DE2505447A1 - Verfahren zur herstellung neuer carbocyclischer verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer carbocyclischer verbindungen

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DE2505447A1
DE2505447A1 DE19752505447 DE2505447A DE2505447A1 DE 2505447 A1 DE2505447 A1 DE 2505447A1 DE 19752505447 DE19752505447 DE 19752505447 DE 2505447 A DE2505447 A DE 2505447A DE 2505447 A1 DE2505447 A1 DE 2505447A1
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compounds
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Rudolf Sueess
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Sandoz AG
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Description

SANDOZ-PATENT-GmbH.
Lörrach
Case 100-4141
Verfahren zur Herstellung neuer carbocycluseher Verbindungen
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I,.worin
R, Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeutet,
R2 für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen steht und
R- für niederes Alkyl steht, oder falls R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,auch für Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen steht oder
R2 und R_ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus der Formel II bilden, worin
A die Methylengruppe, Sauerstoff, die Methyliminogruppe oder eine einfache Bindung be-
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deutet,
R4 und Rg je Wasserstoff bedeuten oder, falls " A für eine Einfachbindung steht/ auch R. und Rg gemeinsam oder R. gemeinsam mit Rg und Rg gemeinsam mit R.Q eine Bindung bilden/
R5 und R7 je Wasserstoff oder,falls A für eine Bindung steht und R. und Rg. gemeinsam oder R4 mit Rg und Rg mit R._ eine Bindung bilden, auch Methyl bedeuten,
oder, falls A für eine Einfachbindung steht und R4 und Rg gemeinsam eine Bindung bilden, auch R5 und R- zusammen mit A, R., Rß und den beiden Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl«oder niederes Alkoxy sub-.stituierte Benzolgruppe darstellen, und R8, Rq, R-o und R,, je Wasserstoff bedeuten, oder auch
R_ und RQ je Wasserstoff bedeuten und R1n und R,-, gemeinsam Sauerstoff bedeuten, falls R5 und R- zusammen mit A, R4, Rg und den beiden Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituierte Benzolgruppe bilden
oder auch
R und / oder R.1 Methyl bedeuten,
falls R^ und R^ oder Rq und R1^ sowie Rg und R10 ^e 9eineinsai^ eine Bindung bilden, A für eine Einfachbindung und R5 und R7 je für Wasserstoff oder Methyl stehen,
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und ihrer Salze und umfasst auch die Verbindungen der Formel I und ihre Salze.
Erfxndungsgemass gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Salzen, indem man Verbindungen der Formel III, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und R12 für niederes Alkyl steht, hydrolysiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünsehtenfalls in ihre Salze überführt.
Falls R2 und/oder R3 in den Verbindungen der Formel I niederes Mkyl bedeuten, so enthalten diese Alkylgruppen beispielsweise 1 bis 4, vorzugsweise 2 - 4, ins- ; besondere 3 Kohlenstoffatome und stellen beispielsweise Methyl, Aethyl, tert. Butyl oder vorzugsweise η Propyl dar. Falls die Substituenten R2 und/oder R3 durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste substituierte Gruppen enthalten, so enthalten diese Alkyl- oder Alkoxyreste. beispielsweise 1-4 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl oder Methoxy dar.
Vorzugsweise können R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen mono-
cyclischen 5- bis 6-gliedrigen Ring mit
vorzugsweise nur einem Heteroatom bilden und insbesondere einen Piperidin-1-yl-, Pyrrol-1-yl-, 3-Pyrrölin-1-yl- oder Pyrrolidin-1-yl-Ring darstellen. Bevorzugt sind auch Verbindungen, in welchen R3, R3 und das Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen vorzugsweise eine Ketogruppe enthaltenden Bicyclus bilden und'insbesondere den l-Oxoisoindolin-2-yl- oder den Isoindolin-2-yl-Ring darstellen. ·
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Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen,in welchen R2 Wasserstoff bedeutet und R3 für niederes Alkyl, vorzugsweise Propyl steht.
Besonders bevorzugt sind beispielsweise 5-(1-Oxoisoindolin-2-yl)-l-indancarbonsäure, 6-Chlor-5-(1-oxoisoindolin-2-yl)-l-indancarbonsäure, 6-Chlor-5-(isoindolin-2-yl)-1-indancarbonsäure, e-Brom-S-piperidino-l-indancarbonsäure, 6-Chlor-5-(1-pyrrolyl)-1-indancarbonsäure und deren Salze.
Erfindungsgemäss können die Ester der Formel III nach an sich zur Hydrolyse von Aminosaureestern bekannten Methoden hydrolysiert werden. Beispielsweise kann man die Verbindungen der Formel III mit Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels alkalisch, beispielsweise in Gegenwart einer Base, oder gegebenenfalls auch sauer; z.B. in Gegenwart eines sauren Katalysators hydrolysieren. Man arbeitet vorzugsweise unter alkalischen Reaktionsbedingungen, insbesondere falls die Verbindungen der Formel III eine Amidgruppierung enthalten. Als Basen eignen sich z.B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyde. Beispielsweise 5- bis 30 %-ige Natrium- oder Kaliumhydroxydlösungen. Für eine Hydrolyse in saurem Medium eignen sich beispielsweise stark saure Katalysatoren wie beispielsweise starke Mineralsäuren wie konz. Salzsäure, 20 - 75 %-ige Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder starke organische Säuren wie organische Sulfonsäuren. Als gegebenenfalls zuzusetzende organische Lösungsmittel eignen sich z.B, niedere Alkohole
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wie Methanol, Aethanol oder Butanol, Aceton oder cyclische Aether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die alkalische Hydrolyse kann beispielsweise bei Temperaturen zwischen ca. 20 und 100 °, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder,falls die Verbindungen der Formel III keine Amidgruppierung enthalten, auch bei leicht erhöhter Temperatur erfolgen. Die saure Hydrolyse kann beispielsweise bei Temperaturen zwischen 60 und 120 °, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Die Verbindungen können auf an sich bekannte Weise in ihre Salze überführt werden und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen können beispielsweise wie folgt erhalten werden:
a) Verbindungen der Formel IHa, worin R^ und R^2 obige Bedeutung besitzen und R niederes Alkyl oder Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R- Wasserstoff, niederes Alkyl oder, falls R« niederes Alkyl bedeutet, auch Cycloalkyl mit 5 oder Kohlenstoffatomen bedeutet,
können beispielsweise durch Alkylierung von Verbindungen der Formel IV, worin R, und R1- obige Bedeutung besitzen, erhalten werden. Die Alkylierung der Verbindungen der Formel IV kann beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid erfolgen. Wird ein Ueberschuss (ca. 2 1/2 bis 4 Mol) der Verbindung der Formel IV verwendet, so
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erhält man vorwiegend sekundäre Amine der Formel lila·, bei Verwendung von einem üeberschuss an Alkylhalogenid vorwiegend tert. Amine. Soweit ein Gemisch von sekundären und tertiären Aminoverbindungen der Formel IHa erhalten wird, kann dieses Gemisch beispielsweise durch fraktionierte Destil- lation aufgetrennt werden.
Andere geeignete Methoden zur Herstellung von Verbindungen der Formel IHa, insbesondere solcher Verbindungen der Formel HIa, worin R Wasserstoff bedeutet, sind z.B. reduktive Alkylierung der Verbindungen der Formel IV mit einem Keton oder Aldehyd, Reduktion von Schiff sehen Basen oder Reduktion von Amiden der Formel VII7 worin R1 und R obige Bedeutung besitzen "und R niederes Alkyl bedeutet.
b) Verbindungen der Formel IHb, worin R-, R4, R5,.R6, R^, A und R^2 obige Bedeutung besitzen, können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit einer Verbindung der Formel VIII, worin A, R^, Rg, Rg und R_ obige Bedeutung besitzen und X Chlor oder Brom bedeutet, umsetzt. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur erfolgen.
c) Verbindungen der Formel IHc, worin R, und R19 obi-
I I i-i
ge Bedeutung besitzen und R und R-- Wasserstoff oder Methyl bedeuten, können beispielsweise
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erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit einer Verbindung der Formel Va, worin IC und R* obige Bedeutung besitzen, in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Eisessig umsetzt und aus den so erhaltenen Reaktionsprodukten anschliessend auf an sich bekannte Weise Methanol abspaltet.
d) Verbindungen der Formel IHd, worin R1 und R19 obige
I I Bedeutung besitzen und R5 und R_ Wasserstoff oder Methyl bedeuten, können z.B. erhalten werden, indem man in Verbindungen der Formel IV die Aminogruppe mit Thionylchlorid in die Thionyliminogruppe überführt, die Thionyliminderivate mit Verbindungen der Formel Vb, worin R5 und R7 obige Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltenen 2,3-Dihydro-6H-1,2-thiazin-l-oxidderivate der Formel XII, worin R1, R1., R_ und R-2 obige Bedeutung besitzen, mit einem Alkalimetallhydroxid in der Wärme, vorzugs-. weise in einem niederen Alkohol oder Alkohol/Wassergemisch behandelt.
e) Verbindungen der Formel IHe, worin R, und R19 obi-
II II ge Bedeutung besitzen und R5 und R7 gemeinsam mit den beiden Kohlenstoffatomen, an welche siegebun?· den sind, einen gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituierten Benzolring bilden, können beispielsweise erhalten werden, indem man in Verbindungen der For-
II II
mel IX, worin R1, R5 , R und R»2 obige Bedeutung besitzen, eine Ketogruppe unter schonenden Bedingungen reduziert. Die Reduktion kann z.B. mit Zink in . Eisessig erfolgen.
f) Verbindungen der Formel IVa, worin R12 obige Bedeu-
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tung besitzt und R^ Chlor oder Brom bedeutet, können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IVb, worin R,2 obige Bedeutung besitzt, auf an sich bekannte Weise acyliert, beispielsweise mit Isobuttersäure- oder Acetylchlorid, die erhaltenen 5-Acylamido-l-indancarbonsäurealkylester auf an sich bekannte Weise chloriert bzw. bromiert, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Chlorierungsmittel wie z.B. N-Chlorsuccinimid oder Thionylchlorid oder mit einem Bromierungsmittel wie z.B. N-Bromsuccinimid, und anschliessend aus den erhaltenen S-Acylamido-e-halogen-l-indancarbonsäurealky!estern die Acylgruppe auf an sich bekannte Weise wieder abspaltet.
g) Verbindungen der Formel IX, worin R,, R^, R7 und R-_ obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel VI, worin R5 und R- obige Bedeutung besitzen, umsetzt. Die Acylierung von Verbindungen der'Formel IV mit den Dicarbonsäureanhydriden kann z.B. in neutralem bis saurem Medium erfolgen. Vorzugsweise kann die Umsetzung in Eisessig, gegebenenfalls unter Zusatz eines weiteren inerten organischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen ca. 20 und 150 ° durchgeführt werden.
h) Verbindungen der Formel IVb können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel X, worin R10 obige Bedeutung besitzt, reduziert.Die Reduktion kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung, z.B. in Gegenwart von Palladium auf Kohle, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, verzugsweise in saurem Medium erfolgen. Als Lösungsmittel eignet
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sich beispielsweise Eisessig. Die Hydrierung kann bei einem Wasserstoffdruck von ca. 1 - 10 atü und bei Temperaturen von ca. 5 - 100' ° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, gegebenenfalls unter Zusatz eines wasserabspaltenden Mittels wie beispielsweise Perchlorsäure durchgeführt werden.
i) Verbindungen der Formel X können beispielsweise durch Nitrierung von 3-Oxo-l-indancarbonsäureälkylestern der Formel XI, worin R,2 obige Bedeutung besitzt, erhalten werden. Die Nitrierung kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden, beispielsweise indem man Verbindungen der Formel XI portionenweise unter Kühlung zu einer wässrigen Mischung von konz. Salpeter- und Schwefelsäure zugibt.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharxuakodynaniische Eigenschaften aus v;nd können daher als Ksilmittel verwendet werden. Die Verbindungen besitzen antiphlcgistische Eigenschaften, wie sich durch Tierversuche zeigen lässt. Sie hemmen in vivo bei Ratten die Oedembildung im Carrageen-Pfotenoedem-Test in Dosen von ca. 5 bis 50 mg/kg Körpergewicht.
Aufgrund dieser Wirkungen können die Substanzen als Anti phlogistica bzw, zur Hemmung der Exsudation bei Entzündungen bzw. bei Oedemen Anwendung finden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgenäss je nach Art der Substctnz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von etwa 0,2 bis 50 mg/kg
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Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 200 mg. Für orale Applikationen können Teildosen beispielsweise etwa 2,5 bis 100 mg einer Verbindung der Formel I neben festen oder flüs.-sigen Trägersübstanzen enthalten.
Die Verbindungen besitzen ebenfalls eine Arthritis-heramende Wirkung. Eo wirken sie z.B. im Freiind-Adjuvans-
Arthritis-Latenzzeitversuch an der Ratte in Dosen von ca. 5 bis 50 mg/kg Körpergewicht-schwellungshemmend.
Aufgrund ihrer Arthritis-hemnienden Wirkung können die Verbindungen zur Prophylaxe und Behandlung von Arthritis und rheuraatisehen Krankheiten angewandt werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäsis je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,7 bis 50 mg/kg Körpergewicht erzielt. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 50 bis 300 mg. Für orale Applikationen können die Teildosen beispielsweise etwa 12 bis 150 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen enthalten.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw. ihre wasserlösliehen physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich
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bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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Beispiel It 5-(3-Pyrrolin-l-yl)-l-indancarbonsäure
6 g 5-(3-Pyrrolin-l-yl)-l-indancarbonsäureäthylester werden in 60 ml einer 5-proz. aethanolischen Kaliumhydroxidlösung gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck vollständig entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Aether verteilt. Die wässrige Phase wird sodann mit einer 10-proz. wässrigen Essigsäurelösung auf pH 6,5 bis 7 gestellt, wobei die im Titel genannte Verbindung kristallin ausfällt. Diese wird mit Aether ausgeschüttelt, der Aetherextrakt getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Methylenchlorid/Pentan umkristallisiert..Smp. 145 bis 148°.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 5-(3-Pyrrolin-l-yl)-1-indancarbonsäureäthylester kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) Zu 410 ml einer Mischsäure, bestehend aus 344,4 ml 98-proz. Schwefelsäure und 65,6 ml einer 65-proz. Salpetersäure, gibt man bei -10° 40,8 g 3-Oxo-l-indancarbonsäureäthylester (Smp. 51 - 52°) portionsweise zu und rührt das Gemisch noch weitere 7 Minuten bei -5 bis Ö°. Anschliessend wird auf Eis gegossen, die wässrige Phase mit Aether ausgeschüttelt, der Aetherextrakt mit einer 5-proz. Natriumbikarbqnatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der kristalline Rückstand, der S-Nitro-S-oxo-l-indancarbonsäureäthy!ester, wird sodann aus Aethanol/Aether umkristallisiert. Smp. 91 bis 93°.
b) 61 g S-Nitro-S-oxo-l-indancarbonsäureäthylester werden in 1,25 1 Eisessig gelöst, mit 34 ml 60-proz. Perchlorsäure und 15 g Palladium 10-proz. auf Kohle versetzt und 15 Stunden bei 4,5 Atü und Raumtemperatur hydriert. Darauf wird vom Katalysator abfiltriert, unter Eiskühlung mit konz. wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt und mit
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Aether ausgeschüttelt. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt und der ölige Rückstand, der 5-Amino-l-indancarbonsäureäthylester, mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Smp. 222 bis 225°.
c) Zu einem Gemisch von 3 g 5-Amino-l-indancarbonsäüreäthylester und 3,75 g Natriumkarbonat in 35 ml Dimethylformamid tropft man eine Lösung von 2,7 g cis-2-Buten-1,4-dichlorid in 20 ml Dimethylformamid und erhitzt- das Gemisch 4 Stunden im Oelbad von 100°. Darauf wird auf Eiswasser gegossen, mit Aether ausgeschüttelt, der Aetherextrakt mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand, der 5-(3-Pyrrolin-l-yl)-l-indancarbonsäureäthylester, wird aus Leichtbenzin umkristallisiert. Smp. 48 bis 50°.
Beispiel 2; S-n-Propvlarnino^l-indancarbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 5-n-Propylamino-1-indancarbonsäureäthy!ester. Smp. 136 ° (aus Aether/Pentan).
Das Ausgangsmaterial kann z.B. folgendermassen hergestellt v/erden:
a) 7,25 g S-Amino-l-indancarbonsäureäthylester-hydrochlorid v/erden in 50 ml Chloroform suspendiert und mit 6,07 ml Triäthylamin versetzt. Zu der entstandenen Lösung tropft man bei 0 - 5° 3,05 g Propionsäurechlorid in 20 ml Chloroform. Zur Beendigung der Reaktion wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Sodann wird die Reaktionslösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand, der "5-Propionarnido-1-carbonsäureäthylester, wird aus Aether kristallisiert. Smp. 103°.
>) 2,61 g S-Propionamido-l-indancarbonsäureäthylester
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werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf -20° abgekühlt und tropfenweise mit 40 ml einer 1-molaren Diboranlösung in Tetrahydrofuran versetzt. Darauf rührt man das Gemisch bei gleicher Temperatur während 20 Stunden, zersetzt sodann den Diboranüberschuss mit wenig Aceton, giesst auf Wasser, stellt die wässrige Phase durch Zugabe von 5 N Salzsäure sauer und extrahiert mit Aether. Die wässrige Phase stellt man sodann mit konzentriertem Ammoniak alkalisch und schüttelt mit Aether aus. Nach Trocknen der Aetherphase über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand an 60 g Kieselgel mit Benzol/Essigsäureäthylester 90:10 eluiert. Der so gereinigte 5-Propylamino-1-indancarbonsäureäthylester wird sodann mit äthanolischer Salzsäure ins Hydrochlorid übergeführt. Smp. 147 - 148°.
Beispiel 3: ßt
säure
Hergestellt durch Hydrolyse von 6-Chlor-5-(3-pyrrolln-lyl)-l-indancarbonsäureäthylester, hellbeige Kristalle, Smp.: 154 - 155 ° (aus Methylenchlorid/Aether).
Das Ausgangsmaterial kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) 5-Amino-l-indancarbonsäureäthy!ester wird analog Beispiel 2a mit Isobuttersäurechlorid acyliert. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mehrmals mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, wit Kehle gereinigt, filtriert und unter verminderten Druck vollständig eingeengt. Das anfallende Oei wird wieder in Aether gelöst, worauf der 5-Isobutyramido-1-indancarbonsäureäthylester spontan kristallisiert. Smp. 80 - 81 ° (aus Aether/Pentan).
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b) 13,8 g Isobutyramido-1-indancarbonsäureäthy!ester werden zusammen, mit 10,1 g N-Chlorsuccinimid in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff suspendiert und während 20 Min. am Rückfluss gekocht.
Dann wird in einem Eisbad abgekühlt, das Succinimiä abfiltriert und das Filtrat mit Wasser gut gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat ge- trocknet, mit Kohle gereinigt, filtriert und das Lösungsmittel unter verminderten Druck komplett entfernt.
Das zurückbleibende OeI wird in Diäthyläther gelöst und abgekühlt, wobei der ö-Chlor-S-isobutyramldo-lindancarbonsäureäthylester auskristallisiert. Sirip. 123 - 125 ° (aus Aether/Pentan).
c) 7,0 g e-Chlor-S-isobutyramido-l-indancarbonsäureäthyl*" ester werden mit 70 ml ca. 3 N äthanolischer Salzsäure ■ während 24 Std. in einem OeIbad von 100 ° erwärmt. Dann wird unter vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand in Aceton gelöst. Eine eventuelle Trübung wird durch Filtration über Filtererde entfernt. Bei Zusatz von tether kristallisiert das S-Amino-6-chlor— l-indancarbonsäureäthylester-hydrochlorid. Smp. 201 bis 203°.
d) S-Amino-e-chlor-l-indancarbonsäureäthy!ester wird analog Beispiel Ic in Dimethylformamid in Gegenwart von Natriumcarbonat mit cis-2-Buten-l,4-dichlorid umgesetzt, Reaktionszeit 22 Std. bei 100 ° Innentemperatur.
Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, mit Aether extrahiert und die organische Phase rcehririals mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zur Reinigung wird das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert,wobei mit Benzol eiuiert wird. Der
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so gereinigte 6-Chlor-5-(3-pyrrolin-l-yl)-i-· indancarbonsäurearylester liegt als hellgelbes CsI vor.
Beispiel 4 ; 5-Jl-2i:2i2oindolin-2-vl)_-l-indancarbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 5- (1-Oxoisoindolin-2-yl)-l-indancarbonsäureäthylester. Smp.. bis 240 ° (aus Eisessig/Wasser).
Das Ausgangsmaterial kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) 11,9 g S-Amino-l-indancarbonsäureäthylesterhydrochlorid werden in 58 ml Eisessig gelöst und mit 8,6 g Phtalsäureanhydrid 2 1/2 Stunden an Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel bei reduziertein Druck abdestilliert, der Rückstand mit Eiswasser versetzt, mit konz. wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei der 5-(1,3-DioxoisoinGOlin-2~yl)-l-indancarbonsäureäthylester kristallisiert. Smp. 132 bis 134° (aus Methylenchlorid/Aether).
b) 6,7 g 5- (l,3-Dioxoisoindolin-2-yl)-l-indancarbonsäureäthylester v/erden in 100 ml Eisessig im Oelbad von 120 ° erwärmt und portionsweise während 30 Min. mit 7,9 g Zinkstaub versetzt. Nach 2 Stunden wird abgekühlt,filtriert, bei reduziertem Druck das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Eisv/asser versetzt, mit konz. wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach V7aschen mit VJasser und Trocknen über Natrium-
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- 17 - 100-
sulfat wird das Filtrat etwas eingeengt und mit Aether versetzt, wobei der 5-(l-Oxoisoindolin-2-yD-l-indancarbonsäureäthy!ester kristallin ausfällt. Smp. 156 bis 158°.
Beispiel 5;
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 6-Chlor-5- · (isoindolin-2-yl)-l-indancarbonsäureäthylester. Das Rohprodukt wird in Essigester gelöst, mit Kohle gereinigt und die organische Phase unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Zugabe von Aether kristallisiert die im Titel genannte Verbindung in Form weisser Kristalle. Smp. 211 - 214 °.
Das Ausgangsmaterial kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) Zu 13,8 g e-Chlor-S-ämino-l-indancarbonsäureäthylester und 15,9 g Natriumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 19,8 g.α,α1-Dibrom-ö-xylol in 50 ml Dimethylformamid zugetropft. Die entstandene Suspension wird im Oelbad von 100 ° 18 Std. gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Suspension zwischen Aether und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und mit Kohle gereinigt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei der rohe Ester als braunes, klares OeI zurückbleibt.
Beispiel 6 i ö-Brom-S-gigeridino-l-indancarbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 6-Brom-5-piperidino-1-indancarbonsäureäthylester. Das kristalline Rohprodukt wird in Chloroform gelöst,mit Wasser.gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nochmals mit Kohle gereinigt. Unter vermindertem Druck wird das Lösungsmittel komplett entfernt und der Rückstand aus siedendem Essigsester umkristallisiert. Die im Titel genannte Verbindung kristal-
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- 18 - 100-4141
lieiert in Form von hellbeigen Kristallen. Smp. 186 - 187 °. Das Ausgangsmaterial kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
ä) 24,7 g S-Acetamido-l-indancarbonsäureäthylester werden zusammen mit 19,6 g N-Bromsuccinimid in 200 ml Tetrachlo.rkohlenstoff suspendiert und während 1 1/2 Std. am Rückfluss erwärmt und das Reaktionsgemisch analog Beispiel 3b aufgearbeitet. Smp. des S-Acetamido-e-brom-l-indancarbonsäure- äthylester 118 ° (aus Aether).
b) S-Amino-ö-brom-l-indancarbonsäureäthylesterhydrochlorid, hergestellt analog Beispiel 3c, Smp. 204 - 20 8 °.
c) ö-Brom-S-piperidino-1-indancarbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 3d, hellgelbes OeI. Dünnschientchromatogramm: Platte Kieselgel G mit Leuchtstoff, Fliessmittel Benzol-Essigester 80:20 Teile. Rf = 0,66.
Beispiel 7: fl
bonsäure
Hergestellt durch Hydrolyse von 6-Chlor-5-(1-oxoisoindolin 2-yl)-l-indancarbonsäureäthylester. Smp. 248 - 250 ° (aus Methanol/Aether).
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials werden 5,5 g 5-(1-Oxoisoindolin-2-yl)-1-indancarbonsäureäthylester durch Reaktion mit 3,4 g N-Chlorsuccinimid in 55 ml Tetrachlorkohlenstoff chloriert. Reaktionszeit 5/4 Std. bei Rückflusstemperatur.
Beispiel 8: 6~chlor-5-gigeridino-l-indancarbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 6-Chlor-5-piperidino-1-indancarbonsäureäthylester (erhalten ana-
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- l9 - 100-4141
log Beispiel la aus 5-Amino-1-indancarbonsäureäthylester und 3-facher Ueberschuss an 1,5-Dibrompentan, Reaktionszeit 24 Std.), Smp. 191 - 194 ° (aus Methylenchlorid/Pentan).
Beispiel 9: §-_(PYrrolidin2l-Yl)_-l-indancarbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 5-(Pyrrolidin-1-y I)- l-indancarbonsäureäthylester (erhalten ana- ' log Beispiel la aus 5-Amino-l-indancarbonsäureäthylester und 1,4-Dichlorbutan Reaktionszeit: 5 Tage) Smp« 167 169 ° (aus Essigester/Pentan).
Beispiel 10:
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 6-Chlor 5-n-propylamino-l-indancarbonsäureäthylester. Smp. 92 93 ° (aus Aether/Pentan).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
a) 12,0 g G-Chlor-S-aminoindan-l-carbonsäureäthylester und 5,8 g Propionaldehyd werden in 300 ml Aethanol. mit 10 g Raney-Nickel hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt der rohe Ester als hellgelbes OeI zurück.
Beispiel 11: 5-Isop_rop_Ylamino-l-indancarbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 5-Isopropylamino-l-indancarbonsäureäthylester (erhalten analog Beispiel 10a durch reduktive Umsetzung von Aceton mit 5-Amino-l-indancarbonsäureäthylester in Gegenwart von Raney-Nickel), Smp. 158 - 160 ° (aus Aether/Pentan).
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- 20 - 100-4141
Beispiel 12;
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 5-Iso propylamino-6-chlor-l-indancarbonsäureäthy!ester (erhal ten durch Alkylierung von S-Amino-e-chlor-l-indancarbonsäureäthylester mit Ueberschuss Isopropylbromid in Dimethylformamid/Natriumkarbonat während 28 Stunden) , Smp. 116 - 118 ° (aus Aether/Pentan).
Beispiel 13;
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 6-Chlor-5-(1-pyrrolyl)-l-indancarbonsäureäthylester. Smp. 158 160 ° (aus Aether/Pentan).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: ■
a) 7,2 g ö-Chlor-S-aminoindancarbonsäureäthylester und 4 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 80 ml Eisessig 1 Stunde im Oelbad von 120 ° erhitzt. Darauf wird das Lösungsmittel bei reduziertem Druck vollständig eingeengt, der Rückstand mit Eiswasser versetzt und mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt. Die wässrige Phase wird mit Diäthylather ausgeschüttelt, der Aetherauszug gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei der rohe Ester als braunes OeI zurückbleibt.
Beispiel 14: 62Brom-5-_(l-pYrrolYl)_-l-indancarbonsäure_
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 6-(Brom-5- (1-pyrrolyl)-l-indancarbonsäureäthylester (erhalten analog Beispiel 13a ausgehend von 6-Brom-5-aminoindan- carbonsäureäthy!ester) f Smp. 168 - 170 ° (aus Aether/Pentan) .
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- 21 - 100-4141
Beispiel 15; §g
säure
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 6-Brom-5-(3-pyrrolin-l-yl)-l-indancarbonsäureäthy!ester (erhalten analog Beispiel Ic ausgehend von 6-Brom-5-aminoindancarbonsäureäthylester,Smp. 135-137° (aus Äether/Pentan).
Beispiel 16t fzSiS
säure
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 6-Brom-5-(isoindolin-2-yl)-l-indancarbonsäureäthylester (erhalten analog Beispiel 5a ausgehend von e-Brom-S-aminoindan- carbonsäurearylester)f Smp. 168 - 170 ° (aus Benzol).
Beispiel 17: S-CYclohexYlamino-l-indancarbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 5-Cyclohexylamino-l-indancarbonsäureäthylester. Smp. 171 173 ° (aus Essigsäureäthylester).
a) Das Ausgangsmaterial wird als gelbes OeI erhalten durch reduktive Alkylierung von 8,5 g 5-Amino-l-indancarbonsäureäthylester in 100 ml Cyclohexanon in Gegenwart von 2 g Palladium (10 % auf Kohle) bei Raumtemperatur und Normaldruck.
Beispiel 18; ö^Chlor-S-morgholino^l-indancarbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 6-Chlor-5-morpholino-l-indancarbonsäureäthy!ester. Smp. 187 190 ° (aus Methylenchlorid/Diäthyläther).
Das Ausgangsmaterial kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
r' ■ t! ■ \, η;':
- 22 - 100-4141
a) 9/6 g S-Amino-ö-chlor-l-indancarbonsäureäthylester, 28,5 g 2,2I-Dichlordiäthyläther und 14,8 g Tributylamin werden im Oelbad von 200 ° 5 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wird auf Eiswasser gegossen, mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Aether ausgeschüttelt. Nach Waschen mit einer 10 %-igen Weinsäurelösung wird der Aetherextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der als rötliches OeI anfallende rohe Ester wird ohne weitere Reinigung verseift.
Beispiel 19;
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 5-(6-Methyl-l-oxoisoindolin-2-yl)-l-indancarbonsäureäthylester, Smp. 176 ° (Zersetzung, aus Wasser ausgefällt).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: ·
a) 20 g 5-Aminoindancarbonsäureäthylester werden zusammen mit 13 g p-Tolylaldehyd und 2 g p-Toluolsulfosäure in 150 ml Toluol 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Das abgespaltene Wasser wird dem Reaktionsgemisch in einem Wasserabscheider kontinuierlich entzogen. Nach Eindampfen der mit Kaliumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewasche nen, über Magnesiumsulfat getrockneten Reaktions lösung erhält man den rohen 5-(p-Methylbenzylidenamino)-1-indancarbonsäureäthylester als viskoses OeI, das ohne weitere Reinigung für die Hydrierung verwendet wird.
b) 30 g 5-(p-Methylbenzylidenamino)-1-indancarbonsäureäthyl ester und 300 mg Platinkatalysator in 150 ml Aethanol werden während 5 Stunden bei Raumtemperatur und unter 5 atü Wasserstoffdruck hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, engt das Filtrat ein und versetzt mit 45 ml 2,4 N-äthanolischer Salzsäure. Das Hydrochlorid
- 23 - 100-4141
des 5-(p-Methylbenzylamino)-l-indancarbonsäureäthylester kristallisiert. Smp. 16 3 - 165 ° (aus Aethanol/ Aether). Aus diesem wird zur weiteren Umsetzung die Base durch Behandeln mit wässriger Kaliumkarbonatlösung und anschliessende Extraktion mit Chloroform freigesetzt.
c) Eine Lösung von 26 g 5-(p-Methylbenzylidenamino)-l-indancarbonsäureäthy!ester in 250 ml Toluol und.7r6 ml Pyridin werden tropfenweise mit 77 ml 20 %-iger Phosgenlösung in Toluol versetzt. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur nach und bläst das überschüssige Phosgen mit einem starken Stickstoffstrom ab. Man giesst auf Eiswasser und wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Das als viskoses OeI zurückbleibende 5- [ (N-Chlorocarbonyl) -p-methylbenzylamino]-l-indancar~- bonsäureäthylester wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. . :
d) 18 g 5-[(N-Chlorocarbonyl)-p-methylbenzylamino]-l-indancarbonsäureäthylester werden unter guter Kühlung mit 180 ml Methansulfönsäure Übergossen. Man lässt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 18 Stunden. Dann wird auf Eis gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die. Methylenchloridphase wird mit Käliumhydrogencarbonatlösung und mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen verbleibt der rohe 5-(6-Methyl-l-oxoisoindolin-2-yl)-1-indancarbonsäureäthylester als OeI und wird mit Aether kristallisiert, Smp. 136 - 139 °.
Beispiel 20; 5-(5-Methoxy-l-oxoisoindolin-2~yl)-1-indan-· carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 5-(5-
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- 24 - ' 100-4141
Methoxy-l-oxoisoindolin-2-yl)-l-indancarbonsävireäthylester, Smp. 211 - 212 ° (aus Aethanol).
Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel 19a - 19d erhalten werden:
a) 5-(m-Methoxybenzylidenamino)-1-indancarbonsäureäthylester: öliges Rohprodukt.
b) 5-(m-MethoxybenzylaminoJ-l-indancarbonsäureäthylester: Smp. des Hydrochlorids 179 - 181 ° (aus Aethanol).
c) 5- [ (N-Chlorocarbonyl)-m-methoxybenzylamino]-1-indancarbonsäureäthy !ester: viskoses OeI.
d) 5- (5-Methoxy-l-oxoisoindolin-2-yl)-1-indancarbonsäureäthylester: Smp. 140 ° (aus Aethanol).
Beispiel 21:
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 5- (5- . Chlor-l-oxoisoindolin-2-yl)-l-indancarbonsäureäthylester, Reaktionszeit 3 1/2 Stunden bei Rückflusstemperatur, Smp. 276 - 281 ° (Zersetzung, ab 240 ° sintern, aus Eisessig).
Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel 19a-d erhalten werden:
a) 5-(m-Chlorbenzylidenamino)-1-indancarbonsäureäthylester: Rohprodukt, braunes, viskoses OeI.
b) 5- (m-Chlorbenzylamino)-l-indancarbonsäureäthylester: Smp. des Hydrochlorids 160 - 163 ° (Zers. aus Aethanol) .
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- 25 - 100-4141
c) 5-[N- (m-ChlorbenzylJ-N-chlorocarbonylaminol-l-indancarbonsäureäthylester: Rohprodukt, viskoses Oel.
d) 5-(5-Chlor-l-oxoisoindolin-2-yl)-l-indancarbonsäureäthy!ester: roh weiterverarbeitet.
Beispiel 22; 5-DiäthYlamino-l-indancarbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 5-Diäthylamino-1-indancarbonsäureäthylester. Die nach Aufarbeitung erhaltene ÖL ige rohe Titelverbindung wird in Aether gelöst und mit der äquivalenten Menge Cyclohexylarain umgesetzt, wobei das Cyclohexylammoniumsalz der Titelverbindung spontan auskrista'llisiert, Smp. 164 - 165 °.
Das Ausgangsmaterial kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
Aus 24 g 5-Amino-l-indancarbonsäureäthylesterhydrochlorid wird die Base freigesetzt und in 100 ml Äthanol gelöst, mit 1 g Jod versetzt und in einem verschlossenen Druckgefass während 16 Stunden auf 220 ° erhitzt, wobei ein Druckanstieg.auf 30 Atm. beobachtbar ist. Zur Aufarbeitung wird die alkoholische Lösung unter vermindertem Druck komplett eingedampft und das erhaltene ölige Rohprodukt : zur weiteren Reinigung an Kieselgel mit Chloroform Chromatographie rt, wobei der 5-Diäthylamino-l-indancarbonsäureäthylester rein anfällt. Dünnschichtchromatogramm: R^-Wert =0,6 (Adsorbens Kieselgel, Fliessmittel: Chloroform/Alkohol 9:1)
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- 26 - 100-4141
Analog Beispiel 1 können auch die folgenden 1-Indancarbonsäurederivate durch Hydrolyse der entsprechenden 1-Indancarbonsäurealkylesterderivate erhalten werden:
6-Chlor-5- (2-methyl-l-pyrrolyl) -1-indancarbonsäure' 5- (3-Methyl-l-pyrrolyl)-1-indancarbonsäure 6-Chlor-5-(3,4-dimethyl-l-pyrrolyl)-1-indancarbonsäure 6-Chlor-5-(2,5-dimethyl-l-pyrrolyl)-1-indancarbonsäure 5-PyrroIyI-1-indancarbonsäure
5-Morpholino-1-indancarbonsäure 5-N-Methylpiperazin-1-indancarbonsäure ö-Chlor-S-diäthylamino-l-indancarbonsäure, Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes 126 - 127 ° 6-Chlor-5-(2-methyl-3-pyrrolin-l-yl)-1-indancarbonsäure 5-(5-Fluorisoindolin-2-yl)-1-indancarbonsäure 5- (3,4-Dimethyl-3-pyrrolin-l-yl)-1-indancarbonsäure
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100-4141
CQOH
R4 % R8,R9
R6 R7 R10 Rll
II
CQOR^
III
COOR1
Ilia R6R7
COOR
IHb
COOR1
COOR1
IHc
HId
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100-4141
COOR
12
IHe COOR,
IV
COORn
IVa COOR,
IVb
.OCH.
0
/OCH3
11
H0C=C-C=CH0
1
Va
Vb
IT
VI
COOR,
R13-CO-HN
VII
C CH2-X
C CH0-X
/\ 2
R6 R7
VIII
509834/1036
COOR,
2505U7
100-4141
COOR,
COOR1
XI
COOR
XII
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Claims (3)

100-4141
Patentansprüche
Iy Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel I .
COOH
worin
R, Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeutet,
R2 für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen steht und
R3 für niederes Alkyl steht, oder falls R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,auch für Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen steht oder
R„ und R- zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus der Formel II
R6 R7 R10
bilden, worin
509 8 34/1036
- 31 - 100-4141
A die Methylengruppe, Sauerstoff, die Methyliminogruppe oder eine einfache Bindung bedeutet,
R4 und Rß je Wasserstoff bedeuten oder, falls ■ A für eine Einfachbindung steht, auch R4 und • R6 geneinsam oder R4 gemeinsam mit Rg- und R&
gemeinsam mit. R, Q eine Bindung bilden, R1. und R7 je Wasserstoff oder,falls A für eine Bindung steht und R. und Rg gemeinsam oder R. mit R8 und Rg mit R-Q eine Bindung bilden, auch Methyl bedeuten,
oder, falls A für eine Einfachbindung steht und R4 und R6 gemeinsam eine Bindung bilden, .auch R5 und R7 zusammen mit A, R4, Rg und den beiden Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, . Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy-substituierte Benzolgruppe darstellen, und
Ro, Rg, R Q-und R,, je Wasserstoff bedeuten, oder auch R- und R0 je Wasserstoff bedeuten und Rn und R-,-, gemeinsam Sauerstoff bedeuten, falls R5 und R7 zusammen mit A, R4, Rg und den beiden Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituierte Benzolgruppe bilden
oder auch
R9 und / oder R11 Methyl bedeuten, -
falls R^ und Rg oder Rg und R^ sowie R6 und * R10 ^e ?emeinsam eine Bindung bilden, A für eine Einfachbindung und R5 und R7 je für Wasserstoff oder Methyl stehen,
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100-4141
und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Ver bindungen der Formel III,
COOR
III
worin R,, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und R33 für niederes Alkyl steht, hydrolysiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Salze überführt.
509 834/1036
Deutschland-West 100-4141
2. Verbindungen der Formel I
COOH
worin
Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeutet, für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Cycloalkyl • mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen steht und
R3 für niederes Alkyl steht, oder falls R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,auch für Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen steht oder
R0 und R_ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus der Formel II
R5 ?8 R9
N —
R6 R7 R10
1Il
bilden, worin
die Methylengruppe, Sauerstoff, die Methyliminogruppe oder eine einfache Bindung bedeutet,
und R6 je Wasserstoff bedeuten oder, falls A für eine Einfachbindung steht, auch R4 und R6 gemeinsam oder R. gemeinsam mit R0 und R,-
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•Si
en
. gemeinsam mit R10 eine Bindung bilden R5 und R7 je Wasserstoff oder,falls A für eine Bindung steht und R^ und R^ gemeinsam oder R. mit Rg und R, mit R eine Bindung bilden, auch Methyl bedeuten,
oder, falls A für eine Einfachbindung steht und R4 und R6 gemeinsam eine Bindung bilden, .auch R5 und R7 zusammen mit A, R-, Rg und den beiden Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituierte Benzolgruppe darstellen, und R8, R , R0 und R,-, je Wasserstoff bedeuten, oder auch
Rn und Rn je Wasserstoff bedeuten und ö y
r"0 und R11 gemeinsam Sauerstoff bedeuten, falls Rs und R7 zusammen mit A, R4, R5 und den beiden Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituierte Benzolgruppe bilden
oder auch
R9 und / oder R Methyl bedeuten,
falls R^ und R^ oder Rg und R^ sowie R^ und Rj^q je gemeinsam eine Bindung bilden, A für eine Einfachbihdung und R5 und R7 je für Was- : . serstoff oder . Methyl stehen,
und ihre Salze.
3. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I enthalten.
SAM D O 2 - PATENT-GMBH
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