DE2459090A1 - 1-nitrophenylchinazolin-2,4(1h,3h)dione - Google Patents
1-nitrophenylchinazolin-2,4(1h,3h)dioneInfo
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Description
Dr. D. Thomson W. Weinkauff Dr. I. Ruch
Dr. H. Agular
Telefon (08ί.) 530211
530212
530212
München:
Dr. rer. nat. D. Thomsen Dr. rer. nat. I. Ruch
Dipl.- Ing. Dr. H. Agular
Dlpl.-Ing. W. Weinkauff (Fuchehohl 71)
8 0 00 München 2
Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc, Tosu-shi, Saga-ken, Japan
1-Nitrophenylchinazolin-2,4(1H,3H)-dione
Die Erfindung bezieht sich auf 1-Nitrophenylchinazolin-2,4(1H,3H)-dione
gemäß der allgemeinen Formel
worin R die Bedeutung von Wasserstoff, niedrigerem Alkyl,
ungesättigtem niedrigeren Alkyl, substifeij^ertem niedrigeren
Alkyl oderAralkyl hat und X die Bedeutung von O oder S hat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen in hohem Maße pharmakologische Wirksamkeiten, z.B. als entzündungshemmende
Mittel, geschwürhemmende bzw. geschwürheilende Mittel, Analgetica, Antipyretica, Antihistaminica und Wirksamkeiten
als Zentralnervensystemdepressiva; diese Verbindungen sind daher besonders brauchbar als neue entzündungshemmende Mittel,
Analgetica und Zentralnervensystemdepressiva.
Bevorzugt betrifft die Erfindung 1-Nitrophenylchinazolin-2,4(1H,3H)-dione
der allgemeinen Formel ι
0
N-R
N-R
(D
NO2
worin R die Bedeutung von Wasserstoff, niedrigerem Alkyl,
niedrigerem Alkenyl, niedrigerem Alkynyl, Aralkyl oder niedrigerem Alkyl hat, das mit Halogenen, Hydroxyl, Alkanoyloxy,
niedrigerem Alkoxy, niedrigerem Hydroxyalkoxy, niedrigerem Cycloalkyl oder niedrigerem Alkoxycarbonyl substituiert ist;
ferner hat darin X die Bedeutung von O oder S.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen generell in hohem Maße pharmakologische Aktivitäten, z.B. als entzündungshemmende
Mittel, geschwürhemraende bzw. geschwürheilende Mittel, Analgetica, Antipyretica, Antihistaminica und Wirksamkeiten
als Zentralnervensystemdepressiva ebenso wie geringe Toxizität besitzen, sind sie als neue Analgetica, entzündungshemmende
509826/0986
Mittel und Zentralnervensystemdepressiva besonders brauchbar;
alle diese erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen wenigstens eine ausgeprägte Wirksamkeit der genannten pharmakologischen
Eigenschaften; die meisten Verbindungen besitzen mehr als eine der genannten Eigenschaften.
In einer besonderen Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen
Verbindungen durch die Formel I
O "
(D
veranschaulicht, worin R die Bedeutung von Wasserstoff, niedrigeren
Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, niedrigeren Alkenylgruppen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Propargyl,
Cyclopropylmethyl, Halogenäthyl, Trihalogenäthyl, Acetoxyäthyl,
Alkoxyalkylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, niedrigeren
Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyäthpxyäthyl,
Äthoxycarbonylmethyl oder Benzyl hat; ferner hat X die Bedeutung von O oder S.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in hohen Ausbeuten nach einem der fünf unabhängigen Verfahren hergestellt
werden, wie durch die nachfolgenden Reaktionsschemata I bis V veranschaulicht ist.
50 9826/09 86
Herstellungsweise I Reaktionsschema (I):
(1) (2) (3)
worin R die Bedeutung von niedrigerem Alkyl, ungesättigtem niedrigeren Alkyl, substituiertem niedrigeren Alkyl oder Aralkyl
hat, Y die Bedeutung von Halogen, organischem Sulfonyloxy oder von organischen oder anorganischen Säureesterresten hat.
Beispiele dieser Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (2) sind u.a. Methyljodid, Allylbromid, 2,2,2-Trifluoräthyl-ptoluolsulfonat,
Methylfluorsulfat und Trimethylphosphat. Die
vom Reaktionsschema (I) veranschaulichte Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel,
beispielsweise Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Benzol,
in Gegenwart einer metallischen Verbindung, beispielsweise Natriumhydrid, Natriumamid oder Natriumalkoholat, einer
organischen Base, beispielsweise Pyridin oder Trialkylamin,
oder einer anorganischen Base, beispielsweise Alkalihydroxyd oder Alkalicarbonat, ausgeführt. Die zuerst erwähnten metallischen
Verbindungen sind sehr wirksam, um die höchsten Ausbeuten der erwünschten Verbindungen zu erhalten. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Während die Reaktionen selbst
bei Raumtemperatur glatt vorangehen, können sie innerhalb
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kurzer Zeit durch Erhitzen beschleunigt und beendet werden,
Reaktionsschema (II):
RlNCH(OR1)
Π)
(4)
(3)
1 2
worin R die vorstehend angegebenen Bedeutungen hat und R
niedrigeres Alkyl bedeutet. Beispiele von Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (4) sind u.a. N,N-Dimethylformamiddimethylacetal,
N,N-Dimethylformamiddiisopropylacetal und
N,N-Dimethylformamidäthylenacetal. Die durch das Reaktionsschema (II) veranschaulichten Umsetzungen werden bei einer
Temperatur von 6o° bis 16o C in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Chloroform,
Benzol oder Tetrahydrofuran, ausgefüührt.
Herstellungsweise II Reaktionsschema (III):
It
YCZ
(5)
(6) 50982670986
(7)
worin R die Bedeutung von Wasserstoff, niedrigerem Alkyl, ungesättigtem niedrigeren Alkyl, substituiertem niedrigeren
Alkyl oder Aralkyl hat, Y die Bedeutung von Halogen, Alkoxy, organischem Sulfonyloxy oder Amino hat, Z die Bedeutung von
Halogen, Trihalogenalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Alkoxycarbonyloxy oder Amino hat und X die Bedeutung von O oder S hat.
Beispiele von Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (6) sind u.a. Harnstoff, Methylharnstoff, Diäthylharnstoff, N-Propyl·
urethan, 1,1 *-Carbonyldiimidazol, 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol,
1-Äthoxycarbony!imidazo1, Phosgen, Thiophosgen, Äthylchlorcarbonat,
Trichloracetylchlorid oder Diäthylcarbonat.
Reaktionsschema (IV):
CONHR3
NH + R1WCX —^**
NOo
(5) (8) (7)
worin R und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben
4
und R die Bedeutung von Aryl, Cyclohexyl oder Naphthyl hat. Beispiele von Verbindungen gemäß der allgemeinen Form (8) sind u.a. Phenylisocyanat und Phenylisothiocyanat.
und R die Bedeutung von Aryl, Cyclohexyl oder Naphthyl hat. Beispiele von Verbindungen gemäß der allgemeinen Form (8) sind u.a. Phenylisocyanat und Phenylisothiocyanat.
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Reaktionsschema (V): .
COOR5
NH + R3NCX
C-Fl-NO2
00) (7)
worin R und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben
und R die Bedeutung von niedrigerem Alkyl hat. Beispiele von
Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (1o) sind u.a. Methylisocyanat,
Äthylisocyanat, Äthylisothiocyanat oder Allylisothiocyanat.
Die Ausgangsmaterialien 2-Nitroanilinbenzamide (5) und 2-Nitroanilinbenzoesäuieester (9) können in hohen
Ausbeuten durch Umsetzung von 2-Nitroanilinbenzoylchlorid mit
den entsprechenden Aminen oder Alkoholen erhalten werden. Die durch die Reaktionsschemata (III) bis (V) veranschaulichten
Umsetzungen werden im allgemeinen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel» beispielsweise Tetrahydrofuran, Diglyme, Benzol,
Dimethylformamid oder Alkohol, ausgeführt. Gemäß einer bevorzugten Arbeitsweise werden die Reaktionen in Gegenwart eines
Alkalimetalls oder einer metallischen Verbindung, beispielsweise metallischem Natrium, metallischem Kalium, Natriumhydrid,
Natriumamid oder Natriuraalkoholat, ferner einer organischen Base, beispielsweise Pyridin oder Trialkylamin, oder einer
anorganischen Base, beispielsweise Alkalihydroxyd oder Alkali—
carbonate ausgeführt. Die Verwendung der zuerst erwähnten Alkali-
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metalle oder metallischen Verbindungen ist zur Erzielung der höchsten Ausbeuten an den erwünschten Verbindungen besonders
bevorzugt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Während die Reaktionen selbst bei Raumtemperatur glatt vorangehen, ist
bevorzugt, daß die Reaktionen in der Nähe des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.
Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des Lösungsmittels konzentriert; der erhaltene Rückstand wird zur Ausfällung
des Rohprodukts mit Wasser gemischt. Das Produkt wird entweder durch Umkristallisieren aus einem geeigneten organischen
Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, oder durch Kolonnenchromatographie gereinigt, wobei sich reine Kristalle der
erwünschten Verbindungen ergeben.
Erfindungsgemäße Verbindungen, die nach einem der vorstehend genannten fünf unabhängigen Verfahren, wie durch
die Reaktionsschemata (I) bis (V) veranschaulicht, hergestellt werden können, sind beispielsweise hinsichtlich der Benennung
der Verbindungen und der Schmelzpunkte in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellt.
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-D-Tabelle
I
Beispiele für Verbindungen gemäß der Erfindung | Stellung von NO „ |
X | R | -H | Schmelzpunkt (0C) |
Verbin dung Nr. |
meta | 0 | .-CH3- | 285 - 287 | |
1 | Il | Il | -C2H5 | 241 - 242 | |
2 | Il | Il | -CH2CH2CH^ | 193 - 194 | |
3 | Il | Il | -,,/CH3 ^CH3 |
162 - 163 | |
4 | Il | Il | -CH2CH=CH2 | 177 - 178 | |
5 | Il | Il | -CH2CH=C<C C[J3 | 165 - 166 | |
6 | Il | Il | "CH2ChCH | 185 - 186 | |
7 | ti | Il | -CH2O | 222 - 223 | |
! 8 | Il | M | -CH2CH2F | 163 - 164 | |
9 | Il | Il | -CH2CH2Cl | 184 - 185 | |
' 10 | Il | Il | -CH2CF3 | 170 - 171 | |
η | Il | Il | -CH2CH2OH | 183 - 184 | |
12 | H | Il | 170 - 172 | ||
13 |
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- 1ο -
Verbin dung Nr. |
Stellung von NO ? |
X | R | Schmelzpunkt (°C) |
14 | meta | 0 | -CH2CH2CH2OH | 143 - 144 |
15 | Il | Il | -CH2OCH3 | 165 - 166 |
16 | Il | Il | -CH2CH2OC2Hg | 161 - 162 |
17 | Il | Il | -CH2CH2OCH2CH2OH | 136 - 138 |
18 | Il | Il | -CH2CH2OCOCH3 | 140 - 142 |
19 | Il | Il | -CH2COOC2H5 | 211 - 212 |
20 | Il | Il | -CH2-Q | 206 - 207 |
21 | para | Il | -CH3 | 238 - 239 |
22 | Il | Il | -CpH 5 | 175 - 176 |
23 | meta | S | -CH3 | 268 - 269 |
24 | Il | Il | -C2H5 | 197 - 198 |
25 | Il | Il | -CH2 <| | 161 - 163 |
26 | Il | Il | -LH2Cr 3 | 221 - 222 |
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Bei verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen wurde die
akute Toxozität untersucht, um die Sicherheiten festzustellen; außerdem wurden die Effekte als Zentralnervensysteiadepressiva,
entzündungshenunende Mittel und Analgetica untersucht, um deren ausgezeichnete Wirksamkeiten zu veranschaulichen. Die Resultate
der jeweiligen Untersuchungen sind in der nachstehenden Tabelle II angegeben. Jede Untersuchung wurde in der folgenden Weise
durchgeführt:
1) Akute Toxozität
Jede Testverbindung, suspendiert in o,5%-iger Tragacanth-Salzlösung,
wurde intraperitoneal oder oral männlichen dd-strain-Mäusen (16 - 24 g) verabreicht. Die Letaldosis wurde aus dem
Tod von Tieren 72 Stunden nach der Verabreichung ermittelt.
2) Entzündungshemmender Effekt
Einer Gruppe von fünf männlichen Wistar-strain—Ratten
(1oo - 15o g) wurde oral jede Testverbindung, suspendiert in
o,5%-iger Tragacanth-Salzlösung, verabreicht. Nach 3o Minuten wurde o,5% bis 1,o%-iges Carrageen, suspendiert in Wasser
für Injektionszwecke, subkutan bei einer Hinterpfote injiziert.
Nach drei Stunden wurde das Carrageen-Ödem volumenmäßig gemessen* die prozentuale Inhibieruiig wurde mit Bezug auf
die Ergebnisse bei den Kontrolltieren bestimmt. Die prozentuale Inhibierung zeigte sich mit den folgenden Notierungen:
50 98267 0 9 86
weniger als 15%: +
16 - 3o% : +
31 - 45% : ++
46 - 6o% : +++
mehr als 61% : ++++
3) Analgetischer Effekt
Jede Testverbindung, suspendiert in o,5%-iger Tragacanth-Salzlösung,
wurde männlichen dd-strain-Mäusen (18 - 2o g) oral verabreicht. Nach einer Stunde wurde o,6%-igeEssigsäurelösung
intraperitoneal in Mengen von o,1 ml/1o g injiziert. Die Schmerzsyndrome wurden 3o Minuten nach der Injizierung 1o Minuten
lang beobachtet; es wurden die 5o%-Analgeseeffektdosis (ED5 ) und deren 95%-Vertrauensgrenzen nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode
ermittelt.
4) Effekte als Zentralnervensystemdepressiva
Jede Testverbindung, suspendiert in o,5%-iger Tragacanth-Salzlösung,
wurde intraperitoneal männlichen dd-strain-Mäusen (16 - 24 g) injiziert. Das Verschwinden richtiger Reflexe
wurde unter geräuschlosen Umständen beobachtet.
Die Dosis, die bis zum Verschwinden richtiger Reflexe erforderlich war, wurde bei folgenden Notierungen aufgezeichnet:
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mehr als 1ooo (mg/kg) looo - 3oo (mg/kg)
3oo - loo (mg/kg) I00 - 3o (mg/kg)
3o - 1o (mg/kg) weniger als 1o (mg/kg)
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- 14 Tabelle II
Effekte als entzündungshemmende Mittel, Analgetica und Zentral- nervensystemdepressiva; Akute Toxizität bei Verbindungen gemäß der Formel QCX Ou |
R2 | sntzündungs- lemmender Effekt; Dosierung (mg/kg) 50 10 |
Analgeti- s eher Effekt ED50 (95% CL.) (mg/kg) |
Effekt als Zentral- nerven- system- depres- siva |
Akute Toxizität (mg/kg) i.p. |
p.o., |
Standard | -C2H5 . | ++ + | 290 (113-435) |
± | 300 - 1000 | > 4000 |
Phenylbutazon | -CH2CH2OH | + ± | 180 (131-245) |
- | 300 - 1000 | 970 |
Flufenaminsäure | ± ± | i.p. 56.0 (43.0-73.0) |
I | 100 - 300 | ||
Aminopyrin | / / | / | +++ | 300 - 1000 | ||
Methaqualon | + ± | / | ++ | 300 - 1000 | ||
Diazepam | ||||||
Bekannte analoge Verbindungen UkNA I |
++ ± | > 100 | i.p. | |||
R1 | ++ ± | 35 (28.0-43.0) |
++ | 456 | ||
öCF° | 200 | |||||
H |
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χ | R | -CH3 | ntzündungs- emraender ffekt; osierung (mg/kg) 50 10 |
nalgeti- cher ffekt ED50 (95% CL.) (mg/kg) |
2459090 | Akute Toxizität (mg/kg) |
p.o. | |
0 | -C2H5 | +++ ++ | 12.5 6.0-26.3) |
Effekt als Zentral- nerven- system- depres- siva |
i.p. | > 2000 | ||
Erfindung OCx ^JInO2 |
Il | -CH2CH2CH3 | ++++ ++++ | -6.0 2.30-15.6) |
+ | > 1000 | > 2000 | |
Il | -CH/CH3 LHnCH3 |
+ ± | 51.0 21.3-122) |
++ | > 1000 | > 2Q00 ' | ||
Il | -CH2<] | +++ + | 2.9 (1.21-6.96) |
-- | 1000 | > 2000 | ||
Il
ι |
+++ ++ | 16.5 (6.71-40.6) |
++ | > 1000 | 1000 - 2000 |
|||
■I | C -CH2CHCH ■ |
++ + | > 100 | + | 1000 | 2000 | ||
Il | -CH2CH2Cl | ++ ± | 40.0 (18.2-88..0) |
- | > 1000 | > 2000 | ||
Il | -CH2CH2F | +■ / | 5.5 (2.12-14.3) |
- | > 1000 | > 2000 | ||
Il | -CH2CF3 | +++ ++++ | 1.48 (0.36-6-02) |
+ | > 1000 | > 2000 | ||
Il | -CH2CH2OH | ++ ■ + | 44.0 (14.4-134.2) |
' ++ | > 1000 | > 2000 | ||
Il | -CH2CH2OCOCH3 | ++ / | 2.25 (0.90-5.63) |
- | > 1000 | 2000 | ||
Il | -CH2CH2OC2H5 | + / | 1.7 (0.60-4.85) |
+++ | 300 - 1000 |
2000 | ||
Il | -CH2CH2OCH2CH2OH | + / | 2.15 (0.73-6.30) |
+++ | > 1000 | > 2000 | ||
■ Il | -CH3 | + / | 3.7 (1.48-9.25) |
++ | > 1000 | 2000 | ||
S | + ± | > 100 | ++ | 1000 | I | |||
- | > 1000 |
5098 26/0986
X | R | -C2H5 | entzündungs hemmender Effekt; Dosierung (mg/kg) 50 10 |
■Analgeti- s eher Effekt ED _ 5o (95% CL.) (mg/kg) |
Effekt als Zentral nerven- system- depres- siva |
Akute Toxizität (mg/kg) |
p.o. |
S | -CH2CF3 | ^+ ++ | 3.4 (1.48-7.82) |
i.p. | Γ | ||
Il | > 100 | - | > 1000 | > 2000 | |||
> 1000 |
509826/0986
Die Erfindung wird nachstehend anhand einiger Beispiele
näher veranschaulicht.
Zu einer Lösung von 2,8 g 1-(m-Nitrophenyl)chinazolin-2,4(1H,3H)-dion
und 3o ml Dimethylformamid wurden o,5 g etwa 55%-iges Natriumhydrid gegeben; die Lösung wurde 3o Minuten
lang gerührt. Hierzu wurden weiterhin 4,7 g Äthyljodid gegeben; das Rühren wurde bei Raumtemperatur weiterhin 1,5 Stunden lang
fortgesetzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck vom Gemisch abdestilliert.
Zum erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei ein Rohprodukt ausgefällt wurde, das dann aus Methanol umkristallisiert
wurde, wobei sich 2,7 g 1-(m-Nitrophenyl)-3-äthylchinazolin-2,4(1H,3H)-dion
in Form von hellbraunen Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 193 bis 194 C ergaben.
Analyse für C16H13N3O.
berechnet C: 61,73 H: 4,21 N: 13,5o gefunden C: 61,76 H: 4,11 N: 13,46
Zu einer Lösung von 2,8 g 1-(m-Nitrophenyl)chinazolin-2*4(1H,3H)-dion
und 3o ml Dimethylformamid wurden 0,6 g etwa 55%-iges Natriumhydrid gegeben. Die Lösung wurde. 3o Minuten
lang gerührt. Dann wurde die Lösung bis auf 600C erhitzt;
hierzu wurden weiterhin tropfenweise 6 g Äthyl-p-toluolsulfonat,
509826/0986
aufgelöst in 15 ml Dimethylformamid, gegeben; das gesamte
Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei 6o°C umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem Gemisch
unter vermindertem Druck abgedampft; zu dem erhaltenen Rest wurde Wasser hinzu gegeben, wobei ein Rohprodukt ausgefällt
wurde.
Umkristallisieren dieses Produkts aus Methanol ergab 2,4 g 1-(m-Nitrophenyl)-3-äthylchinazolin-2,4(1H,3H)-dion
in Form von hellbraunen Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 193° bis 194°C.
Zu einer Lösung von 2,8 g 1-(m-Nitrophenyl)chinazolin-2,4(1H,3H)-dion
und 3o ml Dimethylformamid wurden o,6 g etwa 55%-iges Natriumhydrid gegeben; die Lösung wurde 3o Minuten
lang bei Raumtemperatur gerührt. Hierzu wurden weiterhin 3,6 g Allylbromid gegeben; das Gemisch wurde 2 Stunden lang
bei Raumtemperatur umgesetzt. Dann wurde das Lösungsmittel aus dem resultierenden Gemisch unter vermindertem Druck- abdestilliert,
wobei ein Rückstand hinterblieb, zu dem Wasser gegeben wurde, so daß ein Rohprodukt ausgefällt wurde. Dieses
Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 2,9 g t-(m-Nitrophenyl)-3-allylchinazolin-2,4(1H,3H)-dion
in Form von hellbraunen Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 165° bis 166°C ergaben.
509826/0 9 86
Analyse für C17H13N3O4
berechnet C: 63,15 H: 4,o5 N: 13,00
gefunden C: 63,21 H: 4,12 N: 12,93
Zu einer Lösung von 2,8 g 1-(m-Nitrophenyl)chinazolin-2,4-(1H,3H)-dion
und 3o ml Dimethylformamid wurden 0,6 g etwa 55%-iges Natriumhydrid.gegeben; die Lösung wurde 3o Minuten
lang bei Raumtemperatur gerührt· Hierzu wurden 2,3 g *
Methylfluorsulfat gegeben; das gesamte Gemisch wurde eine
Stunde lang bei Raumteperatur umgesetzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei ein Rohprodukt ausgefällt
wurde. Umkristallisieren dieses Produkts aus Methanolergab 2,7g 1-(m-Nitrophenyl)-3-methylchinazolin-2,4(1H,3H)-dion
in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei
241° bis 242°C.
Analyse für C15H11N3O4
berechnet C: 60,60 H: 3,73 N; 14,14 gefunden C: 60,80 H: 3,67 Ns 14,16
Zu einer Lösung von 2,8 g 1-(m-Nitrophenyl)chinazolin-2,4(1H,3H)-dion
und 3o ml Dimethylformamid wurden 0,6 g etwa 55%-iges Natriumhydrid gegeben; die Lösung wurde 2o Minuten
lang bei Raumtemperatur gerührt. Hierzu wurden 2,2 g Dimethyl-
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- 2ο -
sulfit gegeben; das Rühren wurde weiterhin 4 Stunden lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Nach Vollendung der Reaktion
wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene
Rückstand wurde mit Wasser gemischt, wobei ein Rohprodukt ausgefällt wurde. Dieses Produkt wurde aus Methanol
umkristallisiert, wobei sich 2,8 g 1-(m-Nitrophenyl)-3-methylchinazolin-2,4(1H,3H)-dion
in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 242 bis 243 C ergaben.
Zu einer Lösung aus 2,8 g 1-(m-Nitrophenyl)chinazolin-2,4(1H,3H)-dion
und 2o ml Dimethylformamid wurden 4,2 g Trimethylphosphat gegeben; das gesamte Gemisch wurde 5 Stunden
lang am Rückfluß erhitzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem
Druck abdestilliert. Zum so erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei ein Rohprodukt ausgefällt wurde. Dieses Produkt
wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 2,4 g 1- (m-Nitrophenyl)-3-methylchinazolin-2,4(1H,3H)-dion in
Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 241° bis 242°C ergaben.
Zu einer Lösung aus 2,8 g 1-(m-Nitrophenyl)chinazolin-2,4(1H,3H)-dion
und 3o ml Dimethylformamid wurden 1,4 g
509826/0986
Natriumäthoxyd gegeben; das gesamte Gemisch wurde 3o Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Hierzu wurden weiterhin
4,1 g Cyclopropylmethylbromid gegeben; das Gemisch wurde
Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Dann wurde das Lösungsmittel aus dem resultierenden Gemisch unter vermindertem
Druck abdestilliert, wobei ein Rückstand hinterblieb, zu dem Wasser gegeben wurde, so daß ein Rohprodukt ausgefällt
wurde. Umkristallisieren dieses Produkts aus Methanol ergab 3,1 g 1-(m-Nitrophenyl)-S-cyclopropylmethylchinazolin-^,4-(iH,3H)-dion
in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 163° bis 164°C.
Analyse für C18H15N3O4
berechnet C: 64,69 H: 4,48 N: 12,46 gefunden C: 63,86 H: 4,34 N: 12,58
Ein Gemisch aus 2,8 g 1-(m-Nitrophenyl)chinazolin-2,4-(1H,3H)-dion,
4o ml trockenem Tetrahydrofuran und 4,4 g N,N-Dimethylformamiddiäthylacetal wurde 6 Stünden lang am
Rückfluß erhitzt. Nach" Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem
Druck abdestilliert. Zum so erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei ein Rohprodukt ausgefällt wurde, das dann
aus Methanol umkristallisiert wurde, so daß sich 2,8 g 1-(m-Nitrophenyl)-3-äthylchinazolin-2,4(1H,3H)-dion in Form
von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 193° bis 1940C
ergaben.
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Zu einer Lösung aus 2,9 g 2-(m-Nitroanilin)-N-äthylbenzamid
und 25 ml Tetrahydrofuran wurde 1 /o g 5o%-iges Natriumhydrid gegeben;es wurde 3o Minuten lang bei Raumtemperatur
geruht. Hierzu wurden tropfenweise unter Kühlen 5,4 g
Äthylchlorcarbonat gegeben; das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehengelassen und dann 1o Stunden lang
am Rückfluß erhitzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem
Druck abgedampft; zum so erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei ein Rohprodukt ausgefällt wurde. Dieses Produkt
wurde aus Methanol umkrxstallisiert, wobei sich 2,5 g 1-(m-Nitrophenyl)-3-äthylchinazolin-2,4(iH,3H)-dion in Form
von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 193° bis 194 C ergaben..
Zu einer Lösung von 3,ο g 2-(m-Nitroanilin)-N-alIyI-benzamid
und 25 ml Tetrahydrofuran wurden 1,1g 5o%-iges
Natriumhydrid gegeben; das gesamte Gemisch wurde 3o Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Hierzu wurden tropfenweise
unter Kühlen 16 g 3o%-ige Phosgen/Toluol-Lösung gegeben; das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt
und dann 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Lösungsmittel aus dem resultierenden
Gemisch abdestilliert; zu dem so erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei ein Rohprodukt ausgefällt wurde.
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Dieses Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 2,8 g 1- (m-Nitrophenyl)-3-allylchinazolin-2,4(IH,3H)-dion
in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 165° bis 166°C erhaben.
Zu einer Lösung aus 2,7 g 2-(m-Nitroanilin)-N-methylbenzamid
und 25 ml Tetrahydrofuran wurde . 1,o g 5o%-iges
Natriumhydrid und 5,9 g Diäthylcarbonat gegeben; das gesamte Gemisch wurde 12 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach
Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck entfernt. Zum so
erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei ein Rohprodukt ausgefällt wurde. Dieses Produkt wurde aus Methanol
umkristallisiert, wobei sich 2,4 g 1-(m-Nitrophenyl)-3-methylchinazolin-2,4(1H,3H)-dion
in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 241 bis 242 C ergaben.
Zu einer Lösung aus 3,ο g 2-(m-Nitroanilin)-N-propylbenzamid
und 5o ml Tetrahydrofuran wurden 1,1 g 5o%-iges Natriumhydrid und 4,9 g 1,1'-Carbonyldiimidazol gegeben. Das Gemisch
wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann fünf Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Vollendung der
Reaktion wurde das Lösungsmittel vom resultierenden Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert; zum so erhaltenen
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Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei ein Niederschlag erhalten wurde. Dieses Produkt wurde aus Methanol uinkristallisiert,
wobei sich 2,6 g 1-(m-Nitrophenyl)-3-propylchinazolin-2,4(1H,3H)-dion
in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 162°bis -163°C ergaben.
Analyse für C17H15N3O4
berechnet C: 62,76 H: 4,65 N: 12,92 gefunden C: 62,68 H: 4,62 N: 12,87
Zu einer Lösung aus 3,ο g 2-(m-Nitroanilin)-N-cyclopropylmethylbenzamid
und 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 1,0 g etwa 55%-iges Natriumhydrid gegeben; dann wurde 3o Minuten
lang bei Raumtemperatur gerührt. Hierzu wurden tropfenweise 4,2 g 1-Äthoxycarbonylimidazol gegeben; das Gemisch wurde
anschließend 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem resultierenden
Gemisch unter vermindertem Druck abgedampft; zum so erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei ein Niederschlag erhalten
wurde. Dieses Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 2,6 g 1-(m-Nitrophenyl)-3-cyclopropylmethylchinazolin-2,4(1H,3H)-dion
in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 163 bis 164°C ergaben.
Analyse für C18H15N3°4
berechnet C: 64,o9 H: 4,49 N: 12,46 gefunden C: 63,86 H: 4,52 N: 12,57
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Zu einer Lösung aus 3,ο g 2-(m-Nitroanilin)-N-propargylbenzamid
und 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 1 ,o g etwa 55%-iges Natriumhydrid gegeben; die Lösung wurde 3o Minuten
lang bei Raumtemperatur gerührt. Hierzu wurden tropfenweise 2,1 g 1-Trichloracetylimidazol gegeben; das Gemisch wurde
1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Nach Vollendung der-Reaktion
wurde das Lösungsmittel aus dem resultierenden Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum so erhaltenen
Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei sich ein Rohprodukt ergab. Dieses Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert,
wobei sich 2,8 g 1-(m-Nitrophenyl)-3-propargylchinazolin
—2,4(1H,3H)-dion in Form von farblosen Nadeln
mit einem Schmelzpunkt bei 222° bis 223°C ergaben. Analyse für . C17H11N3O4
berechnet C:63,55 H: 3,45 N: 13,08
gefunden C:63,48 H: 3,51 N: 13,11
Zu einer Lösung aus 3,4 g 2-(m-Nitroanilin)-N-(2,2,2-trifluoräthyl)benzamid
und 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden o,5 g etwa 55%-iges Natriumhydrid gegeben; das Rühren
wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Hierzu wurden tropfenweise unter Kühlen 5,5 g Trxchloräcetylchlorid
gegeben; das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt.
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Nach Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem resultierenden Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert.
Zum Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei ein Rohprodukt ausgefällt wurde. Dieses Produkt wurde aus Äthanol
umkristallisiert, wobei sich 3,2 g 1-(m-Nitrophenyl)-3-(2,2,2-trifluoräthyl)chinazolin-2,4(iH,3H)-dion
in Form von schwachgelben Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 182° bis 184 C ergaben.
Analyse für C16H10F3N3O4
berechnet C: 52,61 H: 2,76 N: 11,51 gefunden C: 52,75 H: 2,89 N: 11,45
Zu einer Lösung aus 3,5 g 2-(m-Nitroanilin)-N-benzylbenzamid
und 3o ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 1,0 g etwa 55%-iges Natriumhydrid gegeben; es wurde 3o Minuten lang
bei Raumtemperatur gerührt. Hierzu wurde tropfenweise eine
Lösung von 4,9 g 1-[j)i- (m-chlorphenyl) carbamoyljimidazol und
3o ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde 3o Minuten lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann
2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das resultierende Gemisch filtriert. Das
Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Rückstand hinterblieb, zu dem Wasser gegeben wurde, wobei
ein Rohprodukt ausgefällt wurde. Umkristallisieren dieses Produkts aus Methanol ergab 2,ο g 1-(m-Nitrophenyl)-3-benzylchinazolin-2,4(1H,3H)-dion in Form von farblosen Prismen mit
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einem Schmelzpunkt bei 2o6° bis 2o7°C.
Analyse für C21H15N3°4
berechnet C: 67,55 H: 4fo5 N: 11,26
gefunden C: 67,45 H: 4,1o N: 11,32
3,3 g 2-(m-Nitroanilin)-N-(2-äthoxyäthyl)benzamid
wurden in 3o ml trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst; zu dieser Lösung wurde 1,o g etwa 5o%-iges Natriumhydrid gegeben.
Nach 3o Minuten langem Rühren des Gemisches wurden weiterhin 3,2 g Ν,Ν-Dimethylcarbamoylchlorid tropfenweise unter Kühlen
hinzugegeben; das gesamte Gemisch wurde 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das
Lösungsmittel aus dem resultierenden Gemisch unter vermindertem
Druck abgedampft. Zum so erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei sich ein Rohprodukt ergab. Dieses Produkt wurde
aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich 3,1 g 1-(m-Nitrophenyl)-3-(2-äthoxyäthyl)chinazolin-2,4(iH,3H)-dion
in Form
von schwachgelben Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 161°
bis 162°C ergaben.
Analyse für ci8H17N3°5
berechnet C: 6o,84 H: 4,82 N: 11,83 gefunden C: 60,67 H: 4,72 N: 11,78
3,o g 2-(m-Nitroanilin)-N-ailylbenzamid wurden in
509826/0986
2o ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde
1,o g etwa 5o%-iges Natriumhydrid gegeben; es wurde 3o Minuten
lang gerührt. Hierzu wurden tropfenweise unter Kühlen 4,6 g m-Chlorphenylisocyanat gegeben; das Gemisch wurde eine Stunde
lang gerührt und dann 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem
resultierenden Gemisch abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 2,3 g
1-(m-Nitrophenyl)-3-allylchinazolin-2,4(1H,3H)-dion in Form von
farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 165° bis 166°C
ergaben.
Zu einer Lösung aus 2,6 g 2-(m-Nltroanilin)-N-methylbenzamid
und 2o ml Tetrahydrofuran wurden o,86 g Natriumamid gegeben; das gesamte Gemisch wurde 3o Minuten lang bei Raumtemperatur
gerührt. Hierzu wurden tropfenweise unter Kühlen 3,6 g Phenylisocyanat gegeben; das Gemisch wurde 1 Stunde
lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das
Lösungsmittel aus dem resultierenden Gemisch abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert,
wobei sich 2,2 g 1- (m-Nitrophenyl) -S-methylchinazolin^^-
(1H,3H)-dion in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt
bei 241° bis 242°C ergaben.
5D9826/0986
Beispiel 2o „ ·
Zu einer Lösung aus 2,9 g 2-(m-Nitroanilin)-N-äthylbenzamid
und 2o ml Tetrahydrofuran wurde 1,o g etwa 5o%-iges Natriumhydrid gegeben; das gesamte Gemisch wurde 3o Minuten
lang bei Raumtemperatur gerührt. Hierzu wurden tropfenweise unter Kühlen 4,1 g Phenylisothiocyanat gegeben; das Gemisch
wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Vollendung der
Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem resultierenden Gemisch abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde mit
Chloroform extrahiert; die Chloroformlösung wurde an einer Aluminiumoxydkolonne chromatographiert; es folgte Elution
mit Chloroform. Das Lösungsmittel wurde vom Eluat unter vermindertem Druck abdestilliert; der Rückstand wurde aus
Methanol, umkristallisiert, wobei sich 1 ,o g 1-(m-Nitrophenyl)-3-äthyl-2-thio-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin
in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 196°bis 198°C ergab.
Zu einer Lösung aus 2,9 g 2-{m-Nitroanilin)benzoesäuremethylester
und 2o ml trockenem Dimethylformamid wurden o,43 g Natriumamid gegeben; das gesamte Gemisch wurde 3o Minuten
lang gerührt. Hierzu wurden tropfenweise unter Kühlen 2,6 g Propylisocyanat gegeben. Dieses Gemisch wurde 1 Stunde lang
bei Raumtempratur und weiterhin 1 Stunde lang bei 6o°C stehen gelassen; dann wurde es 4 Stunden lang bei 12o°C umgesetzt.
50 9826/0986
Das Lösungsmittel wurde vom Gemisch unter vermindertem Druck
abdestilliert. Zum so erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei ein Rohprodukt ausgefällt wurde. Dieses Produkt
wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 2,4 g 1-(m-Nitrophenyl)-3-propylchinazolin-2,4(1H,3H)-dion in Form
von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 162° bis 163°C ergaben.
3,ο g 2-(m-Nitroanilin)benzoesäureäthylester wurden in
2o .al Tetrahydrofuran aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden o,53 g etwa 5o%-iges Natriumhydrid gegeben; das gesamte
Gemisch wurde 3o Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Weiterhin wurden hierzu tropfenweise unter Eiskühlung 2,5 g
Äthylisothiocyanat gegeben. Das Gemisch wurde 3o Minuten lang unter Kühlen stehen gelassen und dann allmählich auf 7o°C
erwärmt. Bei dieser Temperatur wurde es 5 Stunden lang umgesetzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel
vom resultierenden Gemisch durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert,
wobei sich 1-(m-Nitrophenyl)-3-äthyl-2-thio~4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin
in Form von schwachgelben Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 197° bis 198°C ergab.
Analyse für C16H13N3O3S
berechnet C: 58,7o H: 4,00 N: 12,84 gefunden C: 58,32 H: 3,92 N: 12,91
50982 6/0986
Claims (2)
1. 1-Nitrophenylchinazolin-2,4(1H,3H)-dione der allgemeinen
Formel
worin R die Bedeutung von Wasserstoff, niedrigeren Alkylgruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, niedrigeren Alkenylgruppen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Propargyl, Cyclopropylmethyl,
Halogenäthyl, Trihalogenäthyl, Acetoxyäthyl, Alkoxyalkylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, niedrigeren
Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyäthoxyäthyl,Äthoxycarbonylmethyl
oder Benzyl hat und X die Bedeutung von 0 oder S hat.
2. lTNitrophenylchinazolin-2,4(1H,3H)-dione nach Anspruch
gemäß der Formel
N-R1
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worin R die Bedeutung von Wasserstoff, niedrigeren Alkylgruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, niedrigeren Alkenylgruppen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Propargyl, Cyclopropylmethyl,
Halogenäthyl, Trihalogenäthyl, Acetoxyäthyl, Alkoxyalkylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, niedrigeren
Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyäthoxyäthyl,
Äthoxycarbonylmethyl oder Benzyl hat.
3. 1-Nitrophenylchinazolin-2,4(1H,3H)-dione nach Anspruch
gemäß der Formel
2
worin R die Bedeutung von niedrigeren Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trihalogenäthyl oder Cyclopropylmethyl hat.
worin R die Bedeutung von niedrigeren Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trihalogenäthyl oder Cyclopropylmethyl hat.
509826/0986
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---|---|---|---|
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JP49035325A JPS5761742B2 (de) | 1974-03-28 | 1974-03-28 |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
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GB (1) | GB1491510A (de) |
NL (1) | NL7416022A (de) |
Cited By (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5271484A (en) * | 1975-12-11 | 1977-06-14 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | Synthesis of novel quinazoline derivatives |
EP0082385A1 (de) * | 1981-12-18 | 1983-06-29 | Troponwerke GmbH & Co. KG | 1-(3-Nitrophenyl)pyrido(2.3-d)pyrimidin-2.4(1H, 3H)-dione und 1-(3-Nitrophenyl)chinazolin-2.4(1H, 3H)-dione als cutane Arzneimittel |
EP0150411A1 (de) * | 1983-12-30 | 1985-08-07 | Troponwerke GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung substituierter Chinazolin-2.4(1H.3H)-dione |
EP2088154A1 (de) | 2004-03-09 | 2009-08-12 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von Magen-Darm-Störungen |
WO2011069038A2 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
WO2012118972A2 (en) | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Synegy Pharmaceuticals Inc. | Process of preparing guanylate cyclase c agonists |
WO2013138352A1 (en) | 2012-03-15 | 2013-09-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use |
WO2014131024A2 (en) | 2013-02-25 | 2014-08-28 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
EP2810951A2 (de) | 2008-06-04 | 2014-12-10 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Für die Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, Entzündungen, Krebs und anderen Erkrankungen geeignete Agonisten von Guanylatcyclase |
WO2014197720A2 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
WO2015021358A2 (en) | 2013-08-09 | 2015-02-12 | Dominique Charmot | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
EP2998314A1 (de) | 2007-06-04 | 2016-03-23 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Für die behandlung von gastrointestinalen erkrankungen, entzündungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase |
EP3241839A1 (de) | 2008-07-16 | 2017-11-08 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-trakts, entzündlichen erkrankungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase |
WO2020237096A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0181793B1 (de) * | 1984-10-16 | 1988-07-27 | Synthelabo | Piperidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren therapeutische Anwendung |
GB8524663D0 (en) * | 1985-10-07 | 1985-11-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinazoline derivatives |
CA2196510C (en) * | 1996-02-01 | 2000-08-01 | Masashi Komatsu | Process for producing dioxoquinazolines |
US7632866B2 (en) | 2002-10-21 | 2009-12-15 | Ramot At Tel Aviv University | Derivatives of N-phenylanthranilic acid and 2-benzimidazolone as potassium channel and/or neuron activity modulators |
EP1667685B1 (de) * | 2003-09-23 | 2012-03-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Chinazolin-kaliumkanalhemmer |
CN101868443A (zh) | 2007-09-20 | 2010-10-20 | 特拉维夫大学拉莫特有限公司 | N-苯基邻氨基苯甲酸衍生物及其用途 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2120663A1 (de) * | 1970-04-27 | 1971-11-11 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc., Tosu, Saga (Japan) | Chinazolindion-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1059271A (en) | 1964-02-05 | 1967-02-15 | Ici Ltd | Quinazolin-2,4-diones and pharmaceutical compositions thereof |
NL127736C (de) | 1964-04-20 | |||
US3794643A (en) * | 1971-04-20 | 1974-02-26 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Quinazolinedione derivatives |
JPS505140A (de) * | 1973-05-16 | 1975-01-20 |
-
1974
- 1974-12-09 GB GB53052/74A patent/GB1491510A/en not_active Expired
- 1974-12-09 US US05/531,097 patent/US4016166A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-12-10 NL NL7416022A patent/NL7416022A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-12-13 FR FR7441101A patent/FR2254344B1/fr not_active Expired
- 1974-12-13 DE DE19742459090 patent/DE2459090A1/de not_active Withdrawn
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2120663A1 (de) * | 1970-04-27 | 1971-11-11 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc., Tosu, Saga (Japan) | Chinazolindion-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Cited By (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5271484A (en) * | 1975-12-11 | 1977-06-14 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | Synthesis of novel quinazoline derivatives |
EP0082385A1 (de) * | 1981-12-18 | 1983-06-29 | Troponwerke GmbH & Co. KG | 1-(3-Nitrophenyl)pyrido(2.3-d)pyrimidin-2.4(1H, 3H)-dione und 1-(3-Nitrophenyl)chinazolin-2.4(1H, 3H)-dione als cutane Arzneimittel |
EP0150411A1 (de) * | 1983-12-30 | 1985-08-07 | Troponwerke GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung substituierter Chinazolin-2.4(1H.3H)-dione |
EP2088154A1 (de) | 2004-03-09 | 2009-08-12 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von Magen-Darm-Störungen |
EP2998314A1 (de) | 2007-06-04 | 2016-03-23 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Für die behandlung von gastrointestinalen erkrankungen, entzündungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase |
EP2810951A2 (de) | 2008-06-04 | 2014-12-10 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Für die Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, Entzündungen, Krebs und anderen Erkrankungen geeignete Agonisten von Guanylatcyclase |
EP3241839A1 (de) | 2008-07-16 | 2017-11-08 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-trakts, entzündlichen erkrankungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase |
EP2923706A1 (de) | 2009-12-03 | 2015-09-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Guanylatcyclaseagonisten zur behandlung von hypercholesterinämie |
WO2011069038A2 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
WO2012118972A2 (en) | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Synegy Pharmaceuticals Inc. | Process of preparing guanylate cyclase c agonists |
WO2013138352A1 (en) | 2012-03-15 | 2013-09-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use |
EP3708179A1 (de) | 2012-03-15 | 2020-09-16 | Bausch Health Ireland Limited | Formulierungen von guanylatcyclase-c-agonisten und verfahren zur verwendung |
EP4309673A2 (de) | 2012-03-15 | 2024-01-24 | Bausch Health Ireland Limited | Formulierungen von guanylatcyclase-c-agonisten und verfahren zur verwendung |
WO2014131024A2 (en) | 2013-02-25 | 2014-08-28 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
EP3718557A2 (de) | 2013-02-25 | 2020-10-07 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylat-cyclase-rezeptoragonist sp-333 zur verwendung in der darmreinigung |
WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
WO2014197720A2 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
WO2015021358A2 (en) | 2013-08-09 | 2015-02-12 | Dominique Charmot | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
EP3492106A1 (de) | 2013-08-09 | 2019-06-05 | Ardelyx, Inc. | Verbindungen und verfahren zur hemmung eines phosphattransports |
EP3884935A1 (de) | 2013-08-09 | 2021-09-29 | Ardelyx, Inc. | Verbindungen und verfahren zur hemmung eines phosphattransports |
WO2020237096A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2254344B1 (de) | 1978-07-28 |
AU7612574A (en) | 1976-06-10 |
GB1491510A (en) | 1977-11-09 |
FR2254344A1 (de) | 1975-07-11 |
NL7416022A (nl) | 1975-06-17 |
US4016166A (en) | 1977-04-05 |
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