Sposób wytwarzania nowych pochodnych l,3,4,5-czterowodoro-2,3- -benzoksazepiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych l,3,4,5-czterowodoro-2,3- ben- zoksazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna¬ cza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik hydroksyalkilowy, nizszy rodnik chlorowco- alkilowy, nizszy rodnik alkenylowy, rodnik karba- mylowy, grupe jedno- i dwuarylokarbamylowa, niz¬ sza grupe jedno- i dwualkenylokarbamylowa, niz¬ sza grupe jedno- i dwualkilokarbamylowa, nizsza grupe aminoalkilokarbamylowa podstawiona przy atomie azotu jednym lub dwoma nizszymi rodnika¬ mi alkilowymi, nizsza grupe karboaminoalkoksylo- wa podstawiona jednym lub dwoma nizszymi rod¬ nikami alkilowymi przy atomie azotu, nizsza grupe tiokarbamyloksyalkilowa, nizszy rodnik alkilotio- karbamyloksyalkilowy, nizszy rodnik karbamylo- ksyalkilowy lub grupe acylowa pochodzaca z alifa¬ tycznego, aromatycznego lub heterocyklicznego kwasu karboksylowego oraz grupe acylowa pocho¬ dzaca z kwasu alifatycznego podstawiona grupa al- kiloaminowa lub pierscieniem heterocyklicznym.Sposób otrzymywania zwiazku zawierajacego sie- dmioczlonowy pierscien skondensowany z pier¬ scieniem benzenowym wedlug wynalazku polega na kondensacji i cyklizacji bromku 2-(o-bromometylo- fenylo) etylu z sola potasowa N-hydroksyuretanu.Otrzymuje sie 3-karboetoksy- 1,3,4,5-czterowodoro -2,3-benzoksazepiny. Przebieg reakcji przedstawiono na schemacie 1. Podczas reakcji kondensacji nie po¬ wstaja zadne produkty uboczne poniewaz atom 15 25 30 bromu przylaczony do rodnika benzylowego w bromku 2-(o-bromometylofenylo) etylu jest bardziej aktywny niz drugi atom bromu. Hydrolize 3- karbo- etoksy-l,3,4,5-czterowodoro-2,3-benzoksazepiny pro¬ wadzi sie za pomoca mocnej zasady, takiej jak wo¬ dorotlenek metalu alkalicznego, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w nisko- czasteczkowym alkanolu.Pochodne l,3,4,5-czterowodoro-2,3-benzoksazepiny podstawione przy atomie azotu otrzymuje sie zna¬ nymi sposobami. I tak, na przyklad, metylowanie l,3,4,5-czterowodoro-2,4-benzoksazepiny korzystnie prowadzi sie sposobem Eschweilera-Clarke^, nato¬ miast 3-alkilo-l,3,4,5-czterowodoro-2,3-benzoksazepi- ne, 3-izobutylo-l,3,4,5-czterowodoro-2,3-benzoksaze- pine i 3-(2-dwuetyloaminoetylo)-l,3,4,5-czterowodo- ro-2,3-benzoksazepine otrzymuje sie bezposrednio z pochodnej niepodstawionej przy atomie azotu i odpowiedniego bromku alkilu w obecnosci wegla¬ nu sodowego w stanie stalym. Pochodne karbamy- lowe, takie jak 3-(2-karbamyloksyetylo)- i 3-(2-(N- -metylotiokarbamyloksy) etylo(-l,3,4,5-czterowodo- ro-2,3-benzoksazepine, otrzymuje sie posrednio z pochodnych 2-hydroksyetylowych, które z kolei otrzymuje sie ogrzewajac pochodne niepodstawione przy atomie azotu z tlenkiem etylenu znanym spo¬ sobem. Pochodne podstawione w pozycji 3 grupa acylowa otrzymuje sie na drodze kondensacji po¬ chodnych niepodstawionych przy atomie azotu z od¬ powiednim chlorkiem acylu w obecnosci zasady. 83 29082 290 3 4 W przypadku otrzymywania pochodnych acylo- wych pochodzacych z kwasu heterocyklicznego, w których grupa karbonylowa ma byc bezposrednio zwiazana z atomem azotu pierscienia heterocyklicz¬ nego korzystnie jest najpierw otrzymac pochodna l,3,4,5-czterowodoro-2,3-benzoksazepiny podstawio¬ na w pozycji 3 grupa chloroformyIowa, i nastepnie pochodna te poddac reakcji z wybranym zwiazkiem heterocyklicznym zawierajacym atom azotu, takim jak piperazyna, morfolina i piperydyna. Ponadto, pochodne niepodstawione przy atomie azotu i w pozycji 3 reaguja latwo z kwasem izocyjanowym i z izocyjanianami alkilowymi lub arylowymi dajac w wyniku reakcji 3-karbamylo i 3-(arylo lub alki- lokarbamylo)-4,3,4,5-czterowodoro-2,3-benzoksazepi- ne.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku wystepuja w postaci stalej lub cieklej i moz¬ na je destylowac pod zmniejszonym cisnieniem.Zwiazki te sa latwo rozpuszczalne w wielu najbar¬ dziej rozpowszechnionych rozpuszczalnikach orga¬ nicznych, takich jak raiskoczasteczkowe alkanole, chlorowane weglowodory, dioksan i eter izopropylo¬ wy.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku oddzialuja na osrodkowy uklad nerwowy i moga byc stosowane jako srodki przeciwzapalne.Ich oddzialywanie na osrodkowy uklad nerwowy przejawia sie w dzialaniu myorelaksujacym, uspa¬ kajajacym i nasennym. Dzialanie myorelaksujace oceniano obserwujac napiecie miesniowe zwierzat traktowanych badanymi zwiazkami. Obserwowano równiez obnizenie ruchliwosci spontanicznej u my¬ szy, którym podano badane zwiazki. Uwaza sie, ze obnizenie tej aktywnosci jest zwiazane z dziala¬ niem uspakajajacym, natomiast wlasciwosci nasen¬ ne badanych zwiazków powoduja uszkodzenie sprawnosci ruchowej oraz odruchu postawy. Po¬ nadto zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazuja dzialanie przeciwiekowe, oo stwierdzono na podstawie badania odruchowo-wa- runkowej reakcji unikania II stopnia.Na podstawie badan zwiazków otrzymywanych sposobem opisanym w przykladzie I, III, VII, IX, XI, XII, XIV i XXIV, stosowanych w ilosci 10—100 mg, stwierdzono, ze dzialaja one skutecznie w odnie¬ sieniu do badanych parametrów. Oprócz korzyst¬ nych wlasciwosci biologicznych badane zwiazki cha¬ rakteryzuja sie bardzo mala toksycznoscia. Wartosc LD50 dla myszy wynosi zwykle ponad 500 mg/kg przy podawaniu dootrzewnym.W celu okreslenia dzialania przeciwzapalnego zwiazki otrzymywane sposobem opisanym w przy¬ kladzie I, VI, VIII, XII, XIV, XVI, XXII i XXVI podawano szczurom równoczesnie z karagenem wy¬ wolujacym obrzeki. Zwiazki badane podawano w ilosci 1/25—1/5 wartosci LD50. Stwierdzono zmniejszenie obrzeków od okolo 15 do okolo 50%.Ponizej podano przyklady ilustrujace sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Do zawiesiny 210 g (0,75 mola) bromku 2-(o-bromometylofenylo) etylu w 1360 ml bezwodnego etanolu dodaje sie 182 g 60°/o soli po¬ tasowej N-hydroksyuretanu (0,75 mola) i calosc miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 2 go¬ dzin. Kiedy pH mieszaniny osiagnie odczyn obo¬ jetny dodaje sie do niej roztwór zawierajacy 50 g 85% (0,75 mola) wodorotlenku potasowego w 680 ml etanolu i utrzymuje sie w stanie wrzenia w cia- 5 gu 1,5 godziny. Nastepnie odsacza sie bromek po¬ tasowy, a przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskana pozostalosc miesza sie z ete¬ rem etylowym, przemywa 5% roztworem wodnym wodorotlenku sodowego i woda i suszy siarczanem sodowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika destylu¬ je sie pozostalosc, zbierajac frakcje wrzaca w tem¬ peraturze 146—150°C pod cisnieniem 1 mm Hg.Otrzymuje sie 131 g 3-karboetoksy-l,3,4-czterowo- doro-2,3-benzoksazepiny. Wydajnosc reakcji wyno¬ si 79%.Dla wzoru C12H15N03: obliczono: C—65,14; H—6,83; N—6,33, znaleziono: C—64,88; H—6,94; N—6,33.Do 100 g (0,45 mola) tak otrzymanego zwiazku w 600 ml etanolu dodaje sie roztwór 32,8 g wodo¬ rotlenku potasowego w 60 ml wody i calosc utrzy¬ muje w stanie wrzenia w ciagu pól godziny. Na¬ stepnie roztwór zateza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem i pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml ete¬ ru etylowego, przemywa dwukrotnie woda i suszy nad siarczanem sodowym. Otrzymany roztwór za¬ kwasza sie, dodajac eterowy roztwór chlorowodoru, a wytracony osad odsacza sie. Otrzymuje sie 66,3 g surowego chlorowodorku l,3,4^-czterowodoro-2,3- -benzoksazepiny o temperaturze topnienia 173— —176°C.Dla wzoru C9HnNO-HCL: obliczono C—58,22; H—6,51; N—7,55; CL—19,1,0 znaleziono C—57,92; H—6,70; N—7,40; CL—18,75.Wolna zasade otrzymuje sie traktujac zimny roz¬ twór surowego chlorowodorku wodnym roztworem weglanu sodowego. Zasade wyekstrahowuje sie do¬ kladnie eterem etylowym. Otrzymana warstwe ete¬ rowa przemywa sie woda, suszy i zateza. Oleista pozostalosc destyluje sie zbierajac frakcje wrzaca w temperaturze 90°C pod cisnieniem 0,4 mm Hg.Otrzymuje sie 49,9 g wolnej zasady. Wydajnosc reakcji wynosi 74%.Dla wzoru C9HuNO: obliczono: C—72,45; H—7,40; N—9,39, znaleziono: C—72,22; H—7,40; N—9,54.Przyklad II. Mieszanine 1 g (6,7 mmola) l,3,4,5-cztero-wodoro-2,3-benzoksazepiny, 1,15 g (10,9 mmola) bezwodnego weglanu sodowego i 1 g (7,3 mmola) bromku izobutylu ogrzewa sie stopnio¬ wo w ciagu 3 giodzin do temperatury 140°C. Po oziebieniu do temperatury pokojowej do mieszaniny dodaje sie eter etylowy i wytracone sole nieorga¬ niczne odsacza sie. Roztwór etercwy przemywa sie nastepnie rozcienczonym roztworem HCL, woda i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym.Otrzymany przesacz zateza sie i pozostalosc desty¬ luje zbierajac frakcje wrzaca w temperaturze 90°C pod cisnieniem 0,1 mm Hg. Uzyskuje sie 0,6 g 3- -izobutylo-l,3,4,5-czterowodoro-2,3-benzoksazepiny.Wydajnosc reakcji wynosi 43%.Przyklad III. 2,9 g (65,9 mmola) tlenku ety-, lenu rozpuszcza sie w 20 ml metanolu i do tak otrzymanego roztworu dodaje sie 3 g (20,1 mmola) 1,3,4,5-czterowodoro-2,3-benzoksazepiny. Mieszanine 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 83 290 6 utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny, nastepnie oziebia sie ja do temperatury pokojowej i zateza do sucha. Pozostalosc destyluje sie zbiera¬ jac frakcje wrzaca w temperaturze 115°C pod cis¬ nieniem 0,03 mm Hg. Otrzymuje sie 3,8 g 3-(2-hy- droksyetylo)-l,3,4,5-czterowodoro-2,3-benzoksazepi- ny. Wydajnosc reakcji wynosi 98%.Dla wzoru CnH15N02: obliczono: C—68,40; H—7,82; N—7,24, znaleziono: C—68,46; H—7,93; N—7,40.Przyklad IV. Do roztworu 0,5 g (2,6 mmola) 3-(2-hydroksyetylo)-l,3,4,5-czterowodoro-2,3-benzo- ksazepiny w 10 ml bezwodnego benzenu zawieraja¬ cego dwie krople pirydyny dodaje sie roztwór 0,21 g (2,85 mmola) izotiocyjanianu metylu w 5 ml bezwodnego benzenu i calosc utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia w ciagu 12 godzin. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc miesza sie z zimnym eterem izopropy- lowym. Wytracony osad oddziela sie i rekrystali- zuje z eteru izopropylowego otrzymujac 56 mg 3- -(2-(N-metylotiokarbamyloksy) etylo(-l,3,4,5-cztero- wodoro-2,3-benzoksazepiny o temperaturze topnie¬ nia 134—135°C. Wydajnosc reakcji wynosi 80°/o.Przyklad V. Do roztworu 2 g (13,4 mmola) l,3,4,5-czterowodoro-2,3-benzoksazepiny i 1,63 g (15,8 mmola) bezwodnej trójetyloaminy w 60 ml chlorku metylenu dodaje sie, mieszajac w pokojo¬ wej temperaturze roztwór 3,09 g (13,4 mmola) chlor¬ ku 3,4,5-trójmetoksybenzoilu w 50 ml chlorku me¬ tylenu. Nastepnie mieszanine przemyta rozcienczo¬ nym HCL, rozcienczonym roztworem NaHC03 i wo¬ da, suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym i zateza. Pozostalosc rekrystalizuje sie z 80% roz¬ tworu etanolu otrzymujac 4,06 g 3-(3,4,5-trójmeto- ksybenzotilo)-l,3,4,5-czterowodoro-2,3-benzoksazepi- ny o temperaturze topnienia 131—132°C. Wydajnosc reakcji wynosi 88%.Przyklad VI. Do roztworu 3,4 g (22,8 mmola) l,3,4,5-czterowodoro-2,3-benzoksazepiny w 20 ml 10 15 25 30 35 40 benzenu dodaje sie roztwór 3,25 g (27,3 mmola) izo¬ cyjanianu fenylu w 10 ml benzenu, calosc utrzymu^ je sie w stanie wrzenia, a, nastepnie odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 4,35 g 3-fenylokarba^ mylo-l,3,4,5-czterowodoro-2,3-benzoksazepiny, która pc rekrystalizacji z etanolu topnieje w temperaturzO 114—115°C. Wydajnosc reakcji wynosi 71%.Analiza elementarna produktu wykazala jak obliczono: C—71,61; H—6,01; N—10,44, znaleziono: C—71,67; H—6,08; N—10,60.Przyklad VII. Postepujac w sposób analogicz* ny do opisanego w przykladzie VI, lecz stosujac izocyjanian metylu zamiast izocyjanianu fenylu otrzymuje sie 3-metylokarbamylo-l,3,4,5-czterowo^ doro-2,3-benzoksazepine o temperaturze topnienia 104^106°C. Wydajnosc reakcji wynosi 73%.Przyklad VIII. Do roztworu 15,9 g fosgenu w bezwodnym toluenie dodaje sie, mieszajac, w temperaturze 0—15°C, roztwór 1&,8 g (0,135 mola) l,3,4,5-czterowodoro-2,3-benzoksazepiny w tym sa¬ mym rozpuszczalniku. Po 6 godzinach calosc prze¬ mywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik. Po rekrystalizacji z eta^ nolu otrzymuje sie 22,85 g chlorku 1,3,4,5-czterowo- doro-2,3-benzoksazepinokarbonylu-3. Wydajnosc re¬ akcji wynosi 81,5%.Do roztworu 4,22 g (26 mmoli) N-fenylopiperazyny w chlorku metylenu dodaje sie 4,24 g (20 moli) 3- -chlorokarbonylo-l,3,4,5-czterowodoro-2,3-benzoksa- zepiny i calosc utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin. Po czym chlodzi sie, przemywa NaHC03 i woda a nastepnie mieszanine suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpusz¬ czalnik. Otrzymuje sie 5,5 g 3(4-fenylo-piperazyny- lo-l) karbonylo-l,3,4,5-czterowodoro-2,3-benzoksaze- piny o temperaturze topnienia 123—125°C. Wydaj¬ nosc reakcji wynosi 81,5%. Produkt mozna krysta¬ lizowac z etanolu.Analiza elementarna produktu wykazala jak obliczono: C—71,20; H—6,87; N—12,47; znaleziono: C—71,22; H—6,90; N—12,45.Przyklad IX—XXVI.Tabela wzór 1 Nr przy¬ kladu 1 IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII R 2 CH3 CH2—OH=CH2 CH2CH2OCONH2 CONH, COC2H5 CON(CH3)2 CON(C6H5)2 CON(C2H5)2 Wzór 6 Zwiazki wyjsciowe A — wzór 5 3 H H CH2CH2OH H H H H H COCl B 4 HCOOH HCHO CH2Br—CH=CH2 NaOCN NaOCN ClCOCH2CH3 ClCON(CH3)2 ClCON(C6H5)2 ClCON(C2H5)2 wzór 9 Temperatura wrzenia °C (mmHg lub tempera¬ tura topnienia °C) rozpuszczalnik 5 65/0,1 90/01 129—130 (EtOH—H20) 159—160 (EtOH) 54—£5 (heksan) 67—68 (eter izopropy¬ lowy 128—130 (EtOH) 90—91 (eter izopropy¬ lowy) 180/0,1 Wydaj¬ nosc 6 76 53 39 59 84 71 84,4 75 7283 290 1 1 XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI _2_ CONH—CH2—CH2— —N(C2H5)2 * COO-^CHf^CHz— —N(C2H5)2 COCH2—N(CH3)2 COCH2—N(CH3)2 Wzór 7 CO—CH=C(CH3)2 CO—N(CH2CH:CH2)2 wzór 8 wzór 12 3 COC1 COC1 H COCH2Cl COCH2Cl H COC1 COC1 COC1 4 H2N—CH2—N(C2H5)2 NaO—CH2—CH2— —N(C2H5)2 Cl—CH2—COC1 HN(CH3)2 Wzór 10 C1CO—CH=C(CH3)2 HN(CH2CH:CH2)2 wzór 11 wzór 13 5 180/0,1 155/0,1 94—95 (eter izopropy¬ lowy) 140/0,1 144_146 (etOH) 135/0,1 140/0,03 70—72 (heksan) 89—92 (eter izopropy¬ lowy) 6 90 60 72 91 83,5 64,5 84 69 76 PL PL