DE2502326A1

DE2502326A1 - Neue phenothiazine, ihr herstellungsverfahren sowie pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2502326A1
Application number: DE19752502326
Authority: DE
Inventors: Pierre Henri Dr Ing Derible; Jacques Laurent; Jean-Paul Dr Lavaux
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1974-01-21
Filing date: 1975-01-21
Publication date: 1975-07-24
Also published as: IE40722L; FR2258170B1; GB1447204A; FR2258170A1; IE40722B1; LU71684A1; IL46368A0; BE824557A; CH599208A5; DK142320B; ES433957A1; NL7500719A; JPS50101368A; ZA75293B; DK686574A; US3923800A; IL46368A; AU7744175A; DK142320C; SE7415546L

Description

Patentanwälte

DIpl.-lng. R. B E ETZ sen.

Dipl.-lng. K. LAMPRECHT Dr.-Ing. R. B E E T Z Jr.

MÜr.Chen 22, Stalnsdorfstr. Tel. (ü39) 2!i 72 Unλ227244/295910

Telegr. Allpatent München Telex 5 22048

501-23.688P

21. 1. 1975

ROysSEL₌UCLAF_i__P_a_r_i_s___XFrankreichj_

Neue Phenothiazine, ihr Herstellungsverfahren sowie pharmazeutische Zusammensetzungen

Die Erfindung bezieht sich auf neue Phenothiazine sowie deren Additionssalze mit Säuren, wobei die Phenothiazine der folgenden Formel I entsprechen:

•χ

CH₂-CH-(CH₂)_p-.N

R (I)

In der Formel bedeuten:

X ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Trifluor- ' methyl-, Methoxy- oder Methyl thio-G-ruppe,

B ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 3 C-Atomen,

30]-(162ID)-SFBk

5 09830/0976

ρ die zahlen O oder 1,

R ein V/assers toff atom oder eine Alkoxygruppe mit höchstens 3 C-Atomen sowie

R₁ und R , die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 3 C-Atomen.

In der Formel I sowie im folgenden ist unter einer Alkylgruppe mit höchstens 3 C-Atomen beispielsweise eine Msthylgruppe, Äthylgruppe, Propyl- oder Isopropylgruppe verstanden, unter der Bezeichnung Alkoxygruppe mit höchstens 3 C-Atomen beispielsweise eine Methoxy- oder Äthoxygruppe.

Die Additionssalze mit Säuren können beispielsweise Salze von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure sowie von Alkansulfonsäuren und Arylsulfonsäuren sein.

Von den verbindungen der Formel I sowie deren Salzen mit Säuren sind Insbesondere diejenigen Verbindungen sowie deren Additionssalze mit Säuren zu erwähnen,

in deren Formel X eine Trifluormethylgruppe, B ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, p=l ist sowie R, R und R_ die bereits angegebene Bedeutung besitzen, sowie diejenigen Verbindungen und deren Additionssalze mit Säuren,

in deren Formel χ eine Trifluormethylgruppe und B und R. ein Wasserstoffatom bedeuten, ρ = 1 ist und R und Rp die bereits angegebene Bedeutung besitzen.

Zu den Verbindungen der Formel I und deren Salzen ge-

hören insbesondere:

BQ9830/0976

l\-(y -Indolyl)-1 - ["Ύ- (10" -phenothiazinyl) -propyl]) -piperidin sowie sein Chlorhydrat;

4-(5'-Indolyl)-]-[γ -(2"-trifluormethyl-l0"-phenothiazinyl> propylJ-piperidin sowie sein Chlorhydratj Jj_ (6 ' -Methoxy-2' -methyl-3' -indolyl) -1- [γ- (2"-trifluormethyl-10"-phenothiazinyl)-propyl ^] -piperidin und sein Chlorhydrat sowie

4-(3'-Indolyl)-l-[ß -methyl- Y-(2"-trifluormethyl-10"-phenothiazinyI)-propylJ-piperidin und sein Chlorhydrat.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen, durch Formel I definierten Phenothiazine sowie deren Salze, bei dem ein Halogenalkyl-10-phenothiazin der Formel II

<*).■■■

CH₂-CH-(CH₂)_p-Y B

in der Y ein Chlor- oder Bromatom darstellt und X, B und ρ die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Indol derivat der Formel III

H-N

R (III)

umgesetzt wird, wobei R, R₁ und R₂ in der Formel die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, wobei eine Verbindung der

r/6

Formel I erhalten wird, in der X, B, p, R, R, und Rp die zuvor genannte Bedeutung besitzen,und bei dem man zur Salzbildung erforderlichenfalls eine Säure auf die entsprechende Verbindung einwirken läßt.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Halogenalkyl-10-phenothiazin der Formel II mit einem Indolderivat der Formel III in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Amylalkohol oder Methyläthylketon in Gegenwart eines alkalischen Agens wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triäthylamin umgesetzt, das die im Verlauf der Reaktion gebildete Wasserstoffsäure aufzunehmen vermag.

Der Erfindungsgedanke umfaßt ferner eine Variante des Herstellungsverfahrens der neuen Phenothiazine nach Formel I, in der ρ gleich 1 ist und X, B, R, R₁ und R₂ die bereits angeführte Bedeutung besitzen, sowie für ■ deren Salze, wobei nach dieser Variante eine verbindung der Formel IV,

(IV),

in der X und B die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Indolderivat der Formel III

(III),

B09830/0976

in der R, R. und R_p die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird und eine verbindung der Formel ν

R (ν)

erhalten wird, in der X, B, R, R, und R die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, und man anschließend letztere durch Einwirken von Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel reduziert, wodurch eine verbindung der Formel I erhalten wird, in der ρ gleich 1 ist und X, B, R, R₁ und Rp die zuvor angegebene Bedeutung besitzen; erforderlichenfalls kann diese verbindung zur Salzbildung mit einer Säure umgesetzt werden.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform der genannten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens wird

a) die Verbindung der Formel Iv mit einem Indolderivat der Formel III in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemische umgesetzt und

b) die Reduktion der Verbindung der Formel V in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen O und 10 ° vorgenommen.

Die neuen Phenothiazine der Formel I sowie deren

5 09830/0976

Additionssalze mit Säuren besitzen außerordentlich interessante pharmalcologische Eigenschaften, deren Wirkungskinetik unterschiedlich und deren Wirkung zeitlich verlängert ist.

Die Substanzen weisen insbesondere bemerkenswerte neuroleptische Eigenschaften auf, die in einigen Fällen von Antihistamineigenschaften begleitet sind.

In Abhängigkeit von der Art des Produkts, der Darreichungsform und der angewandten Testmethode ist der Wirkungseintritt mehr oder weniger frühzeitig (im allgemeinen nach einigen Stunden) und die Wirkungsdauer mehr oder weniger verlängert (mehrere Stunden, Tage oder sogar Wochen).

Aufgrund ihrer Eigenschaften stellen die neuen Phenothiazine der Formel I sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten Säuren in der Humantherapeutik außerordentlich nützliche Medikamente dar, insbesondere bei der Behandlung chronischer Psychosen, der Schizophrenie, delirischer oder'halluzinatorischer Syndrome, chronischer Manien, manisch-depressiver Psychosen, Oligophrenien, charakterlicher oder Verhaltensstörungen sowie bei der Behandlung verschiedener allergischer Manifestationen.

Die übliche Dosis hängt vom angewandten Produkt, der behandelten Person und der Art der Erkrankung ab und beträgt beispielsweise 10 - 250 mg bei oraler oder intramuskulärer Gabe, wobei die Verabreichungen je nach angewandter Verabreichungsart einige Tage bis einige Wochen auseinanderliegen.

Zum Erfindungsgedanken gehören ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die als V/irkstoff zumindest eines der neuen Phenothiazine der Formel I oder deren Additionssalze mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren enthalten.

B098 30/0976

Die Zusammensetzungen werden derart hergestellt, daß sie über den Verdauungstrakt oder parenteral zu verabreichen sind. Sie können dabei fest oder flüssig sein und in den üblicherweise in der Humanmedizin angewandten pharmazeutischen Formen vorliegen wie beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Dragees, Gele, Gelatinekapseln, Granulate, Suppositorien oder injizierbare Zubereitungen; ihre Herstellung geschieht nach bekannten Verfahren.

Der oder die Wirkstoffe können dabei in üblicherweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen angewandte Exzipientien eingebracht werden wie beispielsweise in Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Carrier bzw. Trägermaterialien, tierische oder pflanzliche Fettkörper, Paraffinderivate, GIycole, verschiedene Netzmittel, Dispersionsmittel oder Emulgatoren sowie in Konservierungsstoffe.

Die Produkte der Formel III sind, obgleich sie nicht bekannt sind, nach dem in der BE-PS 802 912 beschriebenen Verfahren hergestellbar.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird Benzylbromid mit einem Produkt der Formel '

R -

in der R und R die gleiche Bedeutung wie vorher besitzen, umgesetzt, wodurch ein Produkt der Formel

509830/0976

erhältlich ist, in der R und FU die zuvor angegebene Bedeutung besitzen. Das Produkt wird anschließend mit Natriumborhydrid reduziert, wodurch das Produkt der Formel VI zugänglich ist:

in der R und R₂ die zuvor genannte Bedeutung besitzen; das Produkt der Formel VI wird sodann

entweder in Gegenwart eines Katalysators auf Palladiumbasis mit gasförmigem Wasserstoff reduziert, wodurch das Produkt der Formel III erhalten wird, in der R. ein Wasserstoffatom und R und R die bereits genannte Bedeutung besitzen,

oder mit einem Alkylhalogenid der Formel HaI-R,, in der Hai ein Halogenatom darstellt und R ein Alkylradikal mit höchstens J> C-Atomen bedeutet, in Gegenwart von Natriumhydrid umgesetzt, wobei ein Produkt der Formel vll erhältlich ist:

^Rl

509830/0976

in der R. eine Alkylgruppe mit höchstens 5 C-Atomen bedeutet und R und Rp die zuvor genannte Bedeutung besitzen; das erhaltene Produkt der Formel VII wird darauf in Gegenwart eines Katalysators auf Palladiumbasis mit gasförmigem Wasserstoff reduziert, wodurch das Produkt der Formel III zugänglich ist, in der R. eine Alkylgruppe mit höchstens j5 C-Atomen darstellt und R und R die zuvor genannte Bedeutung besitzen.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt die Herstellung von 2-Methoxy-10-( oi— methyl-acryloyl)-phenothiazin als neues industrielles Produkt, das sich besonders zur Herstellung von Derivaten der Formel I eignet, in der X eine Methoxygruppe und B eine Methylgruppe darstellen und ρ gleich 1 ist. · .·;-■■

Die Produkte der Formel IV können, da sie nicht bekannt sind, durch Umsetzung eines Phenothiazins der Formel

in der X die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Acylchlorid der Formel

Cl

CH

^ ₂ C

in der B die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, In einem organischen Lösungsmittel wie Toluol erhalten werden.

509830/0976

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausfuhrungsbeispielen näher erklärt, die lediglich der Erläuterung dienen.

Beispiel l;

4-(3' -Indolyl) - 1 -fv- (1.0" -phenothiazinyl) -propyl]-piperidin-Chlorhydrat

6,3 g 10-(y -Chlorpropyl)-phenothiazin und 4 g 3-(4'-Piperidyl)-indol werden 10 h in 60 ml Amylalkohol am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Silicagel unter Eluieren mit Methylenchlorid mit 5 % Methanol chromatographiert.

Es werden 4 g 4-(3'-Indolyl·)-l-fy-( 10"-phenothiazinyl )-propyl]-piperidin erhalten, die in Äther gelöst und anschließend mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äther behandelt werden. Dabei fällt das Chlorhydrat aus. Man kristallisiert in Äther mit 3 % Methanol am Rückfluß um. Nach dem Filtrieren und Trocknen werden 3,8 g 4-(3'-Indolyl)- 1-[>-(10"-phenothiazinyl) propyl^] -piperidin- Chiorhydrat als weiße Kristalle erhalten. Smp, = 200 ⁰C.

Analyse:	%	^C28	^H30	ClN S	8	N	6,	S	7	Cl
	fo	C		H	8	,83	6,	73	7	,45
Berechnet	: 70	,59	6,		,8		8		,5
Gefunden	: 70	,8	6,

	.35
,4

Beispiel 2:

4-(3'-Indolyl)-l-fy-(2"-trifluormethyl-10"-phenothiazinyl) propylj -piperidin-Chlorhydrat

Eine Suspension von 10 g 3-(4'-Piperidyl)-indol und 7,5 g Natriumjodid in 150 ml Methyläthylketon und 6,96 ml

SO 9830/0976

Triäthylamin wird zum Sieden erhitzt. Anschließend werden dem Reaktionsgemisch 17,19 g 10-(y-Chlorpropyl)-2-trifluormethyl-phenothiazin in 100 ml Methyläthylketon zugesetzt und das Gemisch 24 h am Sieden gehalten.

Der mineralische Rückstand wird durch Filtration entfernt und das FiItrat zur Trockne aufkonzentriert. Das erhaltene öl wird in Methylenchlorid gelöst, mit einer Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne aufkonzentriert. Es wird ein Rückstand erhalten, der in Äther gelöst wird. Nach dem Filtrieren und Aufkonzentrieren der ätherischen Lösung zur Trockne werden 17,2 g 4-(3'-Indolyl)-l-[> -(2"-trifluormethyl-10ⁿphenothiazinyl) propyl ~] -piperidin als öl erhalten.

Das erhaltene öl wird in Äther gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert; dem Filtrat wird Chlorwasserstoff in Äther zugesetzt. Das Chlorhydrat wird durch Filtration zurückgewonnen und in einem Gemisch aus Methanol und Aceton umkristallisiert; man erhält 13,4 g 4-(3' -Indolyl )-1-[γ"-(2"~ trifluormethyl-10"~phenothiazinyl) propyl^] -piperidin-Chlorhydrat als' weiße Kristalle. Smp = 154 ⁰C.

Analyse;

C H Cl F . . N S Berechnet %·. 64,01 5,37 6,51 10,47 7,72 5,89 Gefunden #: 64,1 5,5 6,3 10,5 .7,4 5,6

Beispiel 3:

4- (5' -Methoxy-3' -Indolyl) _n -I-W- (2" -tr if Iu or methyl - 10"-phenothiazin) -propyl ~] - piper i din-Chi or hy dr at

Eine Suspension von 8 g 2-Tr i fluorine thy 1-10-(-Jr -chlorpropyl)-phenothiazin, 4,3 g 4-(5'-Methoxy-3'-indolyl)-piperidin und 3 g Natriumcarbonat in 60 ml Amylalkohol, der

509830/0976

Spuren von Hydrochinon enthält, werden 15 h am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft; man chromatographiert an Kieselgel unter Elution mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol (85 - 15). Es werden 8,7 g- 4-(5'-Methoxy-3^f -indolyl) -1 -W- (2" - tr if luorme thyl-10" -pheno thiazin) - pr opyl] piperidin in Form eines Öls erhalten.

Das öl wird in ätherischer Salzsäure aufgenommen, wobei das Chlorhydrat ausfällt. Das Umkristallisieren in Äthylacetat ergibt 6,5 g 4-(5^f -Methoxy-3' -indolyl)- 1-Γγ (2"-trifluormethyl-10"-phenothiazin) propyl^ -piperidin-Chlorhydrat in Form weißer Kristalle. Smp.= 145 °C.

Analyse:	fox	C₃₀H₃₁ClF₃N₃OS	H	N	Cl	9	F S	59
	fo:	C	5,44 7	,32	6,18	9	,93 5,	5
	als	62,76	5,5 7	,00	6,3	4-(5	,9 5,	3'-
Berechnet	62,6	Ausgangsprodukt		verwendete		¹-Methoxy-
Gefunden
Das

indolyl)-piperidin wird folgendermaßen hergestellt:

a) 1 -Benzyl-4- (5' -methoxy-3' -indolyl)-, pyridiniumbromid:

Ein Gemisch aus 11 g 4-(5'-Methoxy-3'-indolyl)-pyridin, 9,5 g Benzylbromid und 120 ml Äthylacetat wird während 4 h zum Rückfluß gebracht. Das Gemisch wird anschließend abgekühlt, .der erhaltene Niederschlag filtriert, mit Ä'thylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Es werden 17,5 E l-Benzyl-4-(5'-methoxy-3'-indolyl)-pyridiniumbromid erhalten, Smp 254 °C.

b) 1-Benzyl-4-(5'-methoxy-3'-indolyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin:

509830/0976

17,5 g l-Benzyl-4-(5'-methoxy 3¹-indolyl)-pyridiniumbromid werden in 150 ml Methanol und 65 ml Wasser bei 40 ⁰C eingebracht; 3,5 g Natriumborhydrid werden in kleinen Portionen zugesetzt. Man rührt 24 h bei Raumtemperatur und fügt anschließend 150 ml Wasser zu.

Der gebildete Niederschlag wird abgetrennt bzw. abgenutscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in Methanol umkristallisiert.

Man erhält 13g l-Benzyl-4-(5¹-methoxy-3'-indolyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin in Form eines cremeweißen Feststoffs; Smp.=l68 ⁰C.

c) 4-(5'-Methoxy-3'-indolyl)-piperidin;

12,5 g 1-Benzyl 4-(5*-methoxy-3-indolyl)~l,2,3,6-tetrahydropyridin und 3 g 10 ^ige Palladiumkohle werden in 3OO ml Äthanol eingebracht. Man erhitzt auf 50 ⁰C und läßt 1770· ml Wasserstoff in 7 h durch das Gemisch absorbieren. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert und das Äthanol im Vakuum bis zur Trockne abgedampft. Man erhält 8,3 g 4-(5'-Methoxy-3'-indolyl)-piperidin in Form·weißer Kristalle, Sm£=170 ⁰C.

Beispiel 4:

4-(2'-Methyl>6'-methoxy-3^l-indoly.l)~l-ry-(2"-trifluormethyl-lQ"-phenothiazinyl) propyl]-piperin-Chlorhydrat

Ein Gemisch aus 5 g 4-(2^f-Methyl-6^f-methoxy-3-indolyl)-piperidin, 7,5 g 2-Trifluormethyl-10-( ][ -chlorpropyl)-pheno- ' thiazin und 1,5g Kaliumcarbonat in 100 ml Amylalkohol wird 5 h am Rückfluß gehalten. Anschließend werden nochmals 1,5 g Kaliumcarbonat zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 h a^m Rückfluß erhitzt. Nach der Zugabe von 200 ml Methylenchlorid

509830/0976

wird an Silicagel unter Verwendung eines Methanol-Methylenchlorid-Gemischs (1/9) als Elutionsmittel chromatographiert.

Nach Abdampfen der Lösungsmittel wird ein Öl erhalten, das in Äther aufgenommen wird. Durch Zusatz von chlorwasserstoffhaltigern Äther zum ätherischen Fil.trat wird das Chlorhydrat ausgefällt. Man kristallisiert in Äther, nutscht den Niederschlag ab und trocknet; es werden 4,2 g 4-(2'-MethyI-6'-methoxy 3'-indolyl )-l-|/f -(2"-trifluormethyl-10"-phenothiazinyl) propylj-piperidin-Chlorhydrat in Form weißer Kristalle erhalten; Smp. = 200 °C.

Analyse: C^H^N^OSCIF^

C H N S Cl F Berechnet %: 63,3 5,66 7,15 5,45 6,02 ' 9,7 Gefunden #: 63,0' 0,6 7,3 5,1 6,4 ]0,0

Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-(2'-Methyl-6'-methoxy-3'-indolyl)-piperidin wird folgendermaßen hergestellt:

a) 4-(2'-Methyl-6'-methoxy-3'-indolyl)-pyridin:

In 230 ml Pyridin werden 50 g 2-Methyl-6-methoxy-indol eingetragen. Man kühlt auf - 40 °C ab und fügt 87 g Benzoylchlorid tropfenweise zu. Anschließend wird 3 Tage im Dunkeln bei Raumtemperatur gerührt. Man zieht anschließend das Pyridin in Vakuum ab, wäscht mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung und dampft das Wasser ab. Das erhaltene pastose Produkt wird in ^[500 ml siedendem Methanol gelöst; unter Rühren werden im folgenden 200 ml Natriumhydroxid und anschließend zweimal 200 ml Wasser zugefügt. Man rührt 2 h, läßt über Nacht stehen, dampft das Methanol im Vakuum ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Chloroform. Die organische Phase wird anschließend über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge-

609=830/0978

dampft. Man erhält 100 g Rohprodukt, das durch Chromatographie an Aluminiumoxid unter Verwendung von Benzol als Elutionsmittel gereinigt wird; nach dem Abdampfen des Elutionsmittels werden 34 g Produkt in Form brauner Kristalle erhalten, die in Acetonitril umkristallisiert werden. Man erhält daraufhin 19,5 S 4-(2'-Methyl-6'-methqxy 3'-indolyl)-pyridin in Form braungelber Kristalle, die in Acetonitril und Benzol nur wenig löslich sind; Smp.=196 198 ⁰C.

b) 1-Benzyl-¹I- (6' -methoxy-2' -methyl-3' -indolyl) pyridinium-bromid:

3,4 g 4-(2'-Methyl-6'-methoxy-3'-indolyl)-pyridin und 2,65 g Benzylbromid werden in 30 ml Äthylacetat eingebracht, anschließend wird 4 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen'werden die gebildeten gelben Kristalle abgenutscht und mit Äthylacetat gewaschen. Nach dem Trocknen werden 5,7 g l-Benzyl-4-(6'-methoxy.2'-methyl-3'-indolyl)-pyridinium-bromid in Form gelber Kristalle erhalten, Smp.=244 - 246 ⁰C.

c) 1-Benzyl·* 4-(2'-methyl-6'-methoxy-3'-indolyl)-1,2,3, 6-tetrahydropyridin;

20,1 g l-Benzyl-4-(6*-methoxy-2'-methyl~3'-indolylpyridinium-bromid werden bei 35 - 40 ⁰C in I65 ml Methanol und 60 ml Wasser eingebracht und anschließend auf 25 °G abgekühlt. Darauf werden 4 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen zugesetzt, ohne daß die Temperatur 30 - 35 ⁰C übersteigt.

Man rührt 2 h bei Raumtemperatur, gibt Wasser zu, nutscht den gebildeten Niederschlag ab und wäscht mit Wasser. Nach dem Trocknen im Vakuum werden 15,4 g 1-Benzyl-

509830/0976

4-(2'-methyl-6'-methoxy-3'-indolyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin in Form orange-roter Kristalle erhalten; Smp,=l42 143 °C.

d) 4-(2'-Methyl-6'-methoxy-3'-indolyl)-piperidin;

24 g 1-Benzyl-4-(2-methyl-6'-methoxy-3'-indolyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 4 g 10 ^ige Palladiumkohle werden in 300 ml absolutes Äthanol eingebracht. Man erhitzt auf 50 ⁰C und leitet Wasserstoff ein. Innerhalb 12 h werden 2^50 ml Wasserstoff absorbiert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators werden nochmals 3,0 g 10 $ige Palladiumkohle in den Hydrierreaktor eingetragen. Die Hydrierung wird etwa 3>5-h weitergeführt, wobei 3250 ml Wasserstoff absorbiert werden. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Äthanol im Vakuum abgedampft; man erhält 16,6 g 4-(2' -Methyl·-6'-methoxy-3¹-indolyl)-piperidin in Form weißer Kristalle, die in absolutem Äthanol löslich und in Acetonitril wenig löslich sind; Smp.=l66 ⁰C.

Beispiel ^[3;

1- y-(2"-Chlor-10"-phenothiazinyl)-propyl- 4-(3'-

indolyl)-piperidin-Chlorhydrat:

Ein Gemisch von 4 g 4-(3'-Indolyl)-piperidin, 8 g 2-Chlor 10-(v--chlorpropyl)-phenothiazin, 4,5 g Kaliumcarbonat und 0,7 g Kaliumiodid in 200 ml Amylalkohol werden 20 h am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit 200 ml einer 5 #igen wäßrigen Kaliumcarbonat lösung behandelt. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit Cyclohexan ausgefällt. Man erhält 7,5 g 1-V--(2"-Chlor-10"-phenothiazinyl)-propyl-4-(3^findolyl)-piperidin als gummiartiges Produkt.

509830/0-9 76

Man nimmt das gummiartige Produkt in Äther auf, fügt ätherische Salzsäure hinzu und erhält so das Chlorhydrat in Form eines gummiartigen Produkts. Man kristallisiert anschließend in Dioxan und behandelt im folgenden am Rückfluß mit einer 2 - 3 Jb Methanol enthaltenden Ätherlösung. Es werden 2 g l-CY-(2"-Chlor-10"-phenothiazinyl,)-propyl3-4-(5' -indolyl)-piperidin in Form cremefarbener Kristalle erhalten; Smp = 240 ⁰C. '

Analyse_; C_oRH__nN_SCl₀ =

C. H N Cl S Berechnet %·. 65,87 5,73 8,28 13,89 6,28 Gefunden %: 65,5 5,7 8,3 l4,5 6,2

Beispiel 6;

4-(3'-Indolyl)~l-Cy-(2"-methoxy-10"-phenothiazinyl)-' propyl] -piperidin: . . ·

Ein Gemisch von 6,7 g 2-Methoxy-10-(Y - chi or pro py I)-phenothiazin, 4 g 4-(3'-Indolyl)-piperidin, 0,5 g Kaliumiodid und 4 g Kaliumcarbonat in 100 ml Amylalkohol werden 5 h am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit destilliertem Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers gewaschen. Man dampft die organische Phase ab und chromatographiert an Kieselgel unter Verwendung eines Methylenchlorid-Methanol-Gemischs (95/5) als Elutionsmittel. Es werden 4 g 4-(3' -Indolyl)Ί-[Υ-(2"-methoxy-10"-phenothiazinyL)_: propylj -piperidin erhalten.

Die 4 g Produkt werden in Dioxan gelöst und das Chlorhydrat anschließend durch Zusatz von ätherischer Salzsäure ausgefällt. Das Produkt wird in Äther mit 2 % Methanol und anschließend in Äther umkristallisiert; man erhält

509830/0976

4,3 g 4-(3'-Indolyl)_l-[Y-(2"-methoxy-10"-phenothiazinyl)-propyl^ -piperidin-Chlorhydrat In Form cremefarbener Kristal

le; Smp.=	195 ⁰C.	ClN₃OS	N	Cl	S
Analyse:	^C29^H39	H	8,3	7,0	6,33
	C	6,37
Berechnet	fo: 68,82

Gefunden #: 68,70 6,40 8,3 7,2 6,3-

Beispiel 7;

4-(3'-Indolyl)-1-[*A-methyl- Y -(2"-trifluormethyl 10"-phenothiazinyl) - propyll -piperidin-Chlorhydrat:

Stufe A: 4- (3' -Indolyl)-1 - Cl"- (2'"-tr i f luormethyl 10"' -phenothiazinyl)· 2"-methyl-3"-propionyil -piperidin und dessen Chlorhydrat.

Ein Gemisch von 8 g 4-(3'-Indolyl)-piperidin und 6 g 2-Trifluormethyl-10-(oo-methyl-acryl oyl) - phenothiazin in 30 ml Tetrahydrofuran wird 24 h unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Man unterbricht anschließend das Erhitzen und rührt 3 Tage. Man nimmt in Methylenchlorid auf, filtriert und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird unter Verwendung eines Methylenchlorid-Äthanol-Gemischs (85/15) als Elutionsmittel an Silicagel chromatographiert. Man erhält so die freie Base, die durch Zusatz von ätherischer Salzsäure in das Chlorhydrat umgewandelt werden kann. Es werden so 8,7 g 4-(3'-Indolyl)-!- Q"-(2"'-trifluormethyl-10"'-phenothiazinyl)-2"-methyl 3"-propionyl*] -piperidin-Chlorhydrat in Form weißer Kristalle erhalten; Smp = 176 ⁰C.

Stufe B: 4-(3' -Indolyl)- l-[/3-methyl-Y -(2"-trifluormethyl-lO" '-phenothiazinyl)-propyl^J -piperidin und dessen Chlorhydrat. .

609830/0976

Zu 2,7 g Lithiumaluminiumhydrid werden unter Inertgasatmosphäre und unter starker Kühlung 50 ml Tetrahydrofuran und anschließend, noch unter Kühlung, 9 g Aluminiumchlorid in kleinen Mengen zugesetzt. Anschließend werden bei 0 ⁰C 8 g der oben erhaltenen Base in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst tropfenweise zugegeben.

Nach 2 h wird Äthylacetat und eine gesättigte Natriumsulfatlösung zugesetzt; man filtriert, wäscht mit Äthanol und konzentriert. Es v/erden 6 g 4-(3>' ~Indolyl)-l-£"ß -methyl Y-(2"-trifluormethyl-10'^l-phenothiazinyl)-propyl~] -piperidin erhalten. .

Die erhaltene Base wird in Äther und anschließend in ätherischer Salzsäure aufgenommen. Nach der Chromatographie an Kieselsäure unter Verwendung eines Methylenchlorid-Ä'thanol-Gemischs (95/5) werden 2,9 g 4-(3¹-Indolyl)-l-[ß-methyl v- (2" -tr if luormethyl)-10" -phenothiazinyl)- propyl"] -piperidin-Chlorhydrat in Form cremefarbener Kristalle erhalten; Smp. = 200 ⁰C_-

Analyse: C-,_nII-.₁ClF^N^S

.* vJ ji'Jj

C H N " Cl F S

Berechnet %: 64,56 5,61 7,53 6,4 10,2 . 5,7

Gefunden #t 64,1 5,8 7,5 6,6 ■ 10,2 5,7

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Trifluormethyl-]Q-( fc-methylacryloyi)..phenothiazin wird folgendermaßen hergestellt:

27 g 2-Trifluormethyl-phenothiazin und 12 g A.-Methylacryloyl-chlorid werden in 100 ml Toluol 2 h am Rückfluß

509830/0976

erhitzt. Man dampft anschließend zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit einem Gemisch von Cyclohexan und Benzol (l'l) als Elutionsmittel; es werden 18 g 2-Trifluormethyl-10-(Ot-methylacryloyl)-phenothiazin in Form weißer Kristalle erhalten; Smp = 103 °C.

Beispiel 8: 4-(3'-Indolyl)-l-ty-(2"-methoxy-10"-phenothiazinyl) Λ-methyl-propyll -piperidin-Chlorhydrat.

Stufe A: 4-(3'-Indolyl)- 1- [Ϊ"-(2"'-methoxy-10"'-phenothiazinyl) 2"-methyl-3"-proplonylIl -piperidin und dessen Chlorhydrat.

.6,5 g 2-Methoxy-10-(0C-methyl-acryloyl)-phenothiazin, 8 g ^J!-(3' -Indolyl)-piperidin und 0,15 g Hydrochinon werden in 30 ml Tetrahydrofuran 36 h am Rückfluß erhitzt. Man dampft anschließend zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Methylenchlorid auf, filtriert und konzentriert die Mutterlaugen. Nach der Chromatographie des Rückstands an Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid und anschließend von Methylenchlorid mit 10 % Äthanol als Elutionsmittel werden 9 β 4-(3¹-Indolyl)-l- [V'-(2ⁿⁱ -Methoxy 10" '-phenothiazinyl)-2"-methyl-3"-propionyl"] -piperidin in Form eines Öls erhalten, das durch Zusatz von ätherischer Salzsäure in das Chlorhydrat übergeführt werden kann; Smp = 220 ⁰C.

Stufe Π: 4-(3'-Indolyl)-!- rY-(2"-methoxy~10"-pheno- thiazinyl) ß-methyl-propyl 1 -piperidin und dessen Chlorhydrat.

Zu 1,7 g Lithiumaluminiumhydrid werden unter Rühren in Inertgasatmosphäre 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben; an-

509830/0976

schließend wird auf - 30 ⁰C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 6 g Aluminiumchlorid in kleinen Mengen zugegeben; man rührt 10 rnin bei - 10 °C. Darauf werden 6,5 g der oben erhaltenen Base gelöst in 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Man rührt 2,5 h bei Räumtemperatur, kühlt auf - 20 ⁰C ab und setzt 10 ml Äthylacetat, anschließend 30 ml Wasser und schließlich 20 ml 2n-Salzsäure zu. Man wäscht die wäßrige Phase mit Äther, macht diese Phase alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Eindampfen der organischen Phase in Vakuum werden 4,5 g 4-(3'-Indolyl)-l- [^-(2"-methoxy-10"-phenothiazinyl) β -methyl-propyl ~] -piperidin in Form eines Öls erhalten.

Man nimmt das erhaltene öl.in chlorwasserstoffhaltigen Äther auf, dampft das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand in Acetonitril um. Es werden so 2 g4-(3'-Indolyl)-]-jJ'-(2^IT-methoxy 10"-phenothiazinyl) β -methylpropyl"] -piperidin-Chlorhydrat in Form beige-farbener Kristalle erhalten; Smp. = 188 ⁰C.

Analyse; C₇₀H₅^N₅ClOS = 520,15

C H N Cl S Berechnet #: 69,27 6,59 8,'08 6,82 6, l6 Gefunden %: 69,2 6,5 8,0 6,7 6,1

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methoxy-lO-(<*- methyl-acryloyl)-phenothiazin wird folgendermaßen hergestellt: .

23 g 2-Methoxy-phenothiazin und 21 g Methacryloylchlorid werden in 120 ml Toluol 3,5 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Toluollösung wird die organische

509830/097Θ

Phase mit 250 ml n-Natriumhydroxidlösung gewaschen;'man dekantiert die Toluolphase und wäscht anschließend die wäßrige Phase zweimal mit 50 ml Toluol. Man wäscht anschließend die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und behandelt mit Kohle. Nach .dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 29,6 2-Methoxy-10-(ot-methyl-acryloyl)-phenothiazin erhalten; Smp.= 91 92 ⁰C. ·

Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen;

1) Es wurden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

4- ('-Ih(JoIyI)-I-[Y'- (2^ir-trifluormethyl-10"-phenothiazinyl) propylj-piperidin-Chlorhydrat 20 mg

Exzipiens q.'.s. auf eine Tablette. (Exzipiens aus Lactose, Stärke, Talk und Magnesiums tearat).

2) Es -wurden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

4- (3'-Indolyl)-l-jj-- (2"-methoxy 10"-phenothiazinyl)-propylJ-piperidin-Chlorhydrat 25 mg

Exzipiens q.s. auf eine Tablette. (Exzipiens aus Lactose, Stärke, Talk und Magnesiumstearat).

3) Es wurde eine injizierbare wäßrige Suspension folgender Zusammensetzung hergestellt:

4-(3'-Indolyl)-1-fy-(2"-trifluormethyl-10"-phenothiazinyl). propyl^ -piperidin-Chlorhydrat 10 mg

5 0 9 8 3 0/b £,g

Benzylalkohol . 10 mg

Natriumchlorid 8 mg

Emulgatoren 7 mg

Destilliertes V/asser q.s.p. 1 ml

Pharmakologische Untersuchungen

1. Neuroleptische Eigenschaften

Die unterschiedlichen und zeitlich verlängerten neuroleptischen Eigenschaften der erfindungsgemäßsn Produkte wurden mit Hilfe folgender Tests untersucht:

a) Antagonismus hinsichtlich der durch Apomorphin hervorgerufenen Stereotypien

Der Antagonismus hinsichtlich der durch Apomorphin hervorgerufenen Stereotypien wurde an Gruppen von fünf männlichen Ratten nach einer von Janssen et al. angeregten Arbeitsanweisung (Arzn. Forsch. I965, Vj_1- 104-117 und 1967, 17, 841-834) untersucht, jedes Tier wurde einzeln in einen Käfig gesetzt.

jedes Tier derselben Gruppe erhielt oral eine bestimmte Dosis des zu untersuchenden Produkts; anschließend wurde, nach einer variablen Zeit, eine Dosis von 1,5 mg Apomorphin-Chlorhydrat intravenös in die penisvene injiziert. Diese Injektion des Apomorphin-Chlorhydrats geschah etwa 1 h, 24 h, 2 Tage, 3 Tage oder 4 Tage nach der Verabreichung des zu untersuchenden Produkts, jede Versuchsreihe umfaßte eine Gruppe behandelter Tiere sowie eine Vergleichsgruppe von Tieren. ·

509830/0976

Die Tiere wurden während 1 min bzw. 5, 10 und 15 min nach der Injektion des Apomorphins beobachtet. Die stereo- · typen Bewegungen der Oralsphäre wurden nach ihrem Intensitätsgrad mit Hilfe einer von 0-3 reichenden Bewertungsskala bewertet (Boissier und Simon, Therapie, 1970, £5, 939-949). Bei der höchsten Wirksamkeit wurde für die jeweils betrachtete zeit die 50 ^-Dosis (DE 50) bestimmt, also diejenige Dosis, die eine mindestens 50 folge Verringerung der Punktzahl der behandelten Tiere gegenüber derjenigen der Vergleichstiere hervorruft.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt.

b) Antagonismus hinsichtlich der durch Amphetamin hervorgerufenen Gruppentoxiz,ität

Der Antagonismus hinsichtlich der durch Amphetamin hervorgerufenen Gruppentoxizität wurde an Gruppen von 10 männlichen Mäusen untersucht, die sich in Kristallisierschalen von 20 cm Durchmesser und 9 cm Höhe befanden, die mit einem Drahtgitter verschlossen waren.

jedes Tier derselben Gruppe erhielt oral eine festgelegte Dosis des zu untersuchenden Produkts, anschließend nach einer variablen zeit intraperltoneal eine einmalige Dosis von 15 mg Dexamphetamin-Sulfat.

Die Injektion des Dexamphetaminsulfats geschah etwa 1 h, 24 h, 2, 3, 4 oder 7 Tage nach der Verabreichung des zu untersuchenden Produkts.

Die Sterblichkeit pro Gruppe wurde 24 h nach der Injektion des Dexamphetaminsulfats ermittelt.

509830/0976

Für jede betrachtete zeit wurde die 50-^-Wirkdosis (DE 50) bestimmt, d.h. diejenige Dosis des untersuchten Produkts, die der Toxizität des Dexamphetamin-Sulfats bei mindestens 50 f₀ der Tiere entgegenwirkt.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle i dargestellt:

Tabelle 1

Produkt	j	1 h	\pomorphin-	DE 50	2 d	3 d	in mg/kg p.o.	Toxizität der Amphet-	1 h	24 h	2 d	3 d	4 d	7 d
aus	I	»50					amingruppe
Beispiel	> 50	3tereotypien	18	17		<10	^10	-ilO	50
	>-50	24 h	410	12	4 d	<10	^10	410	410	410
1	> 50	35 '	9	16		10	■<1Q	410	9	9	50
2	>50	<10	12	27	33	16	■ilO	<10	10	•17
3	>50	410	45		20	^10	^10	10
4	>20	9	10	-*10	25	>20	<10	-ülO	13	<10	19
5	>50	*10	12	30		<10	<L0		18
6		<10
7		10	12
8	410

Aus den Ergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Produkte bei oraler Verabreichung bedeutende neurolytische Eigenschaften besitzen, die bei den verschiedenen Produkten aufgrund der Tests mehr oder weniger rasch eintreten und über eine mehr oder weniger verlängerte zeit anhalten.

509830/0976

c) Antagonismus hinsichtlich der durch Amphetamin hervorgerufenen Stereotypien

Der Antagonismus im Hinblick auf die durch Amphetatim hervorgerufenen Stereotypien wurde an Gruppen von fünf Ratten untersucht, wobei sich jedes Tier einzeln in einem Käfig befand.

Nach intraperitonealer oder subcutaner Injektion von 10 mg/kg des zu untersuchenden Produkts in wäßriger Suspension erhielt jedes Tier derselben Gruppe intraperitoneal nach einer jeweils variablen zeit eine einmalige Dosis von 8 mg/kg Dexamphetamin-Sulfat; die Injektion des Dexamphetamin-Sulfats wurde 1 h sowie 1, 3 oder 7 Tage nach der Verabreichung des geprüften Produkts vorgenommen.

jede Versuchsreihe umfaßte dabei eine Gruppe behandelter Tiere sowie eine Gruppe von Vergleichstieren.

Als Bewertungsmaßstab wurde die von Halllwel et al, angegebene Methode (Brit. J. Pharmacol. 1964, 23, 330-350) herangezogen.

Für jede behandelte Gruppe sowie jede Vergleichsgruppe wurde die Summe der Bewertungentereohnet, wodurch der nach einer gegebenen zeit erreichte prozentuale Schutz bestimmt werden konnte.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 angegeben:

5Q9830/0976

Tabelle 2

Produkt von -Beispiel	Verabrei chung s art	Prozentualer Schutz nach:	1 d	3 d	7 d
2	i.p. S.C.	1 h	77 84	68 60	61 14
39 17

Aus den angeführten Ergebnissen geht hervor, daß das in Beispiel 2 beschriebene Produkt bei intraperitonealer und subcutaner Verabreichung eine bedeutende antagonistische Wirkung aufweist, die den durch Amphetamin hervorgerufenen Stereotypien über lange zeit entgegenwirkt,

d) Antagonismus hinsichtlich des- durch Apomorphin hervorgerufenen Erbrechens

Der Antagonismus hinsichtlich des durch Apomorphin hervorgerufener. Erbrechens wurde an Gruppen von drei Hunden untersucht. . ' ' '

Acht Tage vor Versuchsbeginn wurde bei jedem Tier die durch eine subcutane Injektion von 0,1 mg/kg Apomorphin-Chlorhydrat hervorgerufene Anzahl von Erbrechvorgängen bestimmt.

Nach subcutaner Injektion von 0,3 mg/kg oder 0,8 mg/kg des zu untersuchenden Produkts in wäßriger Suspension erhielt jedes Tier derselben Gruppe subcutan zu verschiedenen Zeiten eine Dosis von 0,1 mg/kg Apomorphin-Chlorhydrat. Die

509830/0976

Injektionen des Apomorphin-Chlorhydrats wurden 1/2 h sowie 7, 14 und 20 Tage sowie andererseits einen Tag und 28, 35 sowie 42 Tage nach der Verabreichung des untersuchten Produkts vorgenommen.

Es wurde der prozentuale Schutz nach der jeweils betrachteten Zeit bestimmt.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 3 angeführt:

Tabelle 3

Produkt von Beispiel	Dosis in mg/kg S.C.	prozentualer Schutz nach:	7 d	14 d	21 d	28 d	35 d	42 a
2	0,3 0,8	1/2 h	86 100	57 95	" 29 84	10 79	42	21
24 0

Die Ergebnisse zeigen, daß das in Beispiel 2 beschriebene Produkt eine bedeutende Wirksamkeit besitzt, die zeitlich verlängert ist.

2) Antihistamin-Eigenschaften

Der durch die erfindungsgemäßen Produkte erzielte Schutz hinsichtlich einer tödlichen Dosis Histamin wurde an Meerschweinchen in Abhängigkeit von der Zeit untersucht.

Nach oraler Verabreichung einer einmaligen Dosis von 10 mg/kg des zu untersuchenden Produkts erhielt jedes Tier

609830/0976

derselben Gruppe intravenös eine Dosis von 0,8 mg/kg Histamin-Chlorhydrat (minimale tödliche Dosis bei 100 % der Tiere in etwa j5 min). Die Injektion des Histamin-Chlorhydrats geschah etwa 1 bzw. 24 h nach der Verabreichung des untersuchten Produkts.

Nach der Behandlung mit dem untersuchten Produkt wurde jedes Tier, das während mindestens 10 min überlebt hatte, als geschützt betrachtet.

Auf diese weise wurde für jedes geprüfte Produkt festgestellt, ob eineDosis von 10 mg/kg bei mindestens 50 % der Tiere unter den Versuchsbedingungen zum Schutz führt oder nicht.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 dargestellt.

Eine bei 50 fo liegende oder darüber "hinausgehende Schutzwirkung ist dabei durch das Zeichen "+", eine unter 50$ liegende Schutzwirkung durch "0" dargestellt.

Tabelle 4

Produkt von Beispiel	Schutz nach:	1 h	24 h
ί 2 6 8	0 0 0 -0	0

509830/0976

Aus den Ergebnissen geht hervor, daß einige erfindungsgemäße Produkte bei oraler Verabreichung bedeutende Antihistamineigenschaften aufweisen, wobei die Wirkung der Produkte nach mehr oder weniger kurzer Zeit eintritt und über eine mehr.oder weniger lange zeit erhalten bleibt.

3) Toxizitätsbestimmung

Die Toxizität wurde an Gruppen von 10 Mäusen vom Stamm Swiss mit einem Gewicht von 20 g ermittelt, denen intraperitoneal und oral steigende Dosen des zu prüfenden Produkts verabreicht wurden.

Die Mortalität wurde 72 h nach der Verabreichung des Produkts ermittelt.

Die 50-^-Letaldosis (DL 50) des in Beispiels 2 beschriebenen Produkts liegt bei intraperitonealer Verabreichung bei etwa 300 mg/kg und bei oraler Verabreichung über 1600 mg/kg.

509830/0976

Claims

Patentansprüche

1. Phenothiazine der Formel I

N'

S^

R (I)

sowie deren Additionssalze mit Säuren; in der Formel bedeuten:

X ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Trifluormethyl-, Methoxy- oder Methylthio-Gruppe,

B ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens

y C-Atomen,
ρ die Zahlen 0 oder 1,

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit höchstens 3 C-Atomen sowie

R₁ und R , die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 3 C-Atomen. '

2. Phenothiazine der Formel I in Anspruch 1, worin X eine Trifluormethyl-Gruppe bedeutet, B ein Η-Atom oder eine Methylgruppe darstellt, ρ gleich 1 ist und

R, R₁ und R₂ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, sowie deren Additionssalze mit Säuren.

509830/0976

3. Phenothiazine der Formel I in Anspruch 1, worin

X eine Trifluormethyl-Gruppe bedeutet,

B und R₁ ein Wasserstoff-Atom darstellen, ρ gleich 1 ist und

R und Rp die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, sowie deren Additionssalze mit Säuren.

4. 4-(3* -Indolyl)- 1-[Jf-(IO"-phenothiazinyl)-propyl -piperidin sowie dessen Chlorhydrat.

5. 4-(3'-Indolyl)-l-[Y'-(2"-trifluormethyl-10"-phenothiazinyl). propyl 1-piperidinsowie dessen Chlorhydrat.

6. 4-(6'-Methoxy-2^t-methyl-3'-indolyl)-l-[y-(2"-trifluormethyl-10"-phenothiazinyl)-propyll-piperidin sowie dessen Chlorhydrat.

7. 4-(3'-Indolyl)-1-J](^ -methyl-■p-(2"-trifluormethyl-10"-

phenothiazinyl)-propyl]-piperidin sowie dessen Chlorhydrat.

8. Verfahren zur Herstellung der Phenothiazine der Formel I in Anspruch 1 sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet,. daß ein Halogenalkyl-10-phenothiazin der Formel II

CH₂-CH-(CH₂)_p-Y

in der Y ein Chlor- oder Bromatom darstellt und X, B und ρ die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Indolderivat der Formel III

509830/0976

R (III)

umgesetzt wird, wobei R, R. und R„ in der Formel die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, wobei eine verbindung der Formel I erhalten wird, in der X, B, p, R, R₃ und R₂ die zuvor genannte Bedeutung besitzen, und bei dem man erforderlichenfalls zur Salzbildung eine Säure auf die entsprechende Verbindung einwirken läßt.

9. Verfahren zur Herstellung der Phenothiazine

der Formel I in Anspruch 1, wobei ρ gleich l ist und X, B, R, R₁ und Rp die bereits genannte Bedeutung besitzen, sowie für deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel IV,

(IV),

in der R, "R₁ und R„ die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,

509830/0976

umgesetzt wird und eine Verbindung der Formel V

H-CiIo- N \ ■

R (V)

erhalten wird, in der X, B, R, R, und Rp die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, und man anschließend letztere durch Einwirkung von Lithiumalurniniumhydrid und Aluminiumchlorid in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel reduziert, wodurch eine Verbindung-der Formel I erhalten wird, in der ρ gleich 11st und X, B, R, R, und R_p die. zuvor angegebene Bedeutung besitzen; das Phenothiazin kann erforderlichenfalls

mit
zur Salzbildung/einer Säure umgesetzt werden.

10. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch zumindest eine verbindung der Formel I in Anspruch 1 oder zumindest eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten Säuren als V/irkstoff.

11. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch zumindest eine Phenothiazin-Verbindung nach einem der Ansprüche 2 und J oder zumindest eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten Säuren als Wirkstoff.

12. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit zumindest einem Produkt nach Anspruch 5 als Wirkstoff.

509830/0976

13. Heilmittel mit einem Phenothiazin der Formel I in An- . spruch 1 oder deren Additionssalzen mit pharmazeutisch
geeigneten Säuren.

Ik. verwendung der Phenothiazine der Formel I in Anspruch 1 oder deren Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten
Säuren in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen oder als Heilmittel. . - - .

509830/0976