DE2435260C3 - Verfahren zur Herstellung von Moenomycin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von MoenomycinInfo
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Description
worin R einen gesättigten oder einfach ungesättigten gebildeten Trockengewichtsmasse bestimmt werden.
Kohlenwasserstoffrest mit 8 bis 18 C-Atomen, der 60 Nach Erreichen der maximalen antibiotischen Aktijeweils auch eine Hydroxygruppe tragen kann, und vität wird die Fermentation unterbrochen. Zur Isolie- n eine ganze Zahl zwischen 18 und 30 bedeutet, zusetzt. rung des Antibiotikums wird entweder die gesamte Die Kohlenwasserstoffreste R sind bevorzugt gerad- Kultur homogenisiert und anschließend extrahiert, kettig; sie können jedoch, insbesondere bei Resten oder das Mycel wird durch Zentrifugieren von der synthetischer Herkunft, bis zu etwa 20% verzweigte 65 Kulturlösung abgetrennt und diese beiden Bestand-Anteile enthalten. Insbesondere sind KW-Reste mit teile jeweils für sich extrahiert. Als Extraktionsmittel bis 14 C-Atomen bevorzugt. kommen vorzugsweise mit Wasser mischbare oder
Kohlenwasserstoffrest mit 8 bis 18 C-Atomen, der 60 Nach Erreichen der maximalen antibiotischen Aktijeweils auch eine Hydroxygruppe tragen kann, und vität wird die Fermentation unterbrochen. Zur Isolie- n eine ganze Zahl zwischen 18 und 30 bedeutet, zusetzt. rung des Antibiotikums wird entweder die gesamte Die Kohlenwasserstoffreste R sind bevorzugt gerad- Kultur homogenisiert und anschließend extrahiert, kettig; sie können jedoch, insbesondere bei Resten oder das Mycel wird durch Zentrifugieren von der synthetischer Herkunft, bis zu etwa 20% verzweigte 65 Kulturlösung abgetrennt und diese beiden Bestand-Anteile enthalten. Insbesondere sind KW-Reste mit teile jeweils für sich extrahiert. Als Extraktionsmittel bis 14 C-Atomen bevorzugt. kommen vorzugsweise mit Wasser mischbare oder
In der allgemeinen Formel (1) bedeutet R insbeson- teilweise mischbare Lösungsmittel in Betracht, z. B.
«r
Ί>
Methanol, Äthanol, Propanol, ButanoL Äthylenglycolmonomethyläther,
Aceton oder Dioxan.
Aus den so gewonnenen Extrakten wird das rohe Antibiotikum zweckmäßig durch Abdampfen der
Lösungsmittel unter vermindertem Druck gewonnen. Der Rückstand wird zur weiteren Reinigung mit
heißen, polaren, organischen Lösungsmitteln, z. B. Methanol, extrahiert und das Antibiotikum aus dem
unter vermindertem Druck eingeengten Extrakt durch Fällung mit einem mäßig polaren organischen Lösungsmittel,
wie Diäthyläther, Diisopropyläther oder Äthylacetat, ausgefällt
Als moenomycinbüdende Streptomycetsn werden
Streptomyces ghanaensis ATCC14 672,
Streptomyces bambergiensis ATCC13 879,
Streptomyces ederensis ATCC 15 304 und
Streptomyces geysiriensis ATCC 15 303 »°
Streptomyces bambergiensis ATCC13 879,
Streptomyces ederensis ATCC 15 304 und
Streptomyces geysiriensis ATCC 15 303 »°
Nach Animpfen wird die Vorkultur bei 28 bis 300C
2 Tage lang mit einer Frequenz von 300 Umdrehungen pro Minute geschüttelt
Das Fermentationsmedium der Hauptkultur hat folgende Zusammensetzung:
3,0% Sojaöl,
3,0% Sojamehl,
3,0% Maisstärke,
1,0% Saccharose,
0,3 % Ammonsulfat,
0,4% Calciumcarbonat
2,0% Hefe,
Wasser ad. 30 ml.
3,0% Sojamehl,
3,0% Maisstärke,
1,0% Saccharose,
0,3 % Ammonsulfat,
0,4% Calciumcarbonat
2,0% Hefe,
Wasser ad. 30 ml.
sowie ihre Mutanten und Revertanten verwendet.
Als tierische Fette kommen zweckmäßig Tierkörperfette wie Schweineschmalz oder Hammeltalg oder
künstlich hergestellte Fraktionen solcher Fette mit definiertem Kohlenstoffgehalt in Betracht. Als pflanzliche
Fette werden zweckmäßig fette öle wie Olivenöl, Sonnenblumenöl, Erdnußöl, Cocosöl, Ricinusöl verwendet.
Ferner kommen synthetische Fette wie ölsäuretriglycerid
oder Stearinsäuretriglycerid in Betracht. Sämtliche Fette werden in Konzentrationen
zwischen 0,1 und 16 Gewichtsprozent, vorzugsweise 2 und 5 Gewichtsprozent, verwendet.
Die außerordentlich fördernde Wirkung des erfindungsgemäßen Zusatzes eines Tensids der allgemeinen
Formel (1) auf die Bildung von Moenomycin aus Streptomyces-Arten ist überraschend. Zwar ist die
stimulierende Wirkung von z. B. Polyoxyäthylen-Derivaten von Sorbitananhvdriden, die teilweise mit
Fettsäure verestert sind (Tween®-Typen) oder von Zuckerfettsäureestern auf die Enzymproduktion gewisser
Mikroorganismen bekannt (E. T. R e e s e et al., Applied Microbiology, 1969, 242 bis 245) sowie
auf die Bildung von Riboflavin aus Ashbya gossypii (C. G. S m i t h et al., Biochim. Biophys. Acta 47
[1961,] 344 bis 349). Diese oberflächenaktiven Verbindungen haben jedoch keine positive Wirkung auf
die Bildung von Moenomycin. Auf der anderen Seite haben sie die Moenomycinbildung fördernden Verbindungen
der allgemeinen Formel (1) keine positive Wirkung auf z. B. die Bildung von Streptomycin.
Der Zusatz eines der in nachstehender Tabelle 1 aufgeführten Tenside zum Fermentationsmedium erfolgt
in Form einer lOgewichtsprozentigen wäßrigen Lösung mit doppelt destilliertem Wasser. Die Lösung
wird anschließend 10 Minuten lang bei 123 bis 127°C sterilisiert.
Nun wird das obengenannte Fermentationsmedium mit 1,5 ml der Tensidlösung von 370C versetzt. Dann
werden 5 ml der Vorkultur zugegeben.
Diese Hauptkultur wird bei 28 bis 30° C 120 Stunden lang mit 260 bis 300 Umdrehungen pro Minute
geschüttelt.
Anschließend wird das Ganze mit 60 ml Methanol 2 Minuten lang im Vibromischer geschüttelt und anschließend
durch einen Faltenfilter filtriert. In einem aliquoten Teil des Filtrats wird der Moenomycin-Gehalt
durch seine Einwirkung auf eine standardisierte Kultur von Staphylococcus aureus turbidimetrisch im
Vergleich zur Wirkung einer Moenomycin-Lösung bekannten Gehalts bestimmt
Die übrigen in der Tabelle zusammengefaßten Ergebnisse wurden durch Variation der Streptomyces-Stämme,
des Fettzusatzes und des Tensidzusatzes unter sonst gleichen Bedingungen erhalten.
Die in der Tabelle angegebenen Tenside haben die folgenden Kenndaten, wobei bedeutet: Molekular-
5" gewicht MG, Trübungspunkt TB, Hydroxylzahl HZ
und hydrophil-lipophiler Balancewert HLB.
Streptomyces ghanaensis ATCC 14 672 wird in einem 300-ml-Erlenmeyer-Kolben auf 30 ml eines
sterilen Nährmediums folgender Zusammensetzung überimpft:
4,0% Glucose,
3,0% Sojamehl,
0,3 % Schlempe, trocken,
0,25% Kochsalz,
0,25 % Calciumcarbonat,
Wasser ad. 30 ml.
| Gemisch A | η | MG | TB | HZ | HLB | |
| 6o | Gemisch A | 20 | 1070 | 77 | 53 | 16,2 |
| Gemisch B Dodecyl |
25 | 1290 | 78 | 44 | 16,8 | |
| 65 | Dodecyl | 25 20 |
1260 1000 |
77 79 |
43 56 |
17,5 16,5 |
| 30 | 1430 | 78 | 39 | 17.5 | ||
| 24 35 | Fett | 260 / | 6 |
Moenomycin -
Ausbeute |
|
| Sojaöl | η | 100% | |||
| Sojaöl | KW-Stoffrest R | — | |||
| 5 | — | ||||
| Fermentation mit Streptomyces | Gemisch A aus | ||||
| Str. bambergiensis | 7% C8 | 161% | |||
| Str. bambergiensis | 6% C10 | 20 | |||
| 51% C12 | |||||
| 19% C14 | |||||
| Sojaöl | 8% C18 | 180% | |||
| Sojaöl | 9% C18 J | 25 | |||
| Gemisch A | |||||
| Gemisch B aus | |||||
| Str. bambergiensis | 13% C9 | 155% | |||
| Str. bambergiensis | 32% C10 | 25 | |||
| 20% C11 | |||||
| 10% C18 | |||||
| 14% C13 | |||||
| Cocosöl | 10% C14 | 165% | |||
| Glycerintrioleat | 3% C16 J | 30 | 200% | ||
| Glycerintrioleat | Dodecyl | 20 | 190% | ||
| Glycerintrioleat | Gemisch A | 30 | 202% | ||
| Str. bambergiensis | Ricinusöl | Dodecyl | 20 | 205% | |
| Str. bambergiensis | Sojaöl | Dodecyl | 25 | 100% | |
| Str. bambergiensis | Sojaöl | Gemisch A | — | 158% | |
| Str. bambergiensis | Cocosöl | — | 20 | 160% | |
| Str. bambergiensis | Glycerintrioleat | Gemisch A | 30 | 158% | |
| Str. ghanaensis | Glycerintrioleat | Dodecyl | 20 | 173% | |
| Str. ghanaensis | Glycerintrioleat | Gemisch A | 30 | 158% | |
| Str. ghanaensis | Ricinusöl | Dodecyl | 20 | 150% | |
| Str. ghaDiensis | Sojaöl | Dodecyl | 25 | 100% | |
| Str. ghanaensis | Sojaöl | Gemisch A | — | 155% | |
| Str. ghanaensis | Cocosöl | — | 20 | 150% | |
| Str. ghanaensis | Glycerintrioleat | Gemisch A | 30 | 160% | |
| Str. geysiriensis | Glycerintrioleat | Dodecyl | 20 | 155% | |
| Str. geysiriensis | Glycerintrioleat | Gemisch A | 30 | 160% | |
| Str. geysiriensis | Ricinusöl | Dodecyl | 20 | 145% | |
| Str. geysiriensis | Sojaöl | Dodecyl | 25 | 100% | |
| Str. geysirien&is | Sqjaö! | Gemisch A | — | 152% | |
| Str. geysiriensis | Cocosöl | — | 20 | 140% | |
| Str. geysiiiensis | Glycerintrioleat | Gemisch A | 30 | 145% | |
| Str. ederensis | Glycerintrioleat | Dodecyl | 20 | 150% | |
| Str. ederensis | Glycerintrioleat | Gemisch A | 30 | 155% | |
| Str. ederensis | Ricinusöl | Dodecyl | 20 | 140% | |
| Str. ederensis | Dodecyl | 25 | |||
| Str. ederensis | Gemisch A | ||||
| Str. ederensis. | |||||
| Str. ederensis | |||||
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von Moenomycin 5 Hexadecenyl, Heptadecenyl und Octadecenyl. Ferner
durch mikrobiologische Fermentation von moeno- Hydroxy-octyl, Hydroxy-nonyl, Hydroxy-decyl, Hymycinbildenden
Streptomyceten aaf üblichem bio- droxy-undecyl, Hydroxy-dodecyl, Hydroxy-tndecyl,
logischen Wege und in Gegenwart von Fetten, Hydroxy-tetradecyl, Hydroxy-pentadecyl, Hydroxydadurch
gekennzeichnet, daß man heptadecyl sowie Hydroxy-octadecyl. Die Hydroxydem
Fermentationsmedium ein Tensid der allge- ίο Gruppe kann bei allen vorstehend genannten Resten
meinen Formel (1) am ersten, zweiten, dritten usw. bis vorletzten C-Atom
stehen: C1 bis C7 bei dem Octylrest, C1 bis C? bei dem
R — O — (CH2 — CHj — O —) „H (1) Nonylrest, C1 bis C8 bei dem Decylrest, C1 bis C10 bei
dem Undecylrest, C1 bis C11 bei dem Dodecylrest,
worin R einen gesättigten oder einfach ungesättigten «5 C1 bis C12 bei dem Tridecylrest, C1 bis C13 bei dem
Kohlenwasserstoffrest mit 8 bis 18 C-Atomen, der Tetradecylrest, C1 bis C11 bei dem Pentadecylrest,
jeweils auch eine Hydroxygruppe tragen kann, und C1 bis C15 bei dem Hexadecylrest, C1 bis C16 bei dem
η eine ganze Zahl zwischen 18 und 30 bedeutet, Heptadecylrest, C1 bis C17 bei dem Octadecylrest.
zusetzt. Bezüglich der Stellung der Hydroxygruppe im Mo-
zusetzt. Bezüglich der Stellung der Hydroxygruppe im Mo-
2. Verfahren nach Ansprach 1, dadurch gekenn- *» lekül sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, die
zeichnet, daß man als moenomycinbildende Strep- praktisch am leichtesten zugänglich sind, wie z. B.
tomyceten Streptomyces ghanaensis ATCC 14 672, 12-Hydroxy-J-9,10-octadecensäure oder 12-Hydroxy-Streptomyces
bambergiensis ATCC 13 879, Strep- /1-6,7-octadecensäure oder 12-Hydroxy-/J-9,10-tetratomyces
ederensis ATCC 15 304 oder Streptomyces decensäure oder 12-Hydroxy-.d-5,6-tetradecensäure.
geysiriensis ATCC 15 303 sowie ihre Mutanten und 25 Als einfach ungesättigte Kohlenwasserstoffreste
Revertanten verwendet. kommen für R in Betracht zl-4,5-Decenyl, /1-9,10-De-
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch cenyl, Zl-4,5-Dodecenyl, J-5,6-Tetradecenyl, .1-9,10-gekennzeichnet,
daß als Tensid der allgemeinen Tetradecenyl, /1-9,10-Hexadecenyl, J-6,7-Octadecenyl,
Formel (1) ein solches verwendet wird, dessen <d-9,10-Octadecenyl und -d-ll,12-Octadecenyl; bei
Molekulargewicht zwischen 1000 und 1500, dessen 30 allen vorstehend genannten ungesättigten Kohlen-Trübungspunkt
zwischen 73 und 79, dessen Hy- wasserstoffresten kann zusätzlich eine Hydroxylgruppe
droxylzahl zwischen 39 und 78 und dessen hydro- an jedem der C-Atome stehen, die keine Doppelbinphil-lipophiler
Balancewert zwischen 16 und 18 dung tragen. Dabei können alle genannten ungesätliegt.
tigten Kohlenwasserstoffreste sowohl in eis- als auch
35 in trans-Konfigurationen vorkommen. Bevorzugt sind
dabei diejenigen Konfigurationen, welche natürlich vorkommen. Das gilt auch für die Positionen der
Doppelbindungen.
Besonders bevorzugt unter den Tensiden der allge-40
meinen Formel (1) sind solche, deren Molekulargewicht zwischen 1000 und 1500 liegt, deren Trübungspunkt (Ig Substanz in 100 ml 10%iger Kochsalzlösung)
zwischen 73 und 79 liegt, deren Hydroxylzahl
Nach DT-PS 12 10 514 ist ein Verfahren zur Her- zwischen 39 und 78 und deren hydrophil-lipophiler
stellung von Moenomycin durch mikrobiologische 45 Balancewert zwischen 16 und 18 liegt.
Fermentation von moenomycinbildenden Streptomy- Die Fermentation der Streptomyceten wird unter
Fermentation von moenomycinbildenden Streptomy- Die Fermentation der Streptomyceten wird unter
ceten bekannt, wobei man als zusätzliche Kohlenstoff- aeroben Bedingungen in einem wäßrigen Medium
quelle Fette verwendet. durchgeführt, das neben anorganischen Salzen als
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Kohlenstoffquelle Stärke, Glucose, Rohrzucker oder
Moenomycin durch mikrobiologische Fermentation 50 Melasse und zusätzlich ein tierisches, pflanzliches oder
von moenomycinbildenden Streptcmyceten auf üb- synthetisches Fett sowie als Stickstoffquelle Sojaschrot
lichem biologischen Wege und in Gegenwart von oder -mehl, Cornsteepliquor, Hefeextrakt, Baumwoll-Fetten
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß samen- oder -keimlingsmehl, Nitrate oder Ammoniumman
dem Fermentationsmedium ein nichtionogenes salze enthält sowie ein Tensid der Formel (1).
Tensid der allgemeinen Formel (1) 55 Die Fermentation wird bis zur Erreichung einer
Tensid der allgemeinen Formel (1) 55 Die Fermentation wird bis zur Erreichung einer
maximalen antibiotischen Aktivität durchgeführt.
R — O — (CH2 — CH2 — O —) nH (1) Diese kann durch Messen der Konzentration des ge
lösten Stickstoffs im Fermentationsmedium oder der
Priority Applications (24)
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| DE2435260C3 true DE2435260C3 (de) | 1977-03-24 |
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