DE2459373A1 - Pharmazeutische praeparate - Google Patents
Pharmazeutische praeparateInfo
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
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Description
PATENTANWALT
DR FRANZ LEDERER
16. Dez. \m
RAN 4071/21
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft,' Basel/Schweiz
Pharmazeutische Präparate
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass N-Nicotinoylglucosamin eine plasmalipidsenkende Wirkung
aufweisst.
Die vorliegende Erfindung betrifft demnach die Verwendung
von N-Nicotinoylglucosamin zur Senkung des Lipidspiegels im Plasma. Die Erfindung betrifft ebenfalls Mittel
zur oenkung des Lipidspiegels im Plasma, sowie ein Verfahren
zu deren Herstellung.'
N-Nicotinoylglucosamin ist eine bekannte Verbindung/ welche in Form von N-Nicotinoyl-L-glucosamin oder N-Nicotinoyl-
-D-glucosamin vorliegen kann, wobei die letztere im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt ist. Aus der U.S.Patentschrift
Nr. 5014027 ist die Wirkung von N-Nicotinoyl-D-glucosamin
gegen Tuberkelbazillen und Amoeben sowie deren
Mo/29.10.1974 509831/077B ·
herameh&e Wirkung auf ias Wachstum von Tumoren bekannt.
ß-Pyridylearbinol und Nicotinsäure sind seit Jahren
klinisch bewährte Mittel zur Senkung der Plasmalipide. Ein
wesentlicher Nachteil dieser Mittel ist jedoch ihre schnelle Re-.sorption
aus dem Darm und der resultierende steile Anstieg des Plasmaspiegels an Nicotinsäure. Dies führt einerseits
häufig au unerwünschten Nebenerscheinungen (Hautrötung und Brennen,
besonders im Gesicht) und andererseits, wegen des schnellen Metabolismus der Nicotinsäure, zu einem baldigen Abfall des
Plasmaspiegels und damit Ende der Wirksamkeit. Es wurde und wird daher immer wieder versucht, Verbindungen der Nicotinsäure
herzustellen, die im Körper langsamer gespalten werden,
sodass die freiwerdende Nikotinsäure nicht so rasch resorbiert werden kann, dass diese Nebenreaktionen auftreten.
Beispiele solcher Verbindungen sind Nicofuranose (TetranicotinyIfructose)
und Niceritrol (Pentaerythritoltetranicotinat).
Diese Verbindungen brachten tatsächlich eine Verlängerung der Resorptionszeit. Es war jedoch erwünscht, eine
Verbindung zu finden, bei der die Verlängerung der Resorptionszeit noch .ausgeprägter in Erscheinung treten würde.
gewünschte Ziel konnte erfindungsgemäss durch Verwendung
von Nv Nicotinoy!glucosamin erreicht werden.
Im Vergleich zu β-Pyridylcarbinol,Nicotinsäure, Niceritrol
und Nicofuranose, welche bei 1 mMol/kg (bezogen auf die
jeweiligen Pyridylreste) Verabreichung an Ratten zu einem
exzessiven und kurzdauernden Maximum der Nicotinsäurekonzentration
im Plasma führen, führt N-Nicotinoy!glucosamin zu einer
S09831/077S
deutlich massigeren und langer anhaltenden Erhöhung der Nicotinsäurekönzentration
im Plasma. Dementsprechend hält auch bei N-Nicotinoylglucosaminverabreichung die Verminderung der
freien Fettsäuren, des Cholesterols und der Triglyeeride im
Plasma mehrere Stunden länger an als bei ß-Pyridylcarbinol-,
Nicotinsäure-, Niceritrol- oder Nicofuranoseverabreichung.
Das Phänomen des reaktiven Ueberschiessen ("Rebound"-Phänomen) der freien Fettsäuren, der Triglyceride und des Cholesterols
über die Ausgangswerte nach zeitweiliger Senkung fehlt bei Verabreichung von N-Nicotinoylglucosamin ganz oder ist merklich
schwächer als bei Verabreichung von ß-Pyridylcarbinol,
Nicotinsäure, NiceritEsI^öaer Nicofuranose. Unter reaktivem
ueberschiessen ist das Ansteigen der Lipide über den vor der
Verabreichung des lipidsenkenden Mittels vorhandenen Ausgangswert
nach zeitweiliger. Senkung zu verstehen.
Bei einmaliger oraler Applikation von 1-2 g N-Mcotinoylglucosamin
an gesunden Probanten tritt kein "Flush" (unangenehme Rötung und Hitzegefühl im Gesicht) auf, während bei
Applikation von 0,5-1 g Nicotinsäure schon erheblicher Flush zu beobachten ist.
Die Verabreichung von N-Nicotinoylglucosamin zur Senkung des Lipiaspiegels im Plasma erfolgt zweckmässig in einer
Menge von etwa 5 bis 30 mg/kg, vorzugsweise von etwa . 10 bis
20 mg/kg täglich.
Die oben angegebenen Dosierungen haben jedoch lediglich beispielhaften Charakter und können je nach den speziell vorliegenden
Verhältnissen bzw. Darreichungsformen nach oben oder unten abgeändert werden.
509831/0775
Die zur Senkung dee Lipidspiegels im Plasma dienenden
pharmazeutischen Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man N-Kieotinoylgucosamin als wirksamen Bestandteil nicht
toxischen, inerten, für di® therapeutische Verabreichung geeigneten,
in an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt.
Beispiele solcher Träger sind Wasser, Gelatine, Gummi
arabicum, Milchzucker„ Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche
OeIe, Polyalkylenglykole, Yaseline, usw. Die pharmazeutischen
Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositories Kapseln; oder in flüssiger Form, z.B.
als. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. GegegöbenfaHß
sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe,
wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel,
Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle
Stoffe enthalten.
Eine bevorzugte Darreichungsform sind Tabletten mit einem Gehalt von etwa 200 bis 2000 mg Wirkstoff.
Die an der Maus und Ratte durchgeführten Toxizitätsprüfungen mit N-Nicotinoyl-D-glucosamin ergaben folgende
Resultate:
509831/077$
Letaldosen in mg/kg p.o.
| D110 D19Ö |
24 Stunden nach 1.Verabreichung |
24 Stunden nach 5.Verbareichung |
10 Tage nach 5.Verabreichung |
|
| An der Maus |
D110 EL50 |
5087 8000 ± 1288 über 8000 |
1002 3752 - 1121 über 8000 |
1002 3752 - 1121 über 8000 |
| An der Ratte |
über 8000 über 8000 über 8000 |
Über 8000 über 8000 über 8000 |
über 8000 über 8000 über 8000 |
|
609831/0775
2453373
Beispiel
Es"werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Es"werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
N-Nicotinoyl-D-glucosamin
Zitronensäure
Maisstärke
Maisstärke
Mikrokristalline Cellulose C arb oxyme thyIc ellulo s e
Magnesiumstearat
G-e s ami ge wi ent
Diese Tabletten können dadurch hergestellt werden, dass man das N-Nicotinoyl-D-Glucosamin und die Zitronensäure mit
einem Teil der Maisstärke und der mikrokristallinen Cellulose vermischt, mit einem wässrigen alkoholischen Schleim von Carboxymethylcellulose
granuliert, das granulierte Produkt trocknet, die restlichen Hilfsstoffe'zusetzt und das erhaltene Produkt
zu Tabletten verpresst.
| 500 | mg |
| 5 | It |
| 60 | Il |
| 120 | Il |
| 10 | Il |
| 5 | It |
| 700 | mg |
509831/G775
Claims (6)
- Patentansprücheφ. Verfahren zur Herstellung von Mitteln zur Senkung des Lipidspiegels im Plasma, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Ni-"cotinoylglucosamin als wirksamen Bestandteil nicht toxischen, inerten, für die therapeutische Verabreichung geeigneten, an sich in solchen Mitteln üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 200 bis 2000 mg N-Nicotinoylglucosamin pro Dosierungseinheit verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Nicotinoyl-D-glucosamin verwendet.60983Γ/0775
- 4· Mittel zur Senkung des Lipidspiegels im Plasma, dadurch gekennzeichnet, dass es N-Nicotinoylglucosamin als Wirkstoff enthält.
- 5· Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es 200 bis 2000 mg N-Nicotinoylglucosamin pro Dosierungseinheit enthält.
- 6. Mittel nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass es N-Nicotinoyl-D-glucosamin enthält.1 j λj λ η *7 r
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