Chlorplienyl-7-niethyll,2-dihyili()
311 lhieno[2,3-e|[ l,4|diazepin-2-on
mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 21311C
Claims (1)
1. Thieno[2,3-e]-[l,4] diazepin-2-one der allgemeinen Formel:
c) eine Verbindung der allgemeinen Forme!
Hai
CO
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