DE2459060A1

DE2459060A1 - 1-nitrophenylpyrido eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu pyrimidin2,4(1h,3h)-dione

Info

Publication number: DE2459060A1
Application number: DE19742459060
Authority: DE
Inventors: Hiroyuki Ide; Toshiharu Motomura; Akira Nakagawa; Kanji Noda; Saga Tosu
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Troponwerke GmbH
Priority date: 1973-12-18
Filing date: 1974-12-13
Publication date: 1975-06-26
Also published as: US3984415A; SE421920B; JPS5093994A; CA1047495A; JPS5649917B2; CH594668A5; SE7415829L; USB531096I5; FR2254345B1; AU7602074A; FR2254345A1; GB1485636A

Description

Dr. D. Thomsen PATE NTAN WALTS Bü RO

W. Weinkauff Telefon (089) 53 0211

Dr. I. Ruch

.. . . TeIbX S-ZA 303 tooat η / EQflßd

Dr. H. Aqu ar ^ ^ Q U U ο U PATENTANWÄLTE Manchen: Frankfurt/M.:

Dr. rer. nat. D. Thomsen Dlpl.-lng. W. Weinkauff

Dr. rer. nat. I. Ruch (Fuchshohl 71) Dipl.- Ing. Dr. H. Agular

8000 München 2 Kalser-Ludwig-PIatz 6 13. Dezember 1974

Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
Tosu-shi, Saga-ken, Japan

1-Nitrophenylpyridc£2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dione

Die Erfindung bezieht sich auf 1-Nitrophenylpyrido-H2,3-d]pyrimidin-2,4(iH,3H)-dione gemäß der allgemeinen Formel

worin R die Bedeutung von Wasserstoff, niedrigerem Alkyl,

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- Z-

substituiertem niedrigeren Alkyl, ungesättigtem niedrigeren Alkyl,substituiertem ungesättigten niedrigeren Alkyl oder Aralkyl hat und X die Bedeutung von O oder S hat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen in hohem Maße pharmakologische Wirksamkeiten, wie z.B. als entzündungshemmende Mittel, geschwurhemmende bzw. geschwürheilende Mittel, Analgetica, Antipyretica, Antihistaminica und Wirksamkeiten als Zentralnervensystemdepressiva; diese Verbindungen sind daher besonders brauchbar als neue entzündungshemmende Mittel, Analgetica und Zentralnervensystemdepressiva.

Insbesondere handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Substanzen um 1 -Nitrophenylpyrido£2 ,3-d]]pyrimidin-2,4 (1H, 3H) dione gemäß der Formel I

(D

worin R die Bedeutung von

1) Wasserstoff

2) niedrigerem Alkyl

3) niedrigerem Alkenyl

4) niedrigerem Alkynyl

5) Aralkyl oder

6) niedrigerem Alkyl hat, das mit Halogen, Hydroxyl, niedrigerem

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Alkoxy, niedrigerem Alkanoyloxy, Vinyloxy, niedrigerem Hydroxyalkoxy, niedrigerem Cycloalkyl, Carboxyl, niedrigerem Alkoxycarbonyl, Diamino (mit niedrigerem Alkyl) oder sechsgliedrigem Ringamino substituiert ist; ferner hat dabei X die Bedeutung von O oder S. -

. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen pharmakologische Wirksamkeiten als entzündungshemmende Mittel, geschwürhemmende bzw. geschwürheilende Mittel, Analgetica, Antipyretica, Antihistaminica und Wirksamkeiten als Zentralnervensystemdepressiva auf; ' ferner haben sie geringe Toxizität. Diese Verbindungen sind daher besonders brauchbar als neue Analgetica, entzündungshemmende Mittel und Zentralnervensystemdepressiva.

In einer besonderen Ausfuhrungsform betreffen die erfindungsgemäßen Verbindungen solche der Formel II

(II)

worin R die Bedeutung von Wasserstoff, niedrigeren Älkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, niedrigeren Alkenylgruppen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl, Propargyl, Cyclopropylmethyl, niedrigeren Halogenalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, niedrigeren Trihalogenalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlen-

509826/0983.

stoffatomen, Acetoxyäthyl, niedrigeren Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, niedrigeren Alkoxyalkylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Vinyloxyäthyl, Hydroxyäthoxyäthyl, Carboxymethyl, Athoxycarbonylmethyl, 2,3-Epoxypropyl, Diäthylaminoäthyl, 4-Methylpiperazinäthyl, Benzyl, Phenethyl oder Cinnamyl hat und X die Bedeutung von O oder S hat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in hohen Ausbeuten nach einem der sechs nachstehend näher beschriebenen Verfahren "hergestellt werden.

Herstellungsweise I Reaktionsschema (I):

(3)

wobei R die Bedeutung von niedrigerem Alkyl, substituiertem niedrigeren Alkyl, ungesättigtem niedrigeren Alkyl oder Aralkyl hat und Y die Bedeutung von Halogen, Arylsulfonyloxy oder eines anorganischen Säureesterrestes hat. Beispiele für Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (2) sind u.a. Äthyljodid, Propargylbromid, 2,2,2-Trifluoräthyl-p-toluolsulfonat, Trimethylphosphat und Methylfluorsulfat.

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R ·_

Reaktionsschema (II) :

(1)

(3)

1
wobei R dieselbe Bedeutung wie vorstehend angegeben hat und Y die Bedeutung von Carbonyl (-CO-), Sulfonyl (-SO.-) oder Oxalyl (-CO-CO-) hat. Beispiele von Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (4) sind u.a. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Diäthylcarbonat und Diäthyloxalat. ■

Reaktionsschema (III):

N-CH₂CH-R²

0)

(6)

2
wobei R die Bedeutung von Wasserstoff oder niedrigerem Alkyl hat und Y die Bedeutung von Oxo (-0-), Carbonyldioxo (-0-CO-O-) oder Sulfinyldioxo (-0-S0-0-) hat. Beispiele für Verbindungen gemäß der Formel (5) sind u.a. Äthylenoxyd, Glycolsulfid, Propylenoxyd und Äthylencarbonat.

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Die Ausgangsmaterialien gemäß Formel (1) können mit den betreffenden Komponenten der Formeln (2) ,(4) und (5) umgesetzt werden.

Diese Reaktionen werden vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt, beispielsweise Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid. Die Reaktionen gemäß den Schemata (I) und (II) sollen vorzugsweise in Gegenwart einer metallischen Verbindung, beispielsweise Natriumalkoholat, Natriumamid oder Natriumhydrid, oder eines anorganischen Salzes, beispielsweise Älkalihydroxyd oder Carbonat, ausgeführt werden. Die Verwendung der betreffenden metallischen Verbindungen ist besonders vorteilhaft, damit man die höchsten Ausbeuten der erwünschten Produkte erhält.

Die erwünschte Temperatur ist nicht kritisch; es kann sich dabei um Umgebungstemperatur oder um erhöhte Temperaturen handeln. Da die Reaktion sehr schnell voran geht, ist Raumtemperatur für die Umsetzung ausreichend; Erhitzen ist nicht erforderlich. Die Reaktionsdauer kann von 3o Minuten bis zu 3 Stunden gehen; sie kann durch Anwendung milden Erhitzens verkürzt werden. Wenn andererseits Oxalsäurediester und Dialkylcarbonate als N-Alkylierungsmittel gemäß Reaktionsschema (ii) eingesetzt werden, soll die Umsetzung vorzugsweise in einem Autoklaven bei einer Temperatur von 15o° bis 24o°C durchgeführt werden.

Das Lösungsmittel der Reaktion wird vom Reaktions-509826/0983

gemisch abdestilliert; der Rückstand wird mit Wasser gemischt, wobei Kristalle des erwünschten Produktes ausgefällt werden. Dann können die erhaltenen Kristalle zwecks Reinigung leicht aus Methanol oder einem ähnlichen Lösungsmittel umkristallisiert werden.

Gemäß Reaktionsschema (III) erfolgt die Reaktion in einem basischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur; die Umsetzung wird jedoch innerhalb kurzer Zeit vollendet, wenn erhitzt wird.

Herstellungsweise II
Reaktionsschema (IV):

(7) (8) (9)

wobei R die Bedeutung von Wasserstoff, niedrigerem Alkyl, substituiertem niedrigeren Alkyl oder ungesättigtem niedrigeren Alkyl hat, X die Bedeutung von.O oder S hat und Y und Z gleich oder verschieden sind und jeweils Halogen, niedrigeres Alkoxy, Trihalogenmethyl, Amino oder Imidazolyl bedeuten können. Beispiele für Verbindungen gemäß der Formel (8) sind u.a. Harnstoff, Methylharnstoff, Diäthylharnstoff, N-Propylurethan, Trichloracetylchlorid, N-Äthoxycarbonylimidazol, 1,1'-Carbonyl-

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diimidazol, Phosgen, Äthylchlorcarbonat, Diäthylcarbonat, 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol und Thiophsogen.

Reaktionsschema (V):

COOR¹*

+ R³NCX

(10) (Π) (9)

wobei R und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben

4
und R niedrigeres Alkyl bedeutet. Beispiele für Verbindungen der Formel (11) sind u.a. Äthylisocyanat, Isopropylisocyanat und Methylisothiocyanat.

Die Reaktionen gemäß den Schemata (IV) und (V) gehen glatt unter ähnlichen Bedingungen voran, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Diglyme, Tetrahydrofuran oder Alkohol; sie werden jedoch bevorzugt in Gegenwart eines Metalls oder einer metallischen Verbindung, beispielsweise metallischem Natrium, Natriumamid oder Natriumhydrid, oder in Gegenwart einer organischen Base, beispielsweise Trialkylamin oder Pyridin, oder in Gegenwart einer anorganischen Base ausgeführt, beispielsweise Alkalihydroxyd oder Carbonat. Die zuerstgenannten metallischen Verbindungen sind zur Steigerung der Ausbeute an dem erwünschten Produkt äußerst wirksam. Die erwünschte Temperatur ist nicht kritisch; es kann sich hierbei um Umgebungstemperatur oder

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um erhöhte Temperaturen handeln. Die Reaktionen werden jedoch unter Eiskühlung ausgeführt, wenn Phosgen oder Thiophosgen als Komponente eingesetzt wird. Das Lösungsmittel der Reaktion wird vom Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert; der erhaltene Rückstand wird mit Wasser gemischt, wobei ein Rohprodukt ausgefällt wird. Umkristallisieren dieses Produkts aus einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton oder Methanol, führt zu reinen Kristallen.

Reaktionsschema (VI):

NO

(12) (13) . (9)

wobei Y die Bedeutung von Halogen hat und R und χ dieselben Bedeutungen wie vorstehend angegeben haben.

Die durch Reaktionsschema (VI) veranschaulichten Umsetzungen werden vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt, beispielsweise Tetrahydrofuran, Diglyme, Dichlormethan, Benzol, Toluol, Xylol oder Dimethylformamid. Diese Reaktionen sollen in Gegenwart einer metallischen Verbindung stattfinden, beispielsweise Natriumhydrid, Natriumamid oder Natriumalkoholat. -Die Reaktionstemperatur ist

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nicht kritisch; jedoch erfolgt die Reaktion glatt in der Nähe oder beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Das Reaktionsprodukt kann entweder durch Umkristallisieren aus einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol, Äthylacetat oder Aceton, oder durch Kolonnenchromatographie gereinigt werden, wobei reine Kristalle erhalten werden,

Produkte:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach irgendeinem derjenigen Verfahren hergestellt werden, wie sie gemäß den Reaktionsschemata (I) bis (VI) veranschaulicht sind. Einige. Beispiele dieser Verbindungen und deren Schmelzpunkte sind in der nachstehenden Tabelle I angegeben.

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- 11 - ■ Tabelle I

Beispiele	■-	für	Verbindungen gemäß der 0 i^V^N-R " 61	4	R	Erfindung
Verbin dung Nr.		X			1 -H
1		0			-CH₃
CVJ		Il			-C₂H₅
3	Il			-CH₂CH₂CH₃
4	Il			-CH^/CH3 ¹^CH₃
5	Il		-CH₂CH₂CH₂CH₃
6	Il -		-CH₂CH(^
7	Il		-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃
8	Il	-CH₂CH=CH₂
9	Il	-CH CH=C^/CH3
10	Il	-CH₂CH=CHCl
η	Il	-CH₂C ξ CH
12	Il	-CH₂-O
13	Il
	Schmelzpunkt (⁰C)
	302 - 303
	234 - 235
	210 - 211
	184 - 185
	217 - 218
	146 - 147
	199 - 200
	150 - 151
	192 - 193
178 - 179
217 - 218
239 - 240
165 - 166

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Verbin dung Nr.	X	R	~1»Π2ν»Π2ν» Ι	Schmelzpunkt (⁰C)
14	0	-CH₂CH₂F	202 - 203
15	Il	-CH₂CF₃	233 - 234
16	Il	-CH2CH2CH2C1	228 - 229
17	Il	-CH₂CH₂OH	159 - 160
18	Il	-CH₂CH₂CH₂OH	212 - 213
19	Il	-CH₂CH-CH₂ ^No	173 - 174
20	Il	-CH₂CH₂OCOCH₃	201 - 202
21	Il	-CH₂OCH₃	195 - 196
22	Il	-CH₂CH₂OC₂H5	184 - 186
23	Il	-CH₂CH₂OCH=CH₂	163 - 164
24	Il	-CH₂CH₂OCH₂CH₂OH	182 - 183
25	Il	-CH₂COOH	176 - 178
26	Il	-CH₂COOC₂H₅	244 - 245
27	Il	-CH₂CH₂-N^H*	200 - 201
28	Il	-CH₂CH₂-N^N-CH₃	156 - 158 (Hydrochloric!)
29	Il	-CH₂^Q	250 - 253 (Hydrochl orid)
30	Il	219 - 220

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Verbin dung Nr.	X	R	Schmelzpunkt (°c)
31	0	-CH₂CH₂-Q	227 - 228
32	Il	-CH₂CH=CH-Q	191 - 192
33	S	-CH₃	265 - 266
34	Il	-C₂H₅	239 - 240
35	Il	—LH2CH2CH3	190 - 191
36	Il	-CH2CH⁼CH2	248 - 250
37	Il	-CH₂CeCH	209 - 210
38	Il	-CH₂<]	199 - 200
39	Il	-CH₂CF₃	242 - 243
40	Il	-CH₂-(3	224 - 226

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Pharmakologische Wirksamkeiten

Bei verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen wurde die akute Toxizität untersucht, um die Sicherheiten festzustellen; außerdem wurden die Effekte als Zentralnervensystemdepressiva, entzündungshemmende Mittel und Analgetica untersucht, um deren ausgezeichnete Wirksamkeiten zu veranschaulichen. Die Resultate der jeweiligen Untersuchungen sind in der nachstehenden Tabelle II angegeben. Jede Untersuchung wurde in der folgenden Weise durchgeführt.

1) Akute Toxizität

Jede Testverbindung, suspendiert in o,5%-iger

Tragacanth-Salzlösung, wurde intraperitoneal oder oral männlichen dd-strain-Mäusen (16 - 24 g) verabreicht. Die Letaldosis wurde aus dem Tod von Tieren 72 Stunden nach der Verabreichung ermittelt.

2) Entzündungshemmender Effekt

Einer Gruppe von 5 männlichen Wistar-strain-Ratten (1oo - 15o g) wurde oral jede Testverbindung, suspendiert in o,5%-iger Tragacanth-Salzlösung, verabreicht. Nach 3o Minuten wurde o,5% bis 1,o%-iges Carrageen, suspendiert in Wasser für Injektionszwecke, subkutan bei einer Hinterpfote injiziert. Nach 3 Stunden, wurde das Carrageen-Ödem volumenmäßig gemessen; die prozentuale Inhibierung wurde mit Bezug auf die Ergebnisse bei den Kontrolltieren bestimmt. Die prozentuale Inhibierung zeigte sich mit den folgenden Notierungen:

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weniger als 15%: £
16 - 3o% : +
31 - 45% : ++
46 - 6o% : +++
mehr als 61% : ++++

. 3) Analgetischer Effekt

Jede Testverbindung, suspendiert in o,5%-iger Tragacanth-Salzlösüng, wurde männlichen dd-strain-Mäusen (18 - 2o g) oral verabreicht. Nach einer Stunde wurde o,6%-ige' Essigsäurelösung intraperitoneal in Mengen von o_r1 ml/1og injiziert. Die Schmerζsyndrome wurden 3o Minuten nach der Injizierung 1o Minuten lang beobachtet. Es wurde die 5o%-Analgeseeffektdosis (ED₁. ) und deren 95%-Vertrauensgrenzen nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode ermittelt.

4) Effekte als Zentralnervensystemdepressiva Jede Testverbindung, suspendiert in o,5%-iger Tragacanth-Salzlösüng, wurde intraperitoneal männlichen dd-strain-Mäusen (16 - 24 g) injiziert. Das Verschwinden richtiger Reflexe wurde unter geräuschlosen Umständen beobachtet .

Die Dosis, die bis zum Verschwinden richtiger Reflexe erforderlich war, wurde bei folgenden Notierungen aufgezeichnet: mehr als 1ooo (mg/kg): 1ooo - 3oo(mg/kg) : +
3oo - Too (mg/kg) : +

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1oo - 3o (mg/kg) : ++

3ό - 1o (mg/kg) : +++

weniger als 1o (mg/kg): ++++

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- 17 Tabelle II

Effekte als entzündungshemmende Mittel, Analgetica und Zentral- nervensystemdepressiva; Akute Toxizität bei Verbindungen gemäß der Formel	R²	-C₂H₅	entzündungs hemmender Effekt; Dosierung (mg/kg) 50 10	■	100. 50 20 10	\nalgeti- 3 eher effekt ED₅₀ (95%C.L.) (mg/kg)	Effekt als Centra] nerven- system- depres- siva	Akute ioxizität (mg/kg) i.p.	■	i.p.	P-o.
Standard	-CH₃	*TT τ**	*ι» 1 liii in 111 Uli TTTT TTT TTT**	290 (113-435)		300-1000	600	665
Phenylbutazon	-CH₂CH₂CH₃	+ ±	+H- +H- +H- +h	180 (131-245)	-	300-1000	>1000	>1000
Flufenaminsäure	± ±	+H+ +H- ++ +H-	i.p. 56.0 (43.0-73.0)	/	100-300	>1000	/
Aminopyrin	/ /	/	+H-	300-1000
Methaqualon	+ ±	/	+h	300-1000
Diazepam
Bekannte Verbindungen		+H-
R¹	10.0 (2.0-51.4)	±
■ö^CF3	7.1 (2.7-18.5)	±
-ö^cl	20.0 (2.9-137.0)
-Ö^Br

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I O

Erfindung	X	R	-CH₃	entzündungs hemmender Effekt; Dosierung (mg/kg) 100 50 20 10	analgeti- s eher Effekt ED₅₀ (95%C.L·) (mg/kg)	Effekt als Zentral nerven- system- depres- siva	Akute Toxizität ; (mg/kg)	p.0.
0	-C₂H₅	mi 1 it ι 111. J₁Ii TTFT. TTTT TTT TTT	0.175 (0.07-0.42)	+	i.p.	1000- 2000
Il	-CH2CH2CH3	/ 1111 11 Ii um / TTTT TTTT TTTT	. 0.113 (0.027-0,476)	+	200- 300	1000- 2000
Il	^LHnCH₃	-W- H+ +Η· -H+	2.6 (1.05-6.40)	-	300- 1000	>2000
Il	-CH₂CH(^	111! I II, I I I I I I ITTr "Tr TTT TTT	2.15 (0.93-4.97)	-H-	1000	/
Il	-CH₂<\|	•Η· -H- -H- /	3.1 (1.20-8.30)	+ '	>1000	>2000
Il	-CH₂CH⁼CH2	I₁I 1 I I I Il I I I I IHI TTTT Il Il TTTT Il Il	0.12 (0.048-0.298)	HfH-	1000	200- 500
Il	-CH₂CH=C^[J³	aLLLL. .UJJa .1,1,1. ^^^^ ιΤΙT - TifT TIT Π ΓΓ	2.6 (1.05-6.40)	4f	300	>2000
Il	-CH₂ChCH	-Hf-Wf-H- -H-	0.43 (0.18-1.02)	-	300- 1000	>2000
Il	-CH2CH2CI	1111 III I I I III TTTT TTT TTT TTT	1.15 (0.43-3.09)	+	200- 500	>2000
Il	-CH₂CH₂F	1111 JIi. 1111 hi TTTT TTT TlTI TTT	0.19 (0.09-0.41)	-	>1000	>2000
Il	-CH₂CF₃	Il I I I I I H I till TTT TTTT 111 (III	Φ0.01	•H·	>1000	2000
Il	-CH₂CH₂OH	t ti Ii j .1111 ill I Il 111 TTTT 111	1.28 (0.53-3.10)	+	1Ό0- 300	>2000
Il	-CH₂CH₂CH₂OH	* * / /	0.42 (0.15-1.15)	±	>1000	>2000
Il	-CH₂CH₂OCOCH₃	-HH- -Hf -Hf" -H-	#1.0	+	>1000	>2000
H	* + / /	0.16 (0.06-0.43)	-	>1000	2000
>1000

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— ^φ Q —

χ	R	entzündungs hemmender Effekt; Dosierung (mg/kg) 100 50 ,20 10	\nalgeti- 3cher Effekt ED₅₀ (9558C.L.) (mg/kg)	Effekt als Zentral nerven- system- äepres- siva	Akute Toxizität (mg/kg)	p.o.
0	—CH₂CH₂UC₂Hg	-H- +H- 44+ -H-	0.168 (0.06-0.44)	+t-	i.p.	/
Il	-CH₂COOH	/"-. * + /	33.0 (13.5-80.9)	+■	>1000	>2000
Il	-CH₂COOC₂H₅	+H- +H- -H- -H-	45.0 (17.3-117)	+	>1000	■>2000
Il	-CH₂-^3	+Hf +H- +H- +t-	1.7 (0.63-4.56)	-	1000	2000
Il	-CH₂CH₂-^\	± - - /	>100	+	1000	>2000
Il	-CH₂CO-Q-Cl	±111	>100	-	>1000	>2000
S	-CH₃	/ +H / +Η	0.-6 (0.23-1.55)	-	>1000	>2000
Il	. -C₂H₅	ν +H- / +H-	= 0.2 .	+l·	>1000	>2000
Il	-CH₂CH₂CH₃	/ + ■/ +	= 100	• -	>1000	>2000
Il	-CH₂CF₃	/ +H- / +H+	0.23 (0.07-0.77)	+	>1000	>2000
>1000

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- 2ο -

Die Erfindung wird nachstehend anhand einiger Beispiele näher veranschaulicht.

Beispiel 1

2,8 g 1 - (m-Nitrophenyl) pyrido{^2,3-d]]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion wurden in 3o ml trockenem Dimethylformamid aufgelöst. Zur Lösung wurden o,6 g etwa 5o%-iges Natriumhydrid gegeben; es wurde 3o Minuten lang gerührt. Hierzu wurden 3,4 g Allyljodid gegeben; das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Dann wurde das Lösungsmittel vom Gemisch unter vermindertem Druck abgedampft. Zum so erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei ein Rohprodukt ausgefällt wurde.Umkristallisieren dieses Produkts aus Methanol ergab 2,3 g 1-(m-Nitrophenyl)-3-allylpyrido[]2,3-d]]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in Form von schwachgelben Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 188° bis 189°C. Analyse für ^c-i6^Hi2^N4°4 berechnet C: 59,26 H: 3,73 N: 17,28 gefunden C: 59,12 H: 3,87 N: 17,31

Beispiel 2

Zu einer Lösung aus 1- (m-Nitrophenyl) pyrido£2 , 3-d]]-pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion und 3o ml trockenem Dimethylformamid wurde o,6 g etwa 5o%-iges Natriumhydrid gegeben; es wurde 3o Minuten lang gerührt. Hierzu wurden tropfenweise 2,3 g Methylfluorsulfat gegeben; das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei

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Raumtemperatur umgesetzt. Dann wurde das Gemisch mit 5%-iger Natriumcarbonatlösung neutralisiert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Rückstand hinterblieb, zu dem Wasser gegeben wurde, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde. Dieses Produkt wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei sich 2,6 g 1-(m-Nitrophenyl)-3-methylpyfido[2,3-d3pyrimidin-2,4-(1H,3H)-dion in Form von schwachgelben Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 234° bis 235°C ergaben. Analyse für C₁₄H₁₀O₄N₄

berechnet C: 59,63 H: 3,13 N: 17,39 gefunden. C: 59,52 H: 3,21 N: 17,21

Beispiel 3

2,8 g 1-(m-Nitrophenyl)-pyrido[[2,3-d]]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion wurden in 3o ml trockenem Dimethylformamid aufgelöst. Hierzu wurden 4,2 g Trimethylphosphat gegeben; das Gemisch wurde 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel vom Gemisch abdestilliert; zum so erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei ein Rohprodukt ausgefällt wurde. Das Produkt wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei sich 2,5 g 1-(m-Nitrophenyl) -3-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in Form von schwachgelben Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 234° bis 235°C ergaben.

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Beispiel 4

Zu einem Gemisch'aus 2,8 g 1- (m-Nitrophenyl)pyrido-[2,3-d3pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion und 3o ml trockenem Dimethylformamid wurden o,6 g etwa 5o%-iges Natriumhydrid gegeben. Das Gemisch wurde 3o Minuten lang bei Raumtemperatur und weitere 1o Minuten bei einer Temperatur von 7o° bis 8o°C gerührt. Zum Gemisch wurden weiterhin tropfenweise 3,4 g Benzylbromid gegeben; das Rühren wurde weitere 3o Minuten lang fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde vom resultierenden Gemisch durch Destillation entfernt; zum Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei sich ein roher Niederschlag ergab. Dieses Produkt wurde aus einem Gemisch von Methanol und Dimethylformamid umkristallisiert, wobei sich 3,3g 1-(m-Nitrophenyl) -3-benzylpyrido[[2,3-d]pyrimidin-2,4 (iH,3H)-dion in Form von schwachgelben Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 219° bis 22o°C ergaben.

Analyse für C₂₀H₁₄N₄O₄

berechnet C: 64,17 H: 3,77 N: 14,97 gefunden " C: 64,o3 H: 3,84 N: 14,82

Beispiel 5

2,8 g 1-(m-Nitrophenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidin-2,4(1H,3H)-dion wurden in 3o ml trockenem Dimethylformamid aufgelöst. Zur Lösung wurden 0,6 g etwa 5o%-iges Natriumhydrid gegeben; es wurde 3o Minuten lang gerührt.. Zum Gemisch wurden weiterhin 3,5 g Diäthylsulfit gegeben; das gesamte Gemisch

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wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel vom Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum so erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei ein Rohprodukt ausgefällt wurde. Dieses Produkt wurde aus Methanol.umkristallisiert, wobei sich 2,7g 1-(m-Nitrophenyl)-3-äthylpyrido-[2,3-d3pyrimidin-2, 4 (1H,3H)-dion in Form von schwachgelben Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 21o° bis 211°C ergaben. Analyse für C₁₅H₁₃N₄O₄

berechnet C: 57,69 H: 3,87 N: 17,94 gefunden C: 57,52 H: 3,81 N: 17,93

Beispiel 6

2,8 g 1-(m-Nitrophenyl)pyrido[2,3-d[]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion wurden in 3o ml Dimethylformamid aufgelöst. Zur Lösung wurden o,6 g etwa 5o%-iges Natriumhydrid gegeben; das gesamte Gemisch wurde 2o Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann bis auf 9o°C erhitzt. Hierzu wurde tropfenweise eine Lösung von 7,5 g 2,2,2-Trifluoräthyl-p-toluolsulfonat und 2o ml Tetrahydrofuran gegeben; das Gemisch wurde 2 Stunden lang umgesetzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem resultierenden Gemisch durch Destillation entfernt; zum so erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei ein Rohprodukt ausgefällt wurde. Dieses Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 3,2 g 1-(m-Nitrophenyl)-3-(2,2,2-trifluoräthyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in Form von schwachgelben Prismen mit einem

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Schmelzpunkt bei 228° bis 229°C ergaben. Analyse für C₁₅H₉F₃N₄O₄ berechnet C: 49,19 H: 2,48 N: 15,3o gefunden C: 49,o2 Hi- 2,49 N: 15,21

Beispiel 7

Zu einer Lösung aus 2,8 g 1-(m-Nitrophenyl)pyrido- £2,3-d3pyrimidin-2,4(iH,3H)-dion und 3o ml Dimethylformamid wurden o,53 g 55%-iges Natriumhydrid gegeben? die Lösung wurde bis auf 15o°C erhitzt. Hierzu wurden o,97 g Äthylencarbonat gegeben; das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 15o C umgesetzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel vom resultierenden Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum so erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei ein Rohprodukt ausgefällt wurde. Dieses Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 2,8g 1-(m-Nitrophenyl)-3-(2-hydroxyäthyl)pyrido[2,3-d3pyrimidin-2,4(iH,3H)-dion in Form von schwachgelben Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 212° bis 213°C ergaben. Analyse für . C₁₅H₁₂N₄O₅ berechnet C: 54,88 H: 3,68 N: 17,o7 gefunden C: 54,93 H: 3,65 N: 17,16

Beispiel 8

Zu einer Lösung aus 3,ο g 2-(m-Nitroanilin)nicotinsäureallylamid und 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 1,0 g

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etwa 55%-iges Natriumhydrid gegeben; das gesamte Gemisch wurde 3o Minuten lang gerührt. Hierzu wurden tropfenweise 4,2 g 1-Äthoxycarbonylimidazol gegeben; das Gemisch wurde 3 Stunden lang am Rüdefluß erhitzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch abdestilliert; es hinterblieb ein Rückstand, zu dem Wasser gegeben wurde, wobei ein Rohprodukt ausgefällt wurde. Dieses Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 3,ο g 1-(m-Nitrophenyl)-3-allylpyrido£2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in Form von schwachgelben Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 188° bis 189°C ergaben.

Analyse für ^C-|6^H12^N4°4

berechnet C: 59,26 H: 3,73 N: 17,28 gefunden C: 59,o3 H: 3,82 N: 17,43

Beispiel 9

Zu einer Lösung aus 1,25 g 2-(m-Nitroanilin)nicotinsäuremethylamid und 2o ml Tetrahydrofuran wurden o,48 g etwa 5o%-iges Natriumhydrid gegeben; das Gemisch wurde 3o Minuten lang gerührt. Zum Gemisch wurden weiterhin tropfenweise 2,3 g Thiophosgen unter Eiskühlung gegeben; das resultierende Gemisch wurde 3o Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Ein Thiophosgenüberschuß wurde durch Zugabe von Methanol/ Ammoniak-Lösung zersetzt. Das Lösungsmittel wurde vom Gemisch abdestilliert, wobei sich ein Rückstand ergab, zu dem Wasser gegeben wurde, so daß ein Rohprodukt ausgefällt wurde.

Umkristallisieren dieses Produkts aus Aceton ergab

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2459Q6Q

1,2 g 1-(m-Nitrophenyl)-3-methyl-2-thio-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido£2, S-d^pyrimidin in Form von schwachgelben Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 265° bis 266°C. Analyse für C₁₄H₁₀N₄O₃S berechnet C: 53,51 H: 3,21 N: 17,83 gefunden C: 53,63 H: 3,19 N: 17,69

Beispiel 1o

Zu einer Lösung aus 1,9 g 2-Chlornicotinsäurepropargylamid und 2o ml trockenem Dimethylformamid wurde 1,0 g 5o%-iges Natriumhydrid gegeben; die Lösung wurde 3o Minuten lang gerührt. Hierzu wurden weiterhin 2,3 g m-Nitrophenylisothiocyanat gegeben; das Gemisch wurde 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert, wobei das Lösungsmittel entfernt wurde. Das Konzentrat wurde durch eine Silicagel-Kolonne gegeben; das Ädsorbat wurde mit Äthylacetat eluiert. Die so erhaltenen Kristalle wurden weiterhin durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt, wobei sich 2,3 g 1-(m-Nitrophenyl)-3-propargyl-2-thio-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido- £2,3-d~jpyrimidin in Form von schwachgelben Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 2o9° bis 21o C ergaben.

Analyse für C₁₆H₁₀N₄O₃S berechnet C: 55,80 H: 4,68 N: 16,27 gefunden C: 55,77 H: 4,65 N: 16,31

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" ²⁷ " 2 A 5 9 O 6 O

Beispiel 11

Zu einer Lösung aus 5,7 g 2-(m-Nitroanilin)nicotinsäureäthylester und 5o ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 1,1 g Natriumamid gegeben; die Lösung wurde eine Stunde lang gerührt. Hierzu wurden tropfenweise unter Kühlung 2,9 g Äthylisocyanat gegeben; das Gemisch wurde 1o Stunden lang bei 6o C umgesetzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel vom Gemisch abdestilliert; zum so erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben, wobei ein Rohprodukt ausgefällt wurde. Dieses Produkt wurde durch Filtrieren gewonnen und aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 3,4 g 1- (m-Nitrophenyl) -3-äthylpyridoj[2,3-d]|- pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion in form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 21o° bis 211°C ergaben.

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Claims

Patentansprüche

1. 1 -Nitrophenylpyrido(~2,3-d]pyrimidin-2,4 (1H, 3H) -dione gemäß der Formel

wobei R die Bedeutung von Wasserstoff, niedrigeren Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, niedrigeren Alkenylgruppen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Propargyl, Cyclopropy!methyl, niedrigeren Halogenalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, niedrigeren Trihalogenalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Vinyloxyäthyl, Acetoxyäthyl, niedrigeren Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, niedrigeren Alkoxyalkylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenallyl, Hydroxyäthoxyäthyl, Äthoxycarbony!methyl, Carboxymethyl, 2,3-Epoxypropyl, Diäthylaminoäthyl, 4-Methylpiperazinäthyl, ßenzyl, Phenethyl oder Cinnamyl hat und X die Bedeutung von O oder S hat.

2. t-Nitrophenylpyrido^,3-d]pyrimidin-2 »4(1H₁3H)-dione nach Anspruch 1 gemäß der Formel

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wobei R die Bedeutung von Wasserstoff, niedrigeren Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, niedrigeren Alkenylgruppen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Propargyl, Cyclopropylmethyl, ' niedrigeren Halogenalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, niedrigeren Trihalogenalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Vinyloxyäthyl, Acetoxyäthyl, niedrigeren Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, niedrigeren Alkoxyalkylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenallyl, Hydroxyäthoxyäthyl, Äthoxyearbonylmethyl, Carboxymethyl, 2,3-Epoxypropyl, Diäthylaminoäthyl, 4-Methylpiperazinäthyl, Benzyl, Phenethyl oder Cinnamyl hat.

3. 1-Nitrophenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dione nach Anspruch 1 gemäß der Formel

2 wobei R die Bedeutung von niedrigeren Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Allyl, Propargyl, Cyclopropylmethyl, 2,2,2-Trifluoräthyl oder Benzyl hat.

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