DE2435260A1 - Verfahren zur herstellung von moenomycin - Google Patents
Verfahren zur herstellung von moenomycinInfo
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Description
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H O E C H S;T
Aktiengesellschaft
Aktiengesellschaft
Aktenzeichen: HOE lk/τ 213
Datum: 19. Juli 1974 Dr.KM/UL
Nach DBP 1.210.51^· ist ein Verfahren zur Herstellung von
Moenomycin durch mikrobiologische Fermentation von Moenomycinbildenden Streptomyceten bekannt, wobei man als zusätzliche
Kohlenstoffquelle Fette verwendet.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Moenomycin durch mikrobiologische Fermentation von Moenomycin-bildendcn
Streptomyceten auf üblichem biologischen Wege und in Gegenwart von Fetten gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
dem Fermentationsmedium ein nicht-ionogenes Tensid der allgemeinen
Formel ( 1 )
R-O-(CH2-CH2-O-)nH (1)
worin R einen gesättigten oder einfach ungesättigten Kohlenwasserstoff
rest mit 8 bis 18 C-Atomen, der jeweils auch eine
Hydroxygruppe tragen kann, und η eine ganze Zahl zwischen 18
und 30 bedeutet, zusetzt.
509886/0984 /2
Die Kohlenwasserstoffreste R sind bevorzugt geradkettig; sie
können jedoch, insbesondere bei Resten synthetischer Herkunft, bis zu etwa 20 $ verzweigte Anteile enthalten. Insbesondere sind
KW-Reste mit 10 bis lh C-Atomen bevorzugt.
In der allgemeinen Formel (i) bedeutet R insbesondere
Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl,
Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl sowie Octenyl,
Nonenyl, Decenyl, Undecenyl, Dodecenyl, Tridecenyl, Tetradecenyl,
Pentadecenyl, Hexadecenyl, Heptadecenyl und Octadecenyl. Ferner Hydroxy-Octyl, Hydroxy-Nonyl, Hydroxy-Decyl, Hydroxy-Undecyl,
Hydroxy-Dodecyl, Hydroxy-Tridecyl, Hydroxy-Tetradecyl, Hydroxy-Pentadecyl, Hydroxy-Heptadecyl sowie Hydroxy-Octadecyl.
Die Hydroxy-Gruppe kann bei allen vorstehend genannten Resten am ersten, zweiten, dritten, usw. bis vorletzten C-Atom stehen*
C1 - C_ bei dem Octylrest, C1 - Co bei dem Nonylrest, C1 - C„
bei dem Decylrest, C - C10 bei dem Undecylrest, C1 - C11 bei dem
Dodecylrest, C1 - C12 bei dem Tridecylrest, C1 - C1_ bei dem
Tetradecylrest, C1 - C1Ji, bei dem Pentadecylrest, C - C. bei
dem Hexadecylrest, C1 - C1^ bei dem Heptadecylrest, C - C _
bei dem Octadecylrest.
Bezüglich der Stellung der Hydroxygruppe im Molekül sind diejenigen
Verbindungen bevorzugt, die praktisch am leichtesten zugänglich sind, wie zum Beispiel 12-Hydroxy-Δ-9»10-Octadecensäure
oder 12-Hydroxy-Δ-6,7-Octadecensäure oder 12-Hydroxy-Λ-9,1O-Tetradecensäure
oder 12-Hydroxy- A-5t 6-Tetradecensäure.
Als einfach ungesättigte Kohlenwasserstoffreste kommen für R in Betracht Δ -k,5-Decenyl, Δ-9»1O-Decenyl, &~h,5-Dodecenyl,
4-5»6-Tetradecenyl, Δ-9,10-Tetradecenyl, Δ-9»1O-Hexadecenyl,
Δ.-6,7-Octadecenyl, A-9,10-Octadecenyl und £-11,12-0ctadecenyl;
bei allen vorstehend genannten ungesättigten Kohlenwasserstoffresten
kann zusätzlich eine Hydroxylgruppe an jedem der C-Atome stehen, die keine Doppelbindung tragen. Dabei können alle genannten
ungesättigten Kohlenwasserstoffrest sowohl in eis- als auch in trans-Konfiguration vorkommen. Bevorzugt sind dabei diejenigen
Konfigurationen, welche natürlich vorkommen. Das gilt auch für die Positionen der Doppelbindungen. /o
509 88 6/0984
Besonders bevorzugt unter den Tensiden der allgemeinen Formel (1) sind solche, deren Molekulargewicht zwischen 1000
und 1500 liegt, deren Trübungspunkt (1 g Substanz in 100 ml
10biger Kochsalzlösung) zwischen 73 und 79 liegt, deren
Hydroxylzahl zwischen 39 und 78 und deren hydrophil-lipophiler
Balance-Wert zwischen 16 und 18 liegen.
Die Fermentation der Streptomyeeten wird unter aeroben Bedingungen
in einem wäßrigen Medium durchgeführt", das neben anorganischen Salzen als Kohlenstoffquelle Stärke, Glucose, Rohrzucker
oder Melasse und zusätzlich ein tierisches, pflanzliches oder synthetisches Fett sowie als Stickstoffquelle Sojaschrot
oder -Mehl, Cornsteepliquor, Hefeextrakt, Baumwollsamen- oder
-Keimlingsmehl, Nitrate oder Ammoniumsalze enthält, sowie ein Tensid der Formel (1)♦
Die Fermentation wird bis zur Erreichung einer maximalen antibiotischen
Aktivität durchgeführt. Diese kann durch Messen der Konzentration des gelösten Stickstoffs im Fermentationsmedium
oder der gebildeten Trockengewichtsmasse bestimmt werden.
Nach Erreichen der maximalen antibiotischen Aktivität wird die Fermentation unterbrochen. Zur Isolierung des Antibiotikums
wird entweder die gesamte Kultur homogenisiert und anschließend extrahiert, oder das Mycel wird durch Zentrifugieren von der
Kulturlösung abgetrennt und diese beiden Bestandteile jeweils für sich extrahiert. Als Extraktionsmittel kommen vorzugsweise
mit Wasser mischbare oder teilweise mischbare Lösungsmittel in Betracht, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Xthylenglycolmonomethyläther,
Aceton oder Dioxan.
509886/0984
Aus den so gewonnenen Extrakten wird das rohe Antibiotikum zweck»
mäßig durch Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck
gewonnen. Der Rücketand wird zur weiteren Reinigung mit heißen,
polaren, organischen Lösungsmitteln, z.B. Methanol, extrahiert
und das Antibiotikum aus dem unter vermindertem Druck eingeengten Extrakt durch Fällung mit einem mäßig polaren organischen
Lösungsmittel wie Diäthylather, Diisopropyläther oder Äthyl»
acetat, ausgefällt.
Als Moenomycin-bildende Streptomyceten werden Streptomyces ghanaensis ATCC 14.672, Streptomyees bambergiensis
ATCC 13.879, Streptomyces ederensis ATCC 15.30Λ und Streptomyces
geysiriensis ATCC 15.303 sowie ihre Mutanten und Revertanten verwende
t.
Als tierische Fette kommen zweckmäßig Tierkörperfette wie . Schweineschmalz oder Hammeltalg oder künstlich hergestellte
Fraktionen solcher Fette mit definiertem Kohlenstoffgehalt in Betracht. Als pflanzliche Fette werden zweckmäßig fette Öle wie
Olivenöl, Sonnenblumenöl, Erdnußöl, Cocosöl, Ricinusöl verwendet* Ferner kommen synthetische Fette wie Ölsäuretriglycerid oder
Stearinsäuretriglycerid in Betracht. Sämtliche Fette werden in Konzentrationen zwischen 0,1 und 16 Gewichtsprozent, vorzugsweise
2 und 5 Gewichtsprozent, verwendet.
Die außerordentlich fördernde Wirkung des erfindungsgemäßen Zusatzes eines Tenside der allgemeinen Formel (1) auf die
Bildung von Moenomycin aus Streptomyces-Arten ist überraschend. Zwar ist die stimulierende Virkung von z.B. Polyoxyäthylen-Derivaten
von Sorbitananhydriden, die teilweise mit Fettsäure verestert sind (Tween' '-Typen) oder von Zuckerfettsäureestern
S09886/0984
auf die Enzymproduktion gewisser Mikroorganismen bekannt (E.T. Reese et al.$ Applied Micorbiology, 1969, 242-245) sowie
auf die Bildung von Riboflavin aus Ashbya gossypii (G.G. Smith
et al., Biochim. Biophys. Acta kj. (196i ) 3Ά-3Ί9). Diese oberflächenaktiven
Verbindungen haben jedoch keine positive ¥irkung auf die Bildung von Moenomycin. Auf der anderen Seite haben die
die Moenomycinbildung fördernden Verbindungen der allgemeinen Formel (1) keine positive Wirkung auf z.B. die Bildung von
Streptomycin.
/6 Ö0S886/098A
Streptomyces ghanaensis ATTC 14.672 wird in einem 300 ml Erlenmeyer-Kolben
auf 30 ml eines sterilen Nährmediums folgender Zusammensetzung überimpft:
4,0 $ Glucose ;
3,0 $ Sojamehl
0,3 $ Schlempe, trocken 0,25 # Kochsalz
0,25 $ Calciumcarbonat Wasser ad 30 ml
0,3 $ Schlempe, trocken 0,25 # Kochsalz
0,25 $ Calciumcarbonat Wasser ad 30 ml
Nach Animpfen wird die Vorkultur bei 28 bis 30 C zwei Tage lang
mit einer Frequenz von 3°0 Umdrehungen/Minute geschüttelt.
Das Fermentationsmedium der Hauptkultur hat folgende Zusammensetzung:
! 3|0 % Sojaöl
3,0 $> Sojamehl
3,0 5° Maisstärke
1,0 $ Saccharose
0,3 ^ Ammonsulfat
0,4 ^a Calciumcarbonat
2,0 <fo Hefe
Wasser ad 30 ml
Der Zusatz eines der in nachstehender Tabelle 1 aufgeführten Tenside zum Fermentationsmedium erfolgt in Form einer 10 gewichtsprozentigen
wäßrigen Lösung mit doppelt destilliertem Wasser. Die Lösung wird anschließend 10 Minuten lang bei 123 bis
127°C sterilisiert.
Nun wird das oben genannte Fermentationsrnedium mit 1 ,5 ml der
Tensidlösung von 37°C versetzt. Dann werden 5 ml der Vorkultur
zugegeben.
5 0 9886/0984 /7
Diese Hauptkultur wird bei 28 bis 3O°C 120 Stunden lang mit
260 bis 3OO Umdrehungen/Minute geschüttelt.
Anschließend wird das Ganze mit 6O ml Methanol 2 Minuten lang
im Vibromischer geschüttelt und anschließend durch einen Faltenfilter filtriert. In einem aliquoten Teil des Filtrats
wird der Moenomycin-Gehalt durch seine Einwirkung auf eine standardisierte Kultur von Staphylococcus aureus turbidimetrisch
im Vergleich zur Wirkung einer Moenomycin-Lösung bekannten Gehalts
bestimmt.
Die übrigen in der Tabelle zusammengefaßten Ergebnisse wurden
durch Variation der Streptomyces-Stämme, des Fettzusatzes und
des Tensidzusatzes unter sonst gleichen Bedingungen erhalten.
Die in der Tabelle angegebenen Tenside haben die folgenden Kenndaten, wobei bedeuten Molekulargewicht MG, Trübungspunkt TB,
Hydroxylzahl HZ und hydrophil-lipophiler Balanee-Wert HLB:
η MG TB HZ HLB Gemisch A . 20 : 1070 77 53 16,2
Gemisch A 25 : 1290 78 44 16,8
Gemisch B 25 : 1260 77 43 17,5
Dodecyl 20 : 1000 79 56 16,5
Dodecyl 30 : 1430 78 39 17.5
SOÖ886/098A
- 8 Tabelle
2A35260
| Fermentation mit Streptomyces |
Fett | KV-Stoff rest R |
η | φ | 20 | - | 25 | Moenomycin Ausbeute |
| Str.bambergiensis | Sojaöl | - | 100 $ | |||||
| Str.bambergiensis | Sojaöl | Gemisch A aus |
||||||
| • | 6*C10 0 ι λ» 12 |
161 % | ||||||
| Q dL p I O |
25 | |||||||
| Str.bambergiensis | Sojaöl | Gemisch A | 18O $> | |||||
| Str.bambergiensis | Sojaöl | Gemisch B aus |
||||||
| 13 $ C9 | 30 | |||||||
| 32 % C10 | 20 | |||||||
| 30 . | 155 £ | |||||||
| I | io t C12 | 20 | ||||||
| io $> C14 | 25 | |||||||
| Str.bambergiensi s | Cocosöl | Dodecyl | - | 165 96 | ||||
| Str.bambergiensis | Glycerin- trioleat |
Gemisch A | 20 | 200 <fo | ||||
| Str.bambergiensis | Glycerin- trioleat |
Dodecyl | 30 | 190 # | ||||
| Str.bambergiensi s | Glycerin- trioleat |
Dodecyl | 202 i* | |||||
| Str.bambergiensis | Ricinusöl | Gemisch A | 205 $> | |||||
| Str.ghanaens i s | Sojaöl | - | 100 $> | |||||
| Str.ghanaensis | Sojaöl | Gemisch A | 158 io | |||||
| Str.ghanaensis | Cocosöl | Dodecyl | 160 $ |
509886/038^
| Fermentation mit Streptomyces |
Fett | KW-Stoff rest R |
11 | Mo enomyc in- Ausbeute |
| Str.ghanaensis | Glycerin- trioleat |
Gemisch A | 20 | 158 $ |
| Str.ghanaensis | Glycerin- trioleat |
Dodecyl | 30 | 173 i» |
| Str.ghanaensis | Glycerin- trioleat |
Dodecyl | 20 | 158 i» |
| Str.ghanaensis | Ricinusöl | Gemisch A | 25 | 150 io |
| Str.geysxrxensis | Sojaöl | - | - | 100 ^ |
| Str.geysxrxensis | Sojaöl | Gemisch A | 20 | 155 # .. |
| Str.geysxrxensis | Cocosöl | Dodecyl | 30 | 150 dp |
| Str.geysxrxensis | Glycerin- trioleat |
Gemisch A | 20 | 16O <$> |
| Str.geysxrxensis | Glycerin- trioleat |
Dodecyl | 30 | 155 1» |
| Str.geysxrxensis | Glycerin- trioleat |
Dodecyl | 20 | i6o # |
| Str.geysxrxensis | Ricinusöl | Gemisch A | 25 | |
| Str.ederensis | Sojaöl | - | - | 100 $> |
| Str.ederensis | Sojaöl | Gemisch A | 20 | 152 $> |
| Str.ederensis | Cocosöl | Dodecyl | 30 | i4o 1» |
| Str.ederensis | Glycerin- trioleat |
•Gemisch A | 20 | 145 # |
| Str.ederensis | Glycerin- trioleat |
Dodecyl | 30 | 150 i» |
| Str.ederensis | Glycerin- trioleat |
Dodecyl | 20 | 155 1° |
| Str.ederensis | Ricinusöl | Gemisch A | 25 | 14O $ |
509886/0984
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Moenomycin durch mikrobiologische
Fermentation von Moenomycin-bildenden Streptomycetsn
auf üblichem biologischen Wege und in Gegenwart von Fetten, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Fermentationsmedium ein
Tensid der allgemeinen Formel (1)
R-O-(CH2-CH2-O-)nH (1)
worin R einen gesättigten öder einfach ungesättigten Kohlenwasserstoffrest
mit 8 bis 18 C-Atomen, der jeweils auch eine Hydroxygruppe tragen kann, und η eine ganze Zahl zwischen
18 und 30 bedeutet, zusetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Moenomycin-bildende Streptomyceten Streptomyces ghanaensis
ATCC 14.672, Streptomyces bambergiensis ATCC I3.879,
Streptomyces ederensis ATCC 15.30^ oder Streptomyces
geysiriensis ATCC 15*303 sowie ihre Mutanten und Revertanten
verwendet.
3· Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Tensid der allgemeinen Formel (i) ein solches verwendet
wird, dessen Molekulargewicht zwischen 1000 und 15ΟΟ, dessen Trübungspunkt zwischen 73 und 79» dessen Hydroxylzahl
zwischen 39 und 78 und dessen hydrophil-lipophiler Balancewert zwischen 16 und 18 liegt.
509886/0984
Priority Applications (24)
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |