DE2212692A1

DE2212692A1 - 2,3-Benzoxazepin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2212692A1
Application number: DE19722212692
Authority: DE
Inventors: Pietro Consonni; Amedeo Omodei-Sale; Giorgio Pifferi
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1971-03-18
Filing date: 1972-03-16
Publication date: 1972-09-21
Also published as: ZA72985B; NL7203637A; IL38791A; CH538500A; BE780884A; AT317894B; IL38791A0; ES400889A1; PL83290B1; HU165386B; GB1380763A; FR2130363B1; SU430554A3; FR2130363A1; AR204232A1

Description

RECHTSANWÄLTE DR. JUR. DIFL-CHEM. WALTER BEIl

ALFRED Η0ΞΡΡΕΝΕ8 «_c ....

DR. JUR. DH>!..C!!£M. H.-J. WOLFP '^ö· ^Marz 1972

DR. JUR. rl*.-!J CiKi. BcIL

623 F RA HS FUß Γ AM MAIN-HÖCHST

ADaüNSI«ASSfc58

Unsere Nr. 17691

Gruppo Lepetit S.p.A. Mailand / Italien

2,5-Benzoxazepin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Gegenstand der Erfindung sind 2,3-Benzoxazepin-Derivate der allgemeinen Formel

in der R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere Hydroxyalkyl-, halogensubstituierte niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, Carbamyl-, Mono- oder Diarylcarbamyl-, Mono- oder Di-niedr. alkenylcarbamyl-, Mono- oder Di-niedr. alkyl carbamyl-, Mono- oder Di-niedr. alkylamino-niedr. alkyl-

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carbamyl-, Carbo-(mono- oder di-niedr. alkylamino)-niedr. alkoxy-, Thiocarbamyloxy-niedr. alkyl-, niedr. Alkylthiocarbamyloxy-niedr. alkyl-, Carbamyloxy-niedr. alkyl- oder eine Acylgruppe ist, wobei die Acylgruppe aliphatische, aromatische und heterozyklische Acylgruppen, Alkyl amino-substituierte aliphatisch^ Acylgruppen und durch einen heterozyklischen Ring substituierte aliphatische Acylgruppen umfaßt. Die Herstellung des mit dem Benzolkern verschmolzenen 7-gliedrigen Grundrings besteht im wesentlichen in der Kondensation und Zyklisierung von o-Brommethylphenäthylbromid mit dem Kaliumsalz von N-Hydroxyurethan und der Hydrolyse des erhaltenen 3-Carbäthoxy-l,3>4,5-tetrahydro-2,3-benzoxazepins unter Bildung von l,3,/f,5-Tetrahydro-2,3-benzoxazepin nach folgendem Reaktionsschema:

CH₂-CH₂-Br

CH₂Br

KO-NH-COOEt ,1 i \ ""N-CO OEt

Hydrolyse

t> I H

,0

Bei der Kondensation entstehen keine Nebenprodukte, da das an den Benzylrest gebundene Bromatom im o-Brom methylphenäthylbromid das reaktionsfähigere ist. Das 3-

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Carbäthoxy~l,3,4>5-tetrahydro-2,3-benzoxazepin wird dadurch zur freien Base hydrolysiert, daß man es in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Al-

kanol mit einer starken Base, wie einem Alkalimetall hydroxid behandelt.

Die N-Derivate des l^j^j^
zepins erhält man unter Anwendung bekannter Methoden.

So wird die Methylierung des l,3>4>5-Tetrahydro-2,3-benzoxazepins vorzugsweise nach Eschweiler-Clarke vorgenommen, während 3-Alkyl-l,3i4>5--tetrahydro-2,3-benzoxazepine, das 3-Isobutyl-l,3>4,5-tetrahydro-2,3-benzoxazepin und das 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2,3-benzoxazepin direkt aus der am Stickstoff nicht substituierten Verbindung und dem entsprechenden Alkylbromid in Gegenwart von festem Natriumcarbonat erhältlich sind. Die Carb amyl-Derivate, d.h. 3-(2-Carbamyloxyäthyl)- und 3- ^"2-(N-Methylthiocarbamyloxy)-äthyl__>7-l»3>4>5-tetrahydro-2,3-benzoxazepin, werden über das 2-Hydroxyäthyl-Zwischenprodukt hergestellt, das nach bekannten Verfahren durch Erhitzen der nicht am Stickstoff substituierten Verbindung mit Äthylenoxid erhalten wird. Die 3-Acylderivate werden durch Umsetzung der nicht N-substituierten Verbindungen mit einem entsprechenden Acylchlorid in Gegenwart einer Base herge stellt.

V/ird ein heterozyklisches Acylderivat gewünscht, in dem die Carbonylgruppe direkt mit dem Stickstoffatom des heterozyklischen Ringes verbunden ist, so besteht ein zweckmäßiges Verfahren in der- Herstellung des 3-Chlorformyl-Derivates von l,3,4,5-Tetrahydro-2,3-benzoxazepin und der

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Umsetzung dieser Verbindung mit einem ausgewählten stickstoffhaltigen Heterozyklus, wie Piperazin, Morpholin oder Piperidin. Die am 3-ständigen Stickstoff nicht substituierte Base reagiert leicht mit Isocyansäure sowie Alkyl- oder Arylisocyanaten unter Bildung von 3-Carbamyl- bzw. 3-(Alkyl- bzw. Aryl-carbamyD-l^jZf^-tetrahydro-Z^-benzoxazepinen.

Die neuen heterozyklischen Verbindungen liegen als feste oder flüssige Stoffe vor, die unter geringem Druck destilliert werden können. Sie sind in den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln, wie niederen Alkanolen, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Dioxan, Diisopropyl äther gut löslich.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken auf das zentrale Nervensystem und besitzen auch entzündungshemmende Eigenschaften. Ihre Wirkung auf das zentrale Nervensystem zeigt sich im wesentlichen in einer muskelentspannenden, sedativen und schlaffördernden Wirkung.

Die Ermittlung der muskelentspannenden Wirksamkeit erfolgte durch Beobachtung des Körpertonus von mit erfindungsgemäßen Verbindungen behandelten Tieren. Auch eine Herabsetzung der spontanen Aktivität der Tiere wird bei Verr abreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Mäuse beobachtet. Diese Reaktion wird einem sedativen Effekt zugeschrieben, während die Beeinträchtigung der motorischen Koordination und des Aufrichtungsreflexes auf die schlaf fördernden Eigenschaften zurückgeführt wird. Eine weitere wichtige Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen ist

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ihre Angstzustände mildernde Wirkung, die anhand der sekundär auftretenden Umgehungsreaktion ausgewertet wird.

In repräsentativen Versuchen erwies sich, daß die Verbindungen der Beispiele 1, 3, 7, 9, H, 12, 14 und 24 in Mengen von etwa 10 mg bis etwa 100 mg in den angegebenen Richtungen wirken.

Die günstigen biologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen mit einer niedrigen Toxizität verbunden. Die LD₅₀ bei Mäusen liegt in der Regel über 500 mg/kg i.p.

Zum Nachweis der entzündungshemmenden Wirksamkeit wurden in repräsentativen Versuchen die Verbindungen der Beispiele 1, 6, 8, 12, Ik, 16, 22 und 26 bei Ratten gegen durch Carragen hervorgerufene Ödeme in Dosen zwischen 1/25 und 1/5 der LD^₀ angewandt. Es wurde eine Verringerung der Ödeme von etwa 15 bis etwa 50 % erreicht.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1;

1»3»4»5-Tetrahydro-2,3-benzoxazepin 3-Carbäthoxy-l,3.4i5-tetrahydro-2,^-benzoxazepin.

.Eine Suspension von 210 g (0,75 Mol) o-Brommethyl phenäthylbromid in I36O ml wasserfreiem Äthanol wurde mit I82 g (0,75 Mol) 60 %-igem Kaliumsalz von N-Hydroxyurethan behandelt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur bis

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-G-

der pH-Wert neutral war, wurde eine Lösung von 50 g (0,75 Mol) 85 #-igem Kaliumhydroxid in 680 ml Äthanol zugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Kaliumbromid wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Diäthyläther aufgenommen, mit 5 #-igem wässrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen und über Na₂SO, getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand unter Gewinnung von 131 g (79 %) des obigen Produktes mit einem Siedepunkt von 146-150°C/l mm destilliert.

Analyse:

Für C₁₂ ^Hi5^N03

berechnet: C 65,14; H 6,83; N 6,33 J gefunden : C 64,88; H 6,94; N 6,33 .

1 , 31415-Te trahydro -2, 3-benzoxazepin.

100 g (0,45 Mol) 3-Carbäthoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2,3-benzoxazepin in 600 ml Äthanol wurden mit einer Lösung von 32,8 g Kaliumhydroxid in 60 ml Wasser versetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 1000 ml Diäthyläther gelöst, dann zweimal mit Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Durch Zugabe einer Diäthylätherlösung von Chlorwasserstoff wurde die Lösung angesäuert und der rohe Niederschlag aus l^^^-Tetrahydro^^-benzoxazepin-hydroChlorid mit einem Schmelzpunkt von 173-176 C gesammelt. Ausbeute 66,3 S·

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Analyse:

Für C₉H₁₁NO.HCl

berechnet: C 58,22; H 6,51; N 7,55; Cl 19,10; gefunden : C 57,92; H 6,70; N 7,40; Cl 18,75.

Zur Herstellung der entsprechenden freien Base wurde eine kalte Lösung von 66 g des rohen HydroChlorids mit wässrigem Natriumcarbonat behandelt. Die Base wurde gründlich mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde destilliert. Man erhielt 49,9 g Produkt (Ausbeute 74 %) vom Siedepunkt 9O°/O,4 mm.

Analyse:

Für C₉H₁₁NO

berechnet: C 72,45; H 7,43; N 9,39; gefunden : C 72,22; H 7,40; N 9,54.

Beispiel 2:

5-Isobutyl-l₁3,4,5-tetrahydro-2.3-benzoxazepin.

Ein Gemisch aus Ig (6,7 Millimol) 1,3, ij-, 5-Tetrahydro-2,3-benzoxazepin, 1,15 g (10,9 Millimol) wasserfreiem Na₂CO, und 1 g (7,3 Millimol) Isobutylbromid wurde allmählich im Verlauf von drei Stunden auf 140⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Diäthyläther versetzt und die anorganischen Salze wurden ab-

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filtriert. Die Ätherlösung wurde mit verdünnter HCl und mit Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand destilliert. Man erhielt 0,6 g (43 %) der obigen Verbindung mit dem Siedepunkt 90°/0,l mm.

Beispiel 3: 3-(2-Hydroxyäthyl)-l_t3,4.5-tetrahydro-2,3-benzoxazepin.

2,9 g (65,9 Millimol) Äthylenoxid wurden in 20 ml Methanol gelöst und dann mit 3 S (20,1 Millimol) 1,3,4,5-Tetrahydro-2,3-benzoxazepin versetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde destilliert. Man erhielt 3,8 g (98 %) der obigen Verbindung mit dem Siedepunkt 115°/O,O3 mm.

Analyse t

Für C₁₁H₁I-NO₂

berechnet: C 68,40; H 7,82; N 7,24; gefunden : C 68,46; H 7,93; N 7,40.

Beispiel 4:

3-/~2-(N-Methylthiocarbamoyloxy)-äthylJ-I,3,4,5-tetrahydro-2,3-benzoxazepin.

Eine Lösung von 0,5 g (2.,6 Millimol) 3-(2-Hydroxyäthyl)-l,3,4,5-tetrahydro-2,3-benzoxazepin in 10 ml wasser-

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freiem, zwei Tropfen Pyridin enthaltenden Benzol wurde mit einer Lösung von 0,21 g (2,85 Millimol) Methylisothiocyanat in 5 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Nach 12-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde das Lösungsmittel·im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in kaltem Diisopropyl äther aufgenommen. Der Feststoff wurde gesammelt und aus Diisopropyläther unter Gewinnung von % mg (δ %) der obigen Verbindung umkristallisiert; Schmelzpunkt 134-135°C.

Beispiel 5ϊ

3-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)--l,3»4,5-tetrahydro-2,3-ben2-oxazepin.

Eine Lösung von 2 g (13,4 Millimol) 1,3,4,5-Tetrahydro-2,3-benzoxazepin und 1,63 g (15,8 Millimol) wasserfreiem Triäthylamin in 60 ml Methylenchlorid wurde unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 3,09 g (13,4 Millimol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 50 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wurde dann mit verdünnter HCl, cerdünntem NaHCO-, und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus 80 %-igem Äthanol umkristallisiert und ergab 4,06 g Produkt (88 %) vom Schmelzpunkt 131-132⁰C.

Beispiel 6: 3-Phenylcarbamyl-l,"5»4.-5-tetrahydro-2,3-benzoxazepin.

Eine Lösung von 3,4 S (22,8 Millimol) 1,3,4,5-Tetrahydro-2,3-benzoxazepin in 20 ml Benzol wurde mit einer Lö-

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-ΙΟ-

sung von 3,25 g (27,3 Millimol) Phenylisocyanat in 10 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel abgedampft. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhielt man 4,35 g (71 %) Produkt vom Schmelzpunkt 114-115°G.

Analyse:

berechnet: C 71,61; H 6,01; N 10,44; gefunden : C 71,67; H 6,08; N 10,60.

Beispiel 7:

3-Methylcarbamyl-1.3*4,5-tetrahydro-2,3-benzoxazepin.

Die Herstellung dieser Verbindung erfolgte gemäß Beispiel 6, jedoch wurde Methylisocyanat anstelle von Phenylisocyanat verwendet. Ausbeute 73 %\ Schmelzpunkt 104-106⁰C.

Beispiel 8:

^-(4-Phenyl-l-piperazinylcarbonyl)-l,3t4.5-tetrahydro-2,3-benzoxazepin.

1«31415-Tetrahydro-2 , 3-benzoxazepin-3-carbonylchlorid.

Eine Lösung von 15,9 g Phosgen in wasserfreiem Toluol wurde unter Rühren bei 0-15°C mit einer Lösung von 19,8 g (0,135 Mol) l,3,4,5-Tetrahydro-2,3-benzoxazepin im gleichen Lösungsmittel versetzt. Nach sechs Stunden wurde das Gemisch

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-li

mit HpO gewaschen, über Na₂SO, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Die Umkristallisation aus Äthanol ergab 22,85 g (81,5 %) der,obigen Verbindung.

^-(4-Phenyl-l-piperazinylcarbonyl) -1,3,415-te trahydro-2,3-benzoxazepin.

Man versetzte eine Lösung von 4»22 g (26 Millimol) N-Phenylpiperazin in CH₂Cl₂ mit 4,24 g (20 Millimol) J-Chlorcarbonyl-l,3i4»5-tetrahydro-2,3-benzoxazepin und.hielt das Gemisch zwei Stunden unter Rückfluß. Anschließend wurde es gekühlt, mit NaHCO, und H₂O gewaschen und über Na₂SO, getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und der Umkristallisation aus Äthanol erhielt man 5t*? S (81,5 %) Produkt mit dem Schmelzpunkt 123-125°C.

Analyse;

berechnet: C 71,20; H 6,87; N 12,47; gefunden : C 71,22; H 6,90; N 12,45.

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Beispiele 9-26

N-R

cc OO CaJ CD

ro

(O

Bei	R	-	CH₃	X =	H	HCOOH HCHO	Siedepunkt,	KLLiO UvUwO in %
spiel No.	OHp—OH—CHp	H	CH₂Br-CH=CH₂	°C/mm Hg, oder Schmelzpunkt,
	CH₂CH₂OCOM₂	CH₂CH₂OH	NaOCN	⁰C (Lösungs mittel)	76
9	CONH₂	H	NaOCN	65/0,1	53
10	COC₂Hc	H	ClCOCH₂CH₃	90/0,1	39
11 j	CON(CH₃)₂	H	C1CON(CH₃)₂	129-130(Äthanol- H₂O)	59
12	CON(CgHc)₂	H	ClCON(CgHc)₂	159-160(Äthanol)	84
13	CON(C₂Hc)₂	H	ClCON(C₂Hc)₂	54-55 (Hexan)	71 ι
14		67-68 (Diisopro- pyläther)	84,4 j
15		I28-I3O (Äthanol)	75 j
16	90-91 (Diisopro- pyläther)

H Γυ

K) CD CD

Beii spiel i No.

; 17

■ 18 I 19

■ ²⁰

j 21

I ²²

23 24

j CON N-CH₃

CONH-CH₂-CH₂-N(C^ COO-CH₂-CH₂-N(C₂I

CO-CH₂Cl

COCH₂-NCCH₃)₂

CO-CH.

,-N N

V_V V=

CO-CH=C(CH^)₂ CO-N(CH₂CH:CH₂)

CO-N

Ausgangsverbindungen

XT _

Siedepunkt

°C/mm Hg oder
Schmelzpunkt

⁰C (Lösungsmittel)

Ausbeute in %

COCl

COCl COCl

H
COCHoCl

COCH₂Cl

COCl

-CH,

' 180/0,1

H₂N-CH₂-N(C₂H₅)₂ 180/0,1

NaO-CH₂-CH₂-N

Cl-CH₂-COCl
HNCCH₃)₂

,■155/0,1

! 72

t
i

I 90 \ 60

^/ Si

ClCO-CH=C(CH,)

HN(CH₂CH:CH₂)

94-95 (Diisopro- 72,5 pyläther

140/0,1 91

; 144-146 (Äthanol) 83,5

j 135/0,1 64,5

140/0,03 84

70-72 (Hexan) 69

IO O IC 00 co co

Bei- ¹ spiel No. t	R	/—^ CO-N Ö	Ausgangsverbindungen	^HN\_/°	Siedepunkt °C/mm Hg oder Schmelzpunkt ⁰C (Lösungs mittel)	Aus beute in %
i 26	A [Υ ^NX B X β	89-92 (Diiso- propyläther) ■ •	76
COCl

CD

Das als Ausgangsverbxndung verwendete o-Brommethyl-phenäthylbromid wurde gemäß J. Cologne und P. Boisde, Bull. Soc. Chim. Frankreich, 1337/1956, hergestellt,

Claims

Patentansprüche;

1ι3ι4>5-Tetrahydro-2,3-benzoxazepin-Derivate der allgemeinen Formel

in der R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere Hydroxyalkyl-, halogensubstituierte niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, Carbamyl-, Mono- oder Diarylcarbamyl-, Mono- oder Di-niedr. alkenylcarbamyl-, Mono- oder Diniedr. alkylcarbamyl-, Mono- oder Di-niedr· alkylaminoniedr. alkyl-carbamyl-, Carbo-(mono- oder di-niedr. alkylamino)-niedr. alkoxy-, Thiocarbamyloxy-niedr. alkyl-, niedr. Alkylthiocarbamyloxy-niedr. alkyl-, Carbamyloxyniedr. alkyl- oder eine Acylgruppe bedeutet, wobei der Acylrest ein aliphatischer, aromatischer oder heterozyklischer Acylrest, ein alkylaminosubstituierter aliphatischer Acylrest oder ein durch einen heterozyklischen Ring substituierter, aliphatischer Acylrest sein kann.
2. 3-Carbamyl-l,3,/fι5-tetrahydro-2,3-benzoxazepin.

2U9833/1249
3. 3-Dimethylcarbamyl-l,3,4,5-tetrahydro-2,3- ' benzoxazepin.

if. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß man o-Brommethylphenäthylbromid in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Alkalimetallsalz von N-Hydroxyurethan umsetzt, das erhaltene 3-Carbäthoxy-l,3i4,5-tetrahydro-2,3-benzoxazepin hydrolysiert und in das erhaltene 1,3>4»5-Tetrahydro-2,3-benzoxazepin unter Anwendung bekannter Methoden den Substituenten R einführt.

Für: Gruppo Lepetit S.p.A.

Dr. W. Beil

Rechtsanwalt

209839/1249