DE2459578A1

DE2459578A1 - Spiroverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2459578A1
Application number: DE19742459578
Authority: DE
Inventors: Hideo Kato; Eiichi Koshinaka
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Abbott Japan Co Ltd
Priority date: 1973-12-19
Filing date: 1974-12-17
Publication date: 1975-07-03

Description

Spiroverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue, pharmazeutisch aktive Spiroverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Gegenstand der Erfindung sind neue Spiroverbindungen der allgemeinen Formel worin A ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, sowie die entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Spiroverbindungen der oben angegebenen Formel I sowie der entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) zur Herstellung einer Spiroverbindung der allgemeinen Formel worin n die oben angegebenen Bedeutungen hat, ein Benzodiazepiniumhalogenidderivat der allgemeinen Formel worin n die oben angegebenen Bedeutungen hat und X ein Halogenatom bedeutet, nach der Stevens-Umlagerung mit Phenyllithium (Ph-Li) behandelt oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel worin n die oben angegebenen Bedeutungen hat, eine Spiroverbindung der allgemeinen Formel worin n die oben angegebenen Bedeutungen hat, reduziert und die dabei erhaltenen Varbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
Es wurde gefunden, daß nach der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens durch Ringöffnung der Verbindung der Formel II mit Phenyllithium die Spiroverbindung der Formel I' hergestellt werden kann. Dabei wird die Verbindung der Formel II mit einer Lösung umgesetzt, die Phenyllithium im Überschuß enthält. Als Reaktionslösungsmittel können vorzugsweise wasserfreier Äther oder ein Gemisch aus wasserfreiem Äther und Tetrahydrofuran verwendet werden. Die Umsetzung kann vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Eine geeignete Menge an Phenyllithium liegt in der Regel bei 3 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel II> Die nach der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltene Verbindung der Formel I' kann unter~Verwendung von pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salz überführt werden. Spezifische Beispiele für geeignete Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure und dgl.
Bei der Durchführung der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann als Reduktionsmittel Itithiwnaluminiumhydrid verwendet werden. Zu bevorzugten Lösungsmitteln, die bei Durchführung dieses Verfahrens verwendet werden können, gehören z.B. wasserfreier Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen durchgeführt, die etwa dem Siedepunkt des Lösungsmittels entsprechen.
Auch die nach der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens erhältlichen Verbindungen können mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt werden.
Spezifische Beispiele für geeignete Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure und dgl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I (d.h. diejenigen der Formeln I' und I") weisen analgetische, Antihistamin- und spasmolytische Aktivitäten auf und haben Wirkungen auf die Kreislauforgane. Sie können selbst als pharmazeutische Agentien verwendet werden und sie eignen sich als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer pharmazeutischer Agentien.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1 1',4'-Dihydro-1-methyl-spiro-[piperidin-2,3'(2'H)chinolin]-2'-on ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ Zu einer Lösung von Ph-Li in Äthyläther (t20), hergestellt aus 0,35 g Li und 4,70 g PhBr, wurden 1,8 g 11-Methyl-5,6-,6a,7,8,-9,10,12-octahydro-6-oxo-pyrido-(2,1-C)-(1,4)-benzodizepinium Jodid in kleinen Portionen zugegeben. Außerdem wurde Tetrahydrofuran (THF) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann eIngedampft.
Der dabei erhaltene Rückstand wurde in 10 %iger HCl gelöst und die wäßrige Schicht wurde mit Ät2O gewaschen, mit K2C03 alkalisch gemacht und mit CHCl3 extrahiert. Die CHCl3-Schicht wurde mit H20 gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Silikagel-Eolonne (CHCl3:MeOH = 4 : 1) gereinigt und das dabei erhaltene Produkt wurde aus Isopropyläther (Iso-Pr20) umkristallisiert, F. 157 bis 159°C.
Elementaranalyse für C14H180N2 ber.: C 73,01 H 7,88 N 12,17 gef.: 72,80 8,00 11,85 % Die folgende Verbindung wurde auf entsprechende Art und Weise hergestellt: 1',4'-Dihydro-1-methyl-spiro-[pyrrolidin-2,3'(2'H)chinolin]-2'-on, F. 129 bis 1300C (Iso-Pr20).
Beispiel 2 1',4'-Dihydro-1-methyl-spiro-[piperidin-2,3'(2'H)chinolin] Zu einer Suspension von 0,1 g LiAlH4 in 10 ml Xt20 wurde eine Lösung von 1',4'-Dihydro-1-methyl-spiro-[piperidin-2,3'(2'H)-chinolin]-2'-on (0,1 g) in Ät2O unter Rühren zugetropft und 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige LiAlH4 wurde mit H20 zersetzt. Die Xt20-Schicht wurde dekantiert und die wäßrige Schicht wurde mit Xt20 O extrahiert. Die Ät2O-Schichten wurden miteinander vereinigt, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das dabei erhaltene Produkt wurde aus Iso-Pr20 umkristallisiert, F. 89 bis 9000.
Elementaranalyse für C14H20N2 ber.: C 77,73 H 9,32 N 12,95 gef.: 77,56 9,37 12,79 % Die folgende Verbindung wurde auf entsprechende Art und Weise hergestellt: 1',4'-Dihydro-1-methyl-spiro-[pyrrolidin-2,3'(2'H)chinolin], F. 100 bis 1010C (Iso-Pr20).
Patentansprüche:

Claims

Patentansprüche 1. Spiroverbindungen, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel worin A ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, sowie die entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
2. Spiroverbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel worin n die Zahl 1 oder 2 bedeutet, sowie die entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
3. Spiroverbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch worin n die Zahl 1 oder 2 bedeutet, sowie die entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
4. 1',4'-Dihydro-1-methyl-spiro-[piperidin-2,3'(2 1H)chinolin] -2'-on.
5. 1',4'-Dihydro-1-methyl-spiro-[pyrrolidin-2,3'(2'H)chinolin]-2'-on.
6. 1',4'-Dihydro-1-methyl-spiro-Epiperidin-2,3'(2'H)chinolin].
7. 1',4'-Dihydro-1-methyl-spiro-[pyrrolidin-2,3'(2'H)chinolin].
8. Verfahren zur Herstellung von Spiroverbindungen der allgemeinen Formel worin A ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, sowie der entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung. einer Verbindung der allgemeinen Formel worin n die oben angegebenen Bedeutungen hät, ein Benzoazepiniumhalogenidderivat der allgemeinen Formel worin n die oben angegebenen Bedeutungen hat und X ein Halogenatom bedeutet, nach der Stevens-Umlagerung mit Phenyllithium behandelt oder b) zur Herstellung einer Spiroverbindung der allgemeinen Formel worin n die oben angegebenen Bedeutungen hat, eineSpiroverbindung der allgemeinen Formel worin n die oben angegebenen Bedeutungen hat, reduziert und die dabei erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalis in die entsprechenden Salze überführt.
9. Verfahren zur Herstellung einer Spiroverbindung der allgemeinen Formel worin n die Zahl 1 oder 2 bedeutet, nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzoazepiniumhalogenidderivat der allgemeinen Formel worin n die oben angegebenen Bedeutungen hat und X ein Halogenatom bedeutet, nach der Stevens-Umlagerung mit Phenyllithium behandelt.
10. Verfahren zur Herstellung einer Spiroverbindung der allgemeinen Formel worin n die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und der entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Salze davon nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Spiroverbindung der allgemeinen Formel worin n die oben angegebenen Bedeutungen hat, reduziert und die dabei erhaltene Verbindung in die entsprechenden Salze überführt.
11. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 10 und üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/ oder Trägerstoffen.