DE2459090A1 - 1-nitrophenylchinazolin-2,4(1h,3h)dione - Google Patents

1-nitrophenylchinazolin-2,4(1h,3h)dione

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DE2459090A1
DE2459090A1 DE19742459090 DE2459090A DE2459090A1 DE 2459090 A1 DE2459090 A1 DE 2459090A1 DE 19742459090 DE19742459090 DE 19742459090 DE 2459090 A DE2459090 A DE 2459090A DE 2459090 A1 DE2459090 A1 DE 2459090A1
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dione
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nitrophenyl
mixture
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DE19742459090
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Terumi Hachiya
Hiroyuki Ide
Akira Nakagawa
Kanji Noda
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Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

Dr. D. Thomson W. Weinkauff Dr. I. Ruch Dr. H. Agular
PATENTANWALTSBÜRO
Telefon (08ί.) 530211
530212
Telex 5-24 303 topat PATENTANWÄLTE
München:
Dr. rer. nat. D. Thomsen Dr. rer. nat. I. Ruch Dipl.- Ing. Dr. H. Agular
Frankfurt/M.:
Dlpl.-Ing. W. Weinkauff (Fuchehohl 71)
8 0 00 München 2
Kaloer-Ludwig-Platz 6 13. Dezember 1974
Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc, Tosu-shi, Saga-ken, Japan
1-Nitrophenylchinazolin-2,4(1H,3H)-dione
Die Erfindung bezieht sich auf 1-Nitrophenylchinazolin-2,4(1H,3H)-dione gemäß der allgemeinen Formel
worin R die Bedeutung von Wasserstoff, niedrigerem Alkyl, ungesättigtem niedrigeren Alkyl, substifeij^ertem niedrigeren Alkyl oderAralkyl hat und X die Bedeutung von O oder S hat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen in hohem Maße pharmakologische Wirksamkeiten, z.B. als entzündungshemmende Mittel, geschwürhemmende bzw. geschwürheilende Mittel, Analgetica, Antipyretica, Antihistaminica und Wirksamkeiten als Zentralnervensystemdepressiva; diese Verbindungen sind daher besonders brauchbar als neue entzündungshemmende Mittel, Analgetica und Zentralnervensystemdepressiva.
Bevorzugt betrifft die Erfindung 1-Nitrophenylchinazolin-2,4(1H,3H)-dione der allgemeinen Formel ι
0
N-R
(D
NO2
worin R die Bedeutung von Wasserstoff, niedrigerem Alkyl, niedrigerem Alkenyl, niedrigerem Alkynyl, Aralkyl oder niedrigerem Alkyl hat, das mit Halogenen, Hydroxyl, Alkanoyloxy, niedrigerem Alkoxy, niedrigerem Hydroxyalkoxy, niedrigerem Cycloalkyl oder niedrigerem Alkoxycarbonyl substituiert ist; ferner hat darin X die Bedeutung von O oder S.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen generell in hohem Maße pharmakologische Aktivitäten, z.B. als entzündungshemmende Mittel, geschwürhemraende bzw. geschwürheilende Mittel, Analgetica, Antipyretica, Antihistaminica und Wirksamkeiten als Zentralnervensystemdepressiva ebenso wie geringe Toxizität besitzen, sind sie als neue Analgetica, entzündungshemmende
509826/0986
Mittel und Zentralnervensystemdepressiva besonders brauchbar; alle diese erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen wenigstens eine ausgeprägte Wirksamkeit der genannten pharmakologischen Eigenschaften; die meisten Verbindungen besitzen mehr als eine der genannten Eigenschaften.
In einer besonderen Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Formel I
O "
(D
veranschaulicht, worin R die Bedeutung von Wasserstoff, niedrigeren Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, niedrigeren Alkenylgruppen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Propargyl, Cyclopropylmethyl, Halogenäthyl, Trihalogenäthyl, Acetoxyäthyl, Alkoxyalkylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, niedrigeren Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyäthpxyäthyl, Äthoxycarbonylmethyl oder Benzyl hat; ferner hat X die Bedeutung von O oder S.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in hohen Ausbeuten nach einem der fünf unabhängigen Verfahren hergestellt werden, wie durch die nachfolgenden Reaktionsschemata I bis V veranschaulicht ist.
50 9826/09 86
Herstellungsweise I Reaktionsschema (I):
(1) (2) (3)
worin R die Bedeutung von niedrigerem Alkyl, ungesättigtem niedrigeren Alkyl, substituiertem niedrigeren Alkyl oder Aralkyl hat, Y die Bedeutung von Halogen, organischem Sulfonyloxy oder von organischen oder anorganischen Säureesterresten hat. Beispiele dieser Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (2) sind u.a. Methyljodid, Allylbromid, 2,2,2-Trifluoräthyl-ptoluolsulfonat, Methylfluorsulfat und Trimethylphosphat. Die vom Reaktionsschema (I) veranschaulichte Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Benzol, in Gegenwart einer metallischen Verbindung, beispielsweise Natriumhydrid, Natriumamid oder Natriumalkoholat, einer organischen Base, beispielsweise Pyridin oder Trialkylamin, oder einer anorganischen Base, beispielsweise Alkalihydroxyd oder Alkalicarbonat, ausgeführt. Die zuerst erwähnten metallischen Verbindungen sind sehr wirksam, um die höchsten Ausbeuten der erwünschten Verbindungen zu erhalten. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Während die Reaktionen selbst bei Raumtemperatur glatt vorangehen, können sie innerhalb
509826/0986
kurzer Zeit durch Erhitzen beschleunigt und beendet werden,
Reaktionsschema (II):
RlNCH(OR1)
Π)
(4)
(3)
1 2
worin R die vorstehend angegebenen Bedeutungen hat und R niedrigeres Alkyl bedeutet. Beispiele von Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (4) sind u.a. N,N-Dimethylformamiddimethylacetal, N,N-Dimethylformamiddiisopropylacetal und N,N-Dimethylformamidäthylenacetal. Die durch das Reaktionsschema (II) veranschaulichten Umsetzungen werden bei einer Temperatur von 6o° bis 16o C in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Chloroform, Benzol oder Tetrahydrofuran, ausgefüührt.
Herstellungsweise II Reaktionsschema (III):
It
YCZ
(5)
(6) 50982670986
(7)
worin R die Bedeutung von Wasserstoff, niedrigerem Alkyl, ungesättigtem niedrigeren Alkyl, substituiertem niedrigeren Alkyl oder Aralkyl hat, Y die Bedeutung von Halogen, Alkoxy, organischem Sulfonyloxy oder Amino hat, Z die Bedeutung von Halogen, Trihalogenalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Alkoxycarbonyloxy oder Amino hat und X die Bedeutung von O oder S hat. Beispiele von Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (6) sind u.a. Harnstoff, Methylharnstoff, Diäthylharnstoff, N-Propyl· urethan, 1,1 *-Carbonyldiimidazol, 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol, 1-Äthoxycarbony!imidazo1, Phosgen, Thiophosgen, Äthylchlorcarbonat, Trichloracetylchlorid oder Diäthylcarbonat.
Reaktionsschema (IV):
CONHR3
NH + R1WCX —^**
NOo
(5) (8) (7)
worin R und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben
4
und R die Bedeutung von Aryl, Cyclohexyl oder Naphthyl hat. Beispiele von Verbindungen gemäß der allgemeinen Form (8) sind u.a. Phenylisocyanat und Phenylisothiocyanat.
509826/0986
Reaktionsschema (V): .
COOR5
NH + R3NCX
C-Fl-NO2
00) (7)
worin R und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und R die Bedeutung von niedrigerem Alkyl hat. Beispiele von Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (1o) sind u.a. Methylisocyanat, Äthylisocyanat, Äthylisothiocyanat oder Allylisothiocyanat. Die Ausgangsmaterialien 2-Nitroanilinbenzamide (5) und 2-Nitroanilinbenzoesäuieester (9) können in hohen Ausbeuten durch Umsetzung von 2-Nitroanilinbenzoylchlorid mit den entsprechenden Aminen oder Alkoholen erhalten werden. Die durch die Reaktionsschemata (III) bis (V) veranschaulichten Umsetzungen werden im allgemeinen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel» beispielsweise Tetrahydrofuran, Diglyme, Benzol, Dimethylformamid oder Alkohol, ausgeführt. Gemäß einer bevorzugten Arbeitsweise werden die Reaktionen in Gegenwart eines Alkalimetalls oder einer metallischen Verbindung, beispielsweise metallischem Natrium, metallischem Kalium, Natriumhydrid, Natriumamid oder Natriuraalkoholat, ferner einer organischen Base, beispielsweise Pyridin oder Trialkylamin, oder einer anorganischen Base, beispielsweise Alkalihydroxyd oder Alkali— carbonate ausgeführt. Die Verwendung der zuerst erwähnten Alkali-
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metalle oder metallischen Verbindungen ist zur Erzielung der höchsten Ausbeuten an den erwünschten Verbindungen besonders bevorzugt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Während die Reaktionen selbst bei Raumtemperatur glatt vorangehen, ist bevorzugt, daß die Reaktionen in der Nähe des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.
Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des Lösungsmittels konzentriert; der erhaltene Rückstand wird zur Ausfällung des Rohprodukts mit Wasser gemischt. Das Produkt wird entweder durch Umkristallisieren aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, oder durch Kolonnenchromatographie gereinigt, wobei sich reine Kristalle der erwünschten Verbindungen ergeben.
Erfindungsgemäße Verbindungen, die nach einem der vorstehend genannten fünf unabhängigen Verfahren, wie durch die Reaktionsschemata (I) bis (V) veranschaulicht, hergestellt werden können, sind beispielsweise hinsichtlich der Benennung der Verbindungen und der Schmelzpunkte in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellt.
509826/0988
-D-Tabelle I
Beispiele für Verbindungen gemäß der Erfindung Stellung
von NO „		 X R -H Schmelzpunkt
(0C)
Verbin
dung Nr.		 meta 0 .-CH3- 285 - 287
1 Il Il -C2H5 241 - 242
2 Il Il -CH2CH2CH^ 193 - 194
3 Il Il -,,/CH3
^CH3 		162 - 163
4 Il Il -CH2CH=CH2 177 - 178
5 Il Il -CH2CH=C<C C[J3 165 - 166
6 Il Il "CH2ChCH 185 - 186
7 ti Il -CH2O 222 - 223
! 8 Il M -CH2CH2F 163 - 164
9 Il Il -CH2CH2Cl 184 - 185
' 10 Il Il -CH2CF3 170 - 171
η Il Il -CH2CH2OH 183 - 184
12 H Il 170 - 172
13
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- 1ο -
Verbin
dung Nr.		 Stellung
von NO ? 		X R Schmelzpunkt
(°C)
14 meta 0 -CH2CH2CH2OH 143 - 144
15 Il Il -CH2OCH3 165 - 166
16 Il Il -CH2CH2OC2Hg 161 - 162
17 Il Il -CH2CH2OCH2CH2OH 136 - 138
18 Il Il -CH2CH2OCOCH3 140 - 142
19 Il Il -CH2COOC2H5 211 - 212
20 Il Il -CH2-Q 206 - 207
21 para Il -CH3 238 - 239
22 Il Il -CpH 5 175 - 176
23 meta S -CH3 268 - 269
24 Il Il -C2H5 197 - 198
25 Il Il -CH2 <| 161 - 163
26 Il Il -LH2Cr 3 221 - 222
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Pharmakologische Aktivitäten
Bei verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen wurde die akute Toxozität untersucht, um die Sicherheiten festzustellen; außerdem wurden die Effekte als Zentralnervensysteiadepressiva, entzündungshenunende Mittel und Analgetica untersucht, um deren ausgezeichnete Wirksamkeiten zu veranschaulichen. Die Resultate der jeweiligen Untersuchungen sind in der nachstehenden Tabelle II angegeben. Jede Untersuchung wurde in der folgenden Weise durchgeführt:
1) Akute Toxozität
Jede Testverbindung, suspendiert in o,5%-iger Tragacanth-Salzlösung, wurde intraperitoneal oder oral männlichen dd-strain-Mäusen (16 - 24 g) verabreicht. Die Letaldosis wurde aus dem Tod von Tieren 72 Stunden nach der Verabreichung ermittelt.
2) Entzündungshemmender Effekt
Einer Gruppe von fünf männlichen Wistar-strain—Ratten (1oo - 15o g) wurde oral jede Testverbindung, suspendiert in o,5%-iger Tragacanth-Salzlösung, verabreicht. Nach 3o Minuten wurde o,5% bis 1,o%-iges Carrageen, suspendiert in Wasser für Injektionszwecke, subkutan bei einer Hinterpfote injiziert. Nach drei Stunden wurde das Carrageen-Ödem volumenmäßig gemessen* die prozentuale Inhibieruiig wurde mit Bezug auf die Ergebnisse bei den Kontrolltieren bestimmt. Die prozentuale Inhibierung zeigte sich mit den folgenden Notierungen:
50 98267 0 9 86
weniger als 15%: +
16 - 3o% : +
31 - 45% : ++
46 - 6o% : +++
mehr als 61% : ++++
3) Analgetischer Effekt
Jede Testverbindung, suspendiert in o,5%-iger Tragacanth-Salzlösung, wurde männlichen dd-strain-Mäusen (18 - 2o g) oral verabreicht. Nach einer Stunde wurde o,6%-igeEssigsäurelösung intraperitoneal in Mengen von o,1 ml/1o g injiziert. Die Schmerzsyndrome wurden 3o Minuten nach der Injizierung 1o Minuten lang beobachtet; es wurden die 5o%-Analgeseeffektdosis (ED5 ) und deren 95%-Vertrauensgrenzen nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode ermittelt.
4) Effekte als Zentralnervensystemdepressiva
Jede Testverbindung, suspendiert in o,5%-iger Tragacanth-Salzlösung, wurde intraperitoneal männlichen dd-strain-Mäusen (16 - 24 g) injiziert. Das Verschwinden richtiger Reflexe wurde unter geräuschlosen Umständen beobachtet.
Die Dosis, die bis zum Verschwinden richtiger Reflexe erforderlich war, wurde bei folgenden Notierungen aufgezeichnet:
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mehr als 1ooo (mg/kg) looo - 3oo (mg/kg) 3oo - loo (mg/kg) I00 - 3o (mg/kg) 3o - 1o (mg/kg) weniger als 1o (mg/kg)
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- 14 Tabelle II
Effekte als entzündungshemmende Mittel, Analgetica und Zentral-
nervensystemdepressiva; Akute Toxizität bei Verbindungen gemäß
der Formel
QCX
Ou 		R2 sntzündungs-
lemmender
Effekt;
Dosierung
(mg/kg)
50 10		 Analgeti-
s eher
Effekt
ED50
(95% CL.)
(mg/kg)		 Effekt
als
Zentral-
nerven-
system-
depres-
siva		 Akute
Toxizität
(mg/kg)
i.p.		 p.o.,
Standard -C2H5 . ++ + 290
(113-435)		 ± 300 - 1000 > 4000
Phenylbutazon -CH2CH2OH + ± 180
(131-245)		 - 300 - 1000 970
Flufenaminsäure ± ± i.p. 56.0
(43.0-73.0)		 I 100 - 300
Aminopyrin / / / +++ 300 - 1000
Methaqualon + ± / ++ 300 - 1000
Diazepam
Bekannte analoge
Verbindungen
UkNA
I		 ++ ± > 100 i.p.
R1 ++ ± 35
(28.0-43.0)		 ++ 456
öCF° 200
H
509826/0986
χ R -CH3 ntzündungs-
emraender
ffekt;
osierung
(mg/kg)
50 10		 nalgeti-
cher
ffekt
ED50
(95% CL.)
(mg/kg)		 2459090 Akute
Toxizität
(mg/kg)		 p.o.
0 -C2H5 +++ ++ 12.5
6.0-26.3)		 Effekt
als
Zentral-
nerven-
system-
depres-
siva		 i.p. > 2000
Erfindung
OCx
^JInO2 		Il -CH2CH2CH3 ++++ ++++ -6.0
2.30-15.6)		 + > 1000 > 2000
Il -CH/CH3
LHnCH3 		+ ± 51.0
21.3-122)		 ++ > 1000 > 2Q00 '
Il -CH2<] +++ + 2.9
(1.21-6.96)		 -- 1000 > 2000
Il
ι 		+++ ++ 16.5
(6.71-40.6)		 ++ > 1000 1000 -
2000
■I C
-CH2CHCH ■ 		++ + > 100 + 1000 2000
Il -CH2CH2Cl ++ ± 40.0
(18.2-88..0)		 - > 1000 > 2000
Il -CH2CH2F +■ / 5.5
(2.12-14.3)		 - > 1000 > 2000
Il -CH2CF3 +++ ++++ 1.48
(0.36-6-02)		 + > 1000 > 2000
Il -CH2CH2OH ++ ■ + 44.0
(14.4-134.2)		 ' ++ > 1000 > 2000
Il -CH2CH2OCOCH3 ++ / 2.25
(0.90-5.63)		 - > 1000 2000
Il -CH2CH2OC2H5 + / 1.7
(0.60-4.85)		 +++ 300 -
1000		 2000
Il -CH2CH2OCH2CH2OH + / 2.15
(0.73-6.30)		 +++ > 1000 > 2000
■ Il -CH3 + / 3.7
(1.48-9.25)		 ++ > 1000 2000
S + ± > 100 ++ 1000 I
- > 1000
5098 26/0986
X R -C2H5 entzündungs
hemmender
Effekt;
Dosierung
(mg/kg)
50 10		 ■Analgeti-
s eher
Effekt
ED _
5o
(95% CL.)
(mg/kg)		 Effekt
als
Zentral
nerven-
system-
depres-
siva		 Akute
Toxizität
(mg/kg)		 p.o.
S -CH2CF3 ^+ ++ 3.4
(1.48-7.82)		 i.p. Γ
Il > 100 - > 1000 > 2000
> 1000
509826/0986
Die Erfindung wird nachstehend anhand einiger Beispiele näher veranschaulicht.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 2,8 g 1-(m-Nitrophenyl)chinazolin-2,4(1H,3H)-dion und 3o ml Dimethylformamid wurden o,5 g etwa 55%-iges Natriumhydrid gegeben; die Lösung wurde 3o Minuten lang gerührt. Hierzu wurden weiterhin 4,7 g Äthyljodid gegeben; das Rühren wurde bei Raumtemperatur weiterhin 1,5 Stunden lang fortgesetzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck vom Gemisch abdestilliert. Zum erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei ein Rohprodukt ausgefällt wurde, das dann aus Methanol umkristallisiert wurde, wobei sich 2,7 g 1-(m-Nitrophenyl)-3-äthylchinazolin-2,4(1H,3H)-dion in Form von hellbraunen Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 193 bis 194 C ergaben. Analyse für C16H13N3O.
berechnet C: 61,73 H: 4,21 N: 13,5o gefunden C: 61,76 H: 4,11 N: 13,46
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 2,8 g 1-(m-Nitrophenyl)chinazolin-2*4(1H,3H)-dion und 3o ml Dimethylformamid wurden 0,6 g etwa 55%-iges Natriumhydrid gegeben. Die Lösung wurde. 3o Minuten lang gerührt. Dann wurde die Lösung bis auf 600C erhitzt; hierzu wurden weiterhin tropfenweise 6 g Äthyl-p-toluolsulfonat,
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aufgelöst in 15 ml Dimethylformamid, gegeben; das gesamte Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei 6o°C umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem Gemisch unter vermindertem Druck abgedampft; zu dem erhaltenen Rest wurde Wasser hinzu gegeben, wobei ein Rohprodukt ausgefällt wurde.
Umkristallisieren dieses Produkts aus Methanol ergab 2,4 g 1-(m-Nitrophenyl)-3-äthylchinazolin-2,4(1H,3H)-dion in Form von hellbraunen Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 193° bis 194°C.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 2,8 g 1-(m-Nitrophenyl)chinazolin-2,4(1H,3H)-dion und 3o ml Dimethylformamid wurden o,6 g etwa 55%-iges Natriumhydrid gegeben; die Lösung wurde 3o Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Hierzu wurden weiterhin 3,6 g Allylbromid gegeben; das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Dann wurde das Lösungsmittel aus dem resultierenden Gemisch unter vermindertem Druck- abdestilliert, wobei ein Rückstand hinterblieb, zu dem Wasser gegeben wurde, so daß ein Rohprodukt ausgefällt wurde. Dieses Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 2,9 g t-(m-Nitrophenyl)-3-allylchinazolin-2,4(1H,3H)-dion in Form von hellbraunen Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 165° bis 166°C ergaben.
509826/0 9 86
Analyse für C17H13N3O4
berechnet C: 63,15 H: 4,o5 N: 13,00 gefunden C: 63,21 H: 4,12 N: 12,93
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 2,8 g 1-(m-Nitrophenyl)chinazolin-2,4-(1H,3H)-dion und 3o ml Dimethylformamid wurden 0,6 g etwa 55%-iges Natriumhydrid.gegeben; die Lösung wurde 3o Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt· Hierzu wurden 2,3 g * Methylfluorsulfat gegeben; das gesamte Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumteperatur umgesetzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei ein Rohprodukt ausgefällt wurde. Umkristallisieren dieses Produkts aus Methanolergab 2,7g 1-(m-Nitrophenyl)-3-methylchinazolin-2,4(1H,3H)-dion in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 241° bis 242°C.
Analyse für C15H11N3O4
berechnet C: 60,60 H: 3,73 N; 14,14 gefunden C: 60,80 H: 3,67 Ns 14,16
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 2,8 g 1-(m-Nitrophenyl)chinazolin-2,4(1H,3H)-dion und 3o ml Dimethylformamid wurden 0,6 g etwa 55%-iges Natriumhydrid gegeben; die Lösung wurde 2o Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Hierzu wurden 2,2 g Dimethyl-
50 9826/09 8 6
- 2ο -
sulfit gegeben; das Rühren wurde weiterhin 4 Stunden lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Wasser gemischt, wobei ein Rohprodukt ausgefällt wurde. Dieses Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 2,8 g 1-(m-Nitrophenyl)-3-methylchinazolin-2,4(1H,3H)-dion in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 242 bis 243 C ergaben.
Beispiel 6
Zu einer Lösung aus 2,8 g 1-(m-Nitrophenyl)chinazolin-2,4(1H,3H)-dion und 2o ml Dimethylformamid wurden 4,2 g Trimethylphosphat gegeben; das gesamte Gemisch wurde 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum so erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei ein Rohprodukt ausgefällt wurde. Dieses Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 2,4 g 1- (m-Nitrophenyl)-3-methylchinazolin-2,4(1H,3H)-dion in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 241° bis 242°C ergaben.
Beispiel 7
Zu einer Lösung aus 2,8 g 1-(m-Nitrophenyl)chinazolin-2,4(1H,3H)-dion und 3o ml Dimethylformamid wurden 1,4 g
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Natriumäthoxyd gegeben; das gesamte Gemisch wurde 3o Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Hierzu wurden weiterhin 4,1 g Cyclopropylmethylbromid gegeben; das Gemisch wurde Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Dann wurde das Lösungsmittel aus dem resultierenden Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rückstand hinterblieb, zu dem Wasser gegeben wurde, so daß ein Rohprodukt ausgefällt wurde. Umkristallisieren dieses Produkts aus Methanol ergab 3,1 g 1-(m-Nitrophenyl)-S-cyclopropylmethylchinazolin-^,4-(iH,3H)-dion in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 163° bis 164°C.
Analyse für C18H15N3O4
berechnet C: 64,69 H: 4,48 N: 12,46 gefunden C: 63,86 H: 4,34 N: 12,58
Beispiel 8
Ein Gemisch aus 2,8 g 1-(m-Nitrophenyl)chinazolin-2,4-(1H,3H)-dion, 4o ml trockenem Tetrahydrofuran und 4,4 g N,N-Dimethylformamiddiäthylacetal wurde 6 Stünden lang am Rückfluß erhitzt. Nach" Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum so erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei ein Rohprodukt ausgefällt wurde, das dann aus Methanol umkristallisiert wurde, so daß sich 2,8 g 1-(m-Nitrophenyl)-3-äthylchinazolin-2,4(1H,3H)-dion in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 193° bis 1940C ergaben.
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Beispiel 9
Zu einer Lösung aus 2,9 g 2-(m-Nitroanilin)-N-äthylbenzamid und 25 ml Tetrahydrofuran wurde 1 /o g 5o%-iges Natriumhydrid gegeben;es wurde 3o Minuten lang bei Raumtemperatur geruht. Hierzu wurden tropfenweise unter Kühlen 5,4 g Äthylchlorcarbonat gegeben; das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehengelassen und dann 1o Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abgedampft; zum so erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei ein Rohprodukt ausgefällt wurde. Dieses Produkt wurde aus Methanol umkrxstallisiert, wobei sich 2,5 g 1-(m-Nitrophenyl)-3-äthylchinazolin-2,4(iH,3H)-dion in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 193° bis 194 C ergaben..
Beispiel 1o
Zu einer Lösung von 3,ο g 2-(m-Nitroanilin)-N-alIyI-benzamid und 25 ml Tetrahydrofuran wurden 1,1g 5o%-iges Natriumhydrid gegeben; das gesamte Gemisch wurde 3o Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Hierzu wurden tropfenweise unter Kühlen 16 g 3o%-ige Phosgen/Toluol-Lösung gegeben; das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Lösungsmittel aus dem resultierenden Gemisch abdestilliert; zu dem so erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei ein Rohprodukt ausgefällt wurde.
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Dieses Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 2,8 g 1- (m-Nitrophenyl)-3-allylchinazolin-2,4(IH,3H)-dion in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 165° bis 166°C erhaben.
Beispiel 11
Zu einer Lösung aus 2,7 g 2-(m-Nitroanilin)-N-methylbenzamid und 25 ml Tetrahydrofuran wurde . 1,o g 5o%-iges Natriumhydrid und 5,9 g Diäthylcarbonat gegeben; das gesamte Gemisch wurde 12 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck entfernt. Zum so erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei ein Rohprodukt ausgefällt wurde. Dieses Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 2,4 g 1-(m-Nitrophenyl)-3-methylchinazolin-2,4(1H,3H)-dion in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 241 bis 242 C ergaben.
Beispiel 12
Zu einer Lösung aus 3,ο g 2-(m-Nitroanilin)-N-propylbenzamid und 5o ml Tetrahydrofuran wurden 1,1 g 5o%-iges Natriumhydrid und 4,9 g 1,1'-Carbonyldiimidazol gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann fünf Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel vom resultierenden Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert; zum so erhaltenen
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Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei ein Niederschlag erhalten wurde. Dieses Produkt wurde aus Methanol uinkristallisiert, wobei sich 2,6 g 1-(m-Nitrophenyl)-3-propylchinazolin-2,4(1H,3H)-dion in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 162°bis -163°C ergaben. Analyse für C17H15N3O4 berechnet C: 62,76 H: 4,65 N: 12,92 gefunden C: 62,68 H: 4,62 N: 12,87
Beispiel 13
Zu einer Lösung aus 3,ο g 2-(m-Nitroanilin)-N-cyclopropylmethylbenzamid und 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 1,0 g etwa 55%-iges Natriumhydrid gegeben; dann wurde 3o Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Hierzu wurden tropfenweise 4,2 g 1-Äthoxycarbonylimidazol gegeben; das Gemisch wurde anschließend 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem resultierenden Gemisch unter vermindertem Druck abgedampft; zum so erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei ein Niederschlag erhalten wurde. Dieses Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 2,6 g 1-(m-Nitrophenyl)-3-cyclopropylmethylchinazolin-2,4(1H,3H)-dion in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 163 bis 164°C ergaben.
Analyse für C18H15N3°4 berechnet C: 64,o9 H: 4,49 N: 12,46 gefunden C: 63,86 H: 4,52 N: 12,57
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Beispiel 14
Zu einer Lösung aus 3,ο g 2-(m-Nitroanilin)-N-propargylbenzamid und 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 1 ,o g etwa 55%-iges Natriumhydrid gegeben; die Lösung wurde 3o Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Hierzu wurden tropfenweise 2,1 g 1-Trichloracetylimidazol gegeben; das Gemisch wurde 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Nach Vollendung der-Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem resultierenden Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum so erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei sich ein Rohprodukt ergab. Dieses Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 2,8 g 1-(m-Nitrophenyl)-3-propargylchinazolin —2,4(1H,3H)-dion in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 222° bis 223°C ergaben. Analyse für . C17H11N3O4
berechnet C:63,55 H: 3,45 N: 13,08 gefunden C:63,48 H: 3,51 N: 13,11
Beispiel 15
Zu einer Lösung aus 3,4 g 2-(m-Nitroanilin)-N-(2,2,2-trifluoräthyl)benzamid und 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden o,5 g etwa 55%-iges Natriumhydrid gegeben; das Rühren wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Hierzu wurden tropfenweise unter Kühlen 5,5 g Trxchloräcetylchlorid gegeben; das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt.
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Nach Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem resultierenden Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei ein Rohprodukt ausgefällt wurde. Dieses Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich 3,2 g 1-(m-Nitrophenyl)-3-(2,2,2-trifluoräthyl)chinazolin-2,4(iH,3H)-dion in Form von schwachgelben Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 182° bis 184 C ergaben.
Analyse für C16H10F3N3O4 berechnet C: 52,61 H: 2,76 N: 11,51 gefunden C: 52,75 H: 2,89 N: 11,45
Beispiel 16
Zu einer Lösung aus 3,5 g 2-(m-Nitroanilin)-N-benzylbenzamid und 3o ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 1,0 g etwa 55%-iges Natriumhydrid gegeben; es wurde 3o Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Hierzu wurde tropfenweise eine Lösung von 4,9 g 1-[j)i- (m-chlorphenyl) carbamoyljimidazol und 3o ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde 3o Minuten lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das resultierende Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Rückstand hinterblieb, zu dem Wasser gegeben wurde, wobei ein Rohprodukt ausgefällt wurde. Umkristallisieren dieses Produkts aus Methanol ergab 2,ο g 1-(m-Nitrophenyl)-3-benzylchinazolin-2,4(1H,3H)-dion in Form von farblosen Prismen mit
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einem Schmelzpunkt bei 2o6° bis 2o7°C.
Analyse für C21H15N3°4
berechnet C: 67,55 H: 4fo5 N: 11,26 gefunden C: 67,45 H: 4,1o N: 11,32
Beispiel 17
3,3 g 2-(m-Nitroanilin)-N-(2-äthoxyäthyl)benzamid wurden in 3o ml trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst; zu dieser Lösung wurde 1,o g etwa 5o%-iges Natriumhydrid gegeben. Nach 3o Minuten langem Rühren des Gemisches wurden weiterhin 3,2 g Ν,Ν-Dimethylcarbamoylchlorid tropfenweise unter Kühlen hinzugegeben; das gesamte Gemisch wurde 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem resultierenden Gemisch unter vermindertem Druck abgedampft. Zum so erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei sich ein Rohprodukt ergab. Dieses Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich 3,1 g 1-(m-Nitrophenyl)-3-(2-äthoxyäthyl)chinazolin-2,4(iH,3H)-dion in Form
von schwachgelben Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 161° bis 162°C ergaben.
Analyse für ci8H17N3°5
berechnet C: 6o,84 H: 4,82 N: 11,83 gefunden C: 60,67 H: 4,72 N: 11,78
Beispiel 18
3,o g 2-(m-Nitroanilin)-N-ailylbenzamid wurden in 509826/0986
2o ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde 1,o g etwa 5o%-iges Natriumhydrid gegeben; es wurde 3o Minuten lang gerührt. Hierzu wurden tropfenweise unter Kühlen 4,6 g m-Chlorphenylisocyanat gegeben; das Gemisch wurde eine Stunde lang gerührt und dann 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem resultierenden Gemisch abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 2,3 g 1-(m-Nitrophenyl)-3-allylchinazolin-2,4(1H,3H)-dion in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 165° bis 166°C ergaben.
Beispiel 19
Zu einer Lösung aus 2,6 g 2-(m-Nltroanilin)-N-methylbenzamid und 2o ml Tetrahydrofuran wurden o,86 g Natriumamid gegeben; das gesamte Gemisch wurde 3o Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Hierzu wurden tropfenweise unter Kühlen 3,6 g Phenylisocyanat gegeben; das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem resultierenden Gemisch abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 2,2 g 1- (m-Nitrophenyl) -S-methylchinazolin^^- (1H,3H)-dion in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 241° bis 242°C ergaben.
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Beispiel 2o „ ·
Zu einer Lösung aus 2,9 g 2-(m-Nitroanilin)-N-äthylbenzamid und 2o ml Tetrahydrofuran wurde 1,o g etwa 5o%-iges Natriumhydrid gegeben; das gesamte Gemisch wurde 3o Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Hierzu wurden tropfenweise unter Kühlen 4,1 g Phenylisothiocyanat gegeben; das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem resultierenden Gemisch abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert; die Chloroformlösung wurde an einer Aluminiumoxydkolonne chromatographiert; es folgte Elution mit Chloroform. Das Lösungsmittel wurde vom Eluat unter vermindertem Druck abdestilliert; der Rückstand wurde aus Methanol, umkristallisiert, wobei sich 1 ,o g 1-(m-Nitrophenyl)-3-äthyl-2-thio-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 196°bis 198°C ergab.
Beispiel 21
Zu einer Lösung aus 2,9 g 2-{m-Nitroanilin)benzoesäuremethylester und 2o ml trockenem Dimethylformamid wurden o,43 g Natriumamid gegeben; das gesamte Gemisch wurde 3o Minuten lang gerührt. Hierzu wurden tropfenweise unter Kühlen 2,6 g Propylisocyanat gegeben. Dieses Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtempratur und weiterhin 1 Stunde lang bei 6o°C stehen gelassen; dann wurde es 4 Stunden lang bei 12o°C umgesetzt.
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Das Lösungsmittel wurde vom Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum so erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei ein Rohprodukt ausgefällt wurde. Dieses Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 2,4 g 1-(m-Nitrophenyl)-3-propylchinazolin-2,4(1H,3H)-dion in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 162° bis 163°C ergaben.
Beispiel 22
3,ο g 2-(m-Nitroanilin)benzoesäureäthylester wurden in 2o .al Tetrahydrofuran aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden o,53 g etwa 5o%-iges Natriumhydrid gegeben; das gesamte Gemisch wurde 3o Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Weiterhin wurden hierzu tropfenweise unter Eiskühlung 2,5 g Äthylisothiocyanat gegeben. Das Gemisch wurde 3o Minuten lang unter Kühlen stehen gelassen und dann allmählich auf 7o°C erwärmt. Bei dieser Temperatur wurde es 5 Stunden lang umgesetzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel vom resultierenden Gemisch durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 1-(m-Nitrophenyl)-3-äthyl-2-thio~4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin in Form von schwachgelben Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 197° bis 198°C ergab. Analyse für C16H13N3O3S
berechnet C: 58,7o H: 4,00 N: 12,84 gefunden C: 58,32 H: 3,92 N: 12,91
50982 6/0986

Claims (2)

Patentansprüche
1. 1-Nitrophenylchinazolin-2,4(1H,3H)-dione der allgemeinen Formel
worin R die Bedeutung von Wasserstoff, niedrigeren Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, niedrigeren Alkenylgruppen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Propargyl, Cyclopropylmethyl, Halogenäthyl, Trihalogenäthyl, Acetoxyäthyl, Alkoxyalkylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, niedrigeren Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyäthoxyäthyl,Äthoxycarbonylmethyl oder Benzyl hat und X die Bedeutung von 0 oder S hat.
2. lTNitrophenylchinazolin-2,4(1H,3H)-dione nach Anspruch gemäß der Formel
N-R1
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worin R die Bedeutung von Wasserstoff, niedrigeren Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, niedrigeren Alkenylgruppen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Propargyl, Cyclopropylmethyl, Halogenäthyl, Trihalogenäthyl, Acetoxyäthyl, Alkoxyalkylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, niedrigeren Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyäthoxyäthyl, Äthoxycarbonylmethyl oder Benzyl hat.
3. 1-Nitrophenylchinazolin-2,4(1H,3H)-dione nach Anspruch gemäß der Formel
2
worin R die Bedeutung von niedrigeren Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trihalogenäthyl oder Cyclopropylmethyl hat.
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