DE2433440A1

DE2433440A1 - Eine einheit mit zwei abteilungen fuer nacheinander injizierbare, fluessige vitaminpraeparationen

Info

Publication number: DE2433440A1
Application number: DE19742433440
Authority: DE
Inventors: Bruce Edwin Haeger; Robert Arnold Nash
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1973-08-02
Filing date: 1974-07-11
Publication date: 1975-02-13
Also published as: JPS5043789A; ES428890A1; FR2239990A1; GB1464797A; FR2239990B1; NL7409809A; AU7105474A; BE818372A

Description

24334A0

PATENTANWÄLTE

DR. I. MAAS

DR. G. SPOTT

8000 MÖNCHEN 40

2HLEIS3HEIMERSTR. 299

TEL. 3592201/205

Case 24,380
Wt/My

American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey / USA

Eine Einheit mit zwei Abteilungen für nacheinander injizierbare, flüssige Vitaminpräparationen

Die Erfindung betrifft eine verbesserte injizierbare Multivitaminpräparation, die zwei unverträgliche Flüssigkeitsmischungen aus Vitaminen enthält und die in injizierbarer Form getrennt aufbewahrt werden und die nacheinander durch intramuskuläre Injektion oder intravenöse Infusion verabreicht werden können.

Vor der Entwicklung der vorliegenden Erfindung waren die einzigen technischen Möglichkeiten, eine Mischung aus Vitaminen A, B^ und C in injizierbarer Form zu liefern, diejenigen, bestimmte der Vitamine in flüssiger Form herzustellen, während der Rest der Vitamine als trockenes Pulver hergestellt wurde:·, oder man hat zwei Flüssigkeiten in getrennten Packungen, üblicherweise eine Ampulle und eine Phiole, hergestellt. Direkt vor der Verabreichung wurde das Pulver in der Flüssigkeit gelöst und die Kombination wurde dann dem Wirt injiziert. Dieses schwierige Verfahren war erforderlich, da' sich die verschiedenen Vitaminbestandteile nicht vertragen. Werden all die Bestandteile in flüssiger Form kombiniert, so ist das Produkt bei den gewünschten pH-Bereichen instabil. Wird der Lösungs-pH bestimmter . Vitaminkomponenten so eingestellt, daß alkalische oder saure Bedingungen vorherrschen, um die Stabilität zu verbessern, so erhält man ein Produkt, welches an der Stelle der Injektion Reizungen verursacht.

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Zum ersten Mal wurde nun eine injizierbare Multivitaminpräparation, die die Vitamine A, B₁ und C in flüssiger Form enthält, entwickelt, die stabil ist, nicht-reizend und die, bedingt durch ihr einzigartiges Wesen, ein leichtes und sicheres Einstufen-Verfahren für die Verabreichung der Vitamine ermöglicht.

Der Vorteil des injizierbaren, flüssigen Zweikomponentensystems innerhalb einer Packungseinheit im Gegensatz zu injizierbaren Zweipackungs-Einheiten liegt darin, daß das Arbeiten für den Verabreicher leichter ist und daß die Gefahr von Verunreinigungen, im wesentlichen eliminiert wird. Das heutige Packen von Produkten dieser Art besteht darin, daß man eine Zweipackungseinheit verwendet, d.h. ein Fläschchen oder eine Phiole und eine Ampulle oder zwei Phiolen. Eine Einheit erfordert eine Rekonstitution mit der anderen oder man muß aus beiden vor der Verabreichung Proben entnehmen. Dies ist mühevoll und manchmal als gefährliches Arbeiten angesehen. Für das letztere gilt, daß die Probe verunreinigt werden kann, wenn eine übliche Nadel verwendet wird, um aus einer Einheit zu entnehmen, und wenn die gleiche Nadel verwendet wird, um aus der zweiten Einheit zu entnehmen, und außerdem besteht die Gefahr von Glassplittern oder -fragmenten, wenn eine Packungseinheit aus einer Ampulle besteht.

Die vorliegende Erfindung liegt in dem Konzept, eine injizierbare Flüssigkeits-Flüssigkeits-Präparation aus den Vitaminen A, B^ und C oder IL und C herzustellen, wozu man zwei Abteilungen in einer Einheit schafft und diese getrennt wegen ihrer Unverträglichkeit hält, wobei sie einem Wirt einstufig verabreicht werden können.

Erfindungsgemäß werden Vitamine IL und Vitamine A und C in klaren, wäßrigen Lösungen hergestellt und anschließend auf bekannte Weise in eine Spritze mit zwei Abteilungen gegeben, das Vitamin B₁ in die eine Abteilung und die Vitamine A und C

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oder C in die andere Abteilung. Der Zweck der Spritze mit zwei Abteilungen besteht darin, nacheinander oder serienweise die zwei unverträglichen Vitaminpräparationen zu verabreichen, die bis zum Zeitpunkt der Verabreichung getrennt waren.

Die Art der Spritze mit zwei Abteilungen ist nicht kritisch, solange sie fähig ist, zwei Flüssigkeiten getrennt aufzubewahren und dann die beiden Flüssigkeiten nacheinander, aufeinanderfolgend oder serienweise, verabreicht werden können. Eine geeignete Spritze mit zwei Abteilungen ist die Spritze mit zwei Abteilungen, die ein Trennventil enthält, wie solche, die von Century Laboratories, Inc., Tumersville, New Jersey, verkauft werden.

Gegenstand der Erfindung ist eine stabile, wäßrige Multivitaminpräparation, die aus zwei unverträglichen, wäßrigen Vitaminpräparationen, die jeweils in getrennten Abteilungen einer Spritze mit zwei Abteilungen aufbewahrt werden, besteht, wodurch man die Präparationen einem Wirt nacheinander, aufeinanderfolgend oder serienweise, injizieren kann, wobei eine der Präparationen einen pH-Wert von 6,0 bis 8,0 besitzt und Vitamin A und Vitamin C als Haupt- oder hauptsächlichen Vi taminbestaridteil davon enthält„ und wobei die andere Präparation einen pH-Wert von 4_?0 bis 5,8 besitzt und Vitamin B- als Haupt- oder als wesentlichen Vitaminbestandteil davon enthält.

Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls eine stabile, wäßrige Multivitaminpräparation oder -zubereitung, die aus zwei unverträglichen wäßrigen Vitaminpräparationen besteht, die jeweils in getrennten Abteilungen einer Spritze mit zwei Abteilungen, wie oben beschrieben^ aufbewahrt werden, wobeieine davon einen pH-Wert über 6 besitzt und Vitamin C als Hauptoder wesentlichen Vitaminbestandteil davon enthält, und wobei die andere Präparation einen pH-Wert über 4 besitzt und Vitamin B^ als Haupt- oder wesentlichen Vitaminbestandteil davon enthält.

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Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Verabreichung der obigen Vitaminpräparationen an einen Wirt.

Anhand der beigefügten Zeichnungen werden bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsformen näher erläutert.

Fig. 1 ist eine Spritze mit zwei Durchgängen, wobei die Spitzenbedeckung an ihrer Stelle ist und fähig ist, dort zu verbleiben und nach Entfernung der Spitzenbedeckung kann sie durch eine Nadel für die Injektion ersetzt werden, wobei die Spritze zur Verabreichung wäßriger Multivitaminpräparationen gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet ist.

Fig. 2 ist ein Querschnitt längs der Linie 2-2 in Fig.1, um das Durchgangs system der Spritze von Fig. 1 näher zu erläutern.

Fig. 3 ist eine Spritze mit einem Separatorventil oder Trennventil, das fähig ist, die wäßrigen Multivitaminpräparationen erfindungsgemäß aufzubewahren und zu verabreichen, nachdem die Bedeckung der Spitze entfernt und die Injektionsnadel stattdessen angebracht wurde.

Gemäß Fig. 1 wird eine wäßrige Vitamin B₁-Präparation in die untere Abteilung 1 auf bekannte Weise gegeben und getrennt darin durch die Behälterwände 15 der Spritze 19, die Spitzenkappe 2 und den Trennstöpsel 3 darin zurückgehalten oder aufbewahrt. Eine wäßrige Vitamin A und C- oder C-Präparation wird in das obere Abteil 4 auf bekannte Weise eingebracht und dort getrennt durch die Behälterwände 16 der Spritze 19, den Trennstöpsel 3 und einen Ausstoßstöpsel oder Druckstöpsel 5 zurückgehalten oder aufbewahrt.

Will man die in Fig. 1 dargestellte Einheit verwenden, so wird die Kautschukspitzenkappe 2 entfernt, eine sterile Injektionsnadel wird angebracht und eine intravenöse Infusion oder intra-

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muskuläre Penetration erfolgt an dem Wirt, und wenn der Druckstöpsel 6 der Spritze 19 aktiviert wird, empfängt der Wirt eine Anfangsinjektion von Vitamin B₁-Präparation aus dem unteren Teil 1 und anschließend, wenn der Trennstöpsel 3 das doppelgängige Ventil 7 erreicht, eine nachfolgende, aufeinanderfolgende oder serienweise, Injektion von Vitamin A und C- oder C-Präparation aus der unteren Kammer 4. Auf solche Weise empfängt der Wirt auf ein Mal den gesamten Inhalt der Spritze in einer Stufe der Multivitaminpräparation. Die unverträglichen Vitaminkomponenten, die Stabilitätsprobleme verursachen, werden getrennt gehalten, und trotzdem kann die Verabreichung des gesamten Inhalts an Vitarainen ohne Reizung des Wirtes in einer leichten Stufe erfolgen, und es ist nicht erforderlich, Komponenten vor der Verabreichung, zu solubilisieren. Selbstverständlich kann die Reihenfolge der Multivitaminpräparationen in den beiden Abteilungen oder Kammern umgekehrt sein, ohne daß damit der allgemeine Erfindungsgedanke verlassen wird.

Bei der in Fig. 3 dargestellten Ausführungsform wird wäßrige Vitamin B₁-Präparation in die untere Kammer 8 auf bekannte Weise gegeben und darin durch die Behälterwände 17 der Spritze 18, die Nadel 10 und ein Trennventil 9 getrennt zurückgehalten oder aufbewahrt. Die wäßrige Vitamin A und C- oder C-Präparation wird in das obere Abteil 11 auf bekannte Weise gegeben und getrennt durch die Behälterwände 20 der Spritze 18, einen Druckstöpsel 12 und ein Trennventil 9 gehalten oder aufbewahrt. Das Trennventil 9 besteht aus Kautschuk oder ähnlichem Material mit einem Schlitz 14, der zentral darin angebracht ist und sich unter Einwirkung des Druckstöpsels 13 öffnet,und dann kann der Inhalt der oberen Kammer 11 durch den Schlitz 14 in die untere Kammer 8 passieren. Der Schlitz im Trennventil 9 schließt sich, wenn er nicht unter Druck steht, und dabei wird das obere Abteil 11 von der unteren Abteilung 8 abgesiegelt.

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Beim Gebrauch der in Fig. 3 dargestellten Einheit wird eine intravenöse Infusion oder intramuskuläre Penetration mit der Nadel 10 in dem ¥irt durchgeführt, und wenn der Stöpsel der Spritze 18 aktiviert ist, empfängt der Wirt eine Anfangsinjektion der Vitamin B₁-Präparation aus dem unteren Teil 8 und anschließend, wenn der Druckstöpsel 13 sich Richtung Trennventil 9 bewegt und der Inhalt der unteren Kammer 8 geleert ist, eine nachfolgende, aufeinanderfolgende oder serienweise, Injektion von Vitamin A und C- oder C-Präparation aus der oberen Kammer 11. Wieder empfängt der Wirt auf diese Weise mit einer maximalen Sicherheit den gesamten Multivitamininhalt der Spritze in einer einzigen leichten Stufe. Selbstverständlich können auch hier die beiden Multivitaminpräparationen in den beiden Kammern umgekehrt vorhanden sein.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1 Formulierung I

Phase A

Natriumascorbat (88,9% als Ascorbinsäure)

Folinsäure U.S.P.

Niacinamid U.S.P.

Benzylalkohol - p.a.

Wasser für die Injektion U.S.P. bis zu Phase B

Thiamin HCl U.S.P.

Riboflavin-5'-phosphat, Natrium 70% Niacinamid U.S.P.

D-Panthenol

Pyridoxin HCl U.S.P.

Cyanocobalamin U.S.P.

Eisen(II)-citrat, p.a.

Benzylalkohol, p.a.

Wasser für die Injektion U.S.P. bis zu

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pro	Spritze	mg	mg
3 00	mg	mg	100%
1	mg	mg
20	mg	mg
10	mg	mg
100%	meg
10	0,046% Gew./VoI
10	10
55
10
15
15

Thiamin, Riboflavin, Pyridoxin, Cyanocobalamin, D-Panthenol und ein Teil der Gesamtmenge an Niacinamid (Phase B) werden in eine wäßrige Lösung gegeben und in die untere Kammer einer Spritze, wie sie in den Fig. 1 und 3 dargestellt ist, auf bekannte Weise gegeben, so daß man die obigen Mengen pro Spritze erhält. Das Vitamin C, die Folinsäure und der Rest der Gesamtmenge an Niacinamid (Phase A) werden in wäßrige Lösung gegeben und in die obere Kammer der Spritze, wie sie in den Fig. 1 und 3 dargestellt ist, auf bekannte Weise eingefüllt, so daß man die obigen Mengen pro Spritze erhält. Das gesamte Abfüllen erfolgt unter Verwendung steriler Verfahren. Der pH-Wert der Phase A ist der natürliche pH-Wert von 6,8 bis 7»6 und der der Phase B ist der natürliche pH-Wert von 4,5 bis 5,5.

Genauer beschrieben, wird die Phase A unter Stickstoffatmosphäre hergestellt. Frisches Wasser für die Injektion, insgesamt 60% des Endvolumens der Formulierung, wird in einen Glasoder rostfreien Stahlbehälter gegeben und unter Einleiten von Stickstoff auf 60°C erwärmt. Das Natriumascorbat wird zugegeben und gelöst. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die Folsäure und das Niacinamid werden zusammen vermischt, wobei man nur so viel Wasser verwendet, um eine schwere, homogene Aufschlämmung zu erhalten. Die Aufschlämmung wird zu der Hauptmasse der Lösung zugefügt und dann löst man. Der Benzylalkohol wird zugegeben und dann wird gemischt. Die Lösung wird mit Wasser für die Injektion auf das Endvolumen eingestellt und besitzt einen natürlichen pH-Wert von 6,8 bis 7,6. Sie wird steril durch eine 0,2/um Membran in einen sterilen Behälter unter Stickstoffatmosphäre filtriert.

Die Phase B wird ebenfalls unter Stickstoffatmosphäre hergestellt. Das Niacinamid und Riboflavin werden in frischem Wasser für die Injektion entsprechend 80% des Volumens der fertigen Formulierung gelöst. Das Thiamin und Pyridoxin werden zugegeben und gelöst. Das Panthenol wird in einem Be-

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hälter abgewogen, eine geringe ¥assermenge wird zugegeben und die Mischung wird auf 50⁰C auf einem Dampfbad erwärmt. Die Mischung wird zu der obigen Lösung von Vitaminen gegeben. Das Eisen(Il)-citrat wird zugegeben und dann löst man durch Mischen während 30 Minuten. Das Cyanocobalamin wird zugegeben und gelöst. Der Benzylalkohol wird zugegeben und dann mischt man 30 Minuten. Die Lösung wird auf das Volumen mit Wasser für die Injektion aufgefüllt und vermischt. Diese Mischung besitzt einen natürlichen pH-Wert von 4,5 bis 5»5· Sie wird steril durch eine 0,22 /um Milliporenmembran in einen sterilen Behälter unter Stickstoffatmosphäre filtriert.

Beispiel 2 Phase A pro Spritze

Vitamin A Palmitat 10 000 Einheiten

Vitamin D₂ kristallin 500 Einheiten

d-a-Tocopherylacetat N.F. 30 Einheiten Natriumascorbat U.S.P.(88,9% als Ascorbinsäure) 300 mg

Folsäure U.S.P. 1 mg

Niacinamid U.S.P. 20 mg

Polysorbat 80 ü.S.P. 10% Gew./Vol.

Benzylalkohol - p.a. 10 mg

Propylenglykol U.S.P. 5 bis 10% Gew./Vol

Wasser für die Injektion U.S.P. bis zu 100% Phase B

Thiamin HCl U.S.P. 10 mg

Riboflavin-5'-phosphat, Natrium 70% 10 mg

Niacinamid U.S.P. 55 mg

D-Panthenol 10 mg

Pyridoxin HCl U.S.P. 15 mg

Cyanocobalamin U.S.P. 15 meg

Eisen(II)-citrat - p.a. 0,0046% Gew./Vol.

Benzylalkohol - p.a. 10 mg

Wasser für die Injektion U.S.P. bis zu 100%

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— y —

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 werden Phase A und B hergestellt und in die in den Fig. 1 und 3 gezeigte Spritze gegeben. Der pH-Wert der Phase A ist ein natürlicher pH-Wert von 6,8 bis 7,6 und der der Phase B von 4,5 bis 5,5.

Genauer gesagt, wird die Phase A unter einer Stickstoffatmosphäre hergestellt. Der Benzylalkohol wird in einen Behälter abgewogen. Das Vitamin Dg wird zugegeben und gelöst. Das Vitamin A und d-a-Tocopheryl werden zugegeben und gemischt. Das Polysorbat 80 wird zugegeben und die Mischung wird gut unter Rühren auf einem Dampfbad auf 50°C erwärmt. Diese Mischung wird langsam unter heftigem Rühren zu einer Mischung aus Propylenglykol und Wasser gegeben. Das Natriumascorbat wird zugegeben und gelöst. (Tritt eine Trübung auf, so wird sie später, wenn auf das Volumen aufgefüllt wird, geklärt.) Die Folsäure und das Niacinamid werden zusammen mit kleinen Inkrementen Wasser vermischt, um eine dünne Paste herzustellen. Diese Paste wird mit weiterem Wasser verdünnt und zu der oben beschriebenen Vitaminlösung gegeben. Die Lösung wird auf das Volumen mit Wasser für die Injektion verdünnt und durch ein? sterile 0,2 Membran in einen sterilen Behälter unter Stickstoffatmosphäre filtriert. Der natürliche pH-Wert dieser Lösung beträgt 6,8 bis 7,6.

Die Phase B-Formulierung und die Präparation erfolgen genau so wie bei Phase B von Beispiel 1 beschrieben.

Im folgenden wird das AbfUliverfahren kurz beschrieben. Der Bestandteil der Phase B wird aseptisch in Mengen von 1,15 ecm in vorsterilisierte und silikonisierte 3 ccm-Spritzen, die jeweils am Nadelende Spitzenkappen enthalten, gefüllt. Diese Spritzen werden dann mit einem Mitteltrennstöpsel (des Schlitztyps, wenn die Spritze kein zweigängiges Ventil enthält, oder des festen Typs, wenn ein zweigängiges Ventil vorhanden ist) ausgerüstet, indem man mehrere (18) zu einer Zeit, die in einem Füllgestell gehalten werden, in eine Vakuumkammer stellt,

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Ein Führungskörper bzw. eine Buchse mit den Stöpseln wird über das Spritzengestell gegeben und unter Vakuum werden mit einem Bügel aus Einsteckfingern die Stöpsel in die Spritzentrommel eingesteckt bis zu einer Stelle etwas über der Oberfläche der Flüssigkeit. Das Vakuum zieht die Stöpsel bis zu oder nahe zu der Flüssigkeitsoberfläche. Die Spritzen werden dann durch die Füllkammer recyclisiert. Die Komponente der Phase A wird in Mengen von 1,15 ecm in die obere Kammer eingefüllt. Die Spritzen werden dann im Vakuum mit einem oberen, mit einem Gewinde versehenen Stöpsel verschlossen. (Das Gewinde ist für die Einführung des Druckstöpselstabs.) Die Spritzen werden dann von den sterilen Bedingungen entnommen und verpackt.

Das gleiche Füllverfahren kann man ohne die Verwendung von Vakuumvorrichtungen durchführen, indem man einen Hohlnadeldraht verwendet, der an das Stöpselende zum Zeitpunkt der Stöpseleinführung angebracht wird, damit eingeschlossene Luft entweichen kann. Die Spritzen werden recyclisiert, damit die zweite Kammer gefüllt werden kann und der Nadeldraht wird wiederverwendet, um den oberen Stöpsel einzuführen.

Wie in der vorliegenden Anmeldung beschrieben wurde, sind die Hauptvitaminbestandteile die Vitamine A, B^ und C, man kann aber auch andere Vitamine und/oder Mineralien zufügen. Man kann auch andere Zusatzstoffe wie zusätzliche Vitamine, Mineralien, Aminosäuren, pH-Reguliermittel, Mittel, um die Viskosität zu erhöhen, oberflächenaktive Mittel oder andere, leicht bekannte Komponenten für injizierbare Vitaminpräparationen wie but bekannte Zusatzstoffe und übliche Hilfsstoffe für wäßrige, injizierbare Multivitaminpräparationen verwenden. Die Beispiele der vorliegenden Anmeldung umfassen einige Zusatzstoffe, die üblicherweise bei flüssigen Multivitaminpräparationen verwendet werden.

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Claims

- 11 Patentansp rüche

Stabile, wäßrige Multivitaminpräparation, enthaltend zwei unverträgliche, wäßrige Vitaminpräparationen, die jeweils in einem getrennten Abjbeil bei einer Spritze mit zwei Abteilen gehalten werden, die eine nacheinanderfolgende Injektion der Präparationen in einen Wirt ermöglicht, wobei eine Präparation einen pH-Wert von 6,0 bis 8,0 besitzt und Vitamin A und Vitamin C als Hauptvitaminbestandteile davon enthält, und die andere Präparation einen pH-Wert von 4,0 bis 5»8 besitzt und Vitamin B^ als Hauptvitaminbestandteil davon enthält.
2. Präparation nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der Vitamin A- und C-Komponenten von 6,8 bis 7,6 beträgt und der der Vitamin B₁-Komponente von 4,5 bis 5,5 beträgt.
3. Stabile, wäßrige Multivitaminpräparation, enthaltend zwei unverträgliche, wäßrige Vitaminpräparationen, die jeweils in einem getrennten Abteil einer Spritze mit zwei Abteilen aufbewahrt werden, wobei die Spritze eine aufeinanderfolgende Injektion der Präparationen in einen Wirt ermöglicht und wobei eine der Präparationen einen pH-Wert von 6,8 bis 7,6 besitzt und 10 000 Einheiten Vitamin A Palmitat, 500 Einheiten Vitamin D₂, 30 Einheiten d-cc-Tocopheryläcetat, 300 mg Natriumascorbat als Ascorbinsäure, 1 mg Folsäure und 20 mg Niacinamid als Hauptvitaminbestandteile davon enthält, und die andere einen pH-Wert von 4,5 bis 5,5 besitzt und 10 mg Thiaminhydrochlorid, 10 mg Natrium-riboflavin-5'-phosphat als Riboflavin, 55 mg Niacinamid, 10 mg d-Panthenol, 15 mg Pyridoxin-hydrochlorid und 10 meg Cyanocobalamin als Hauptvitaminbestandteile davon enthält.

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4. Stabile, wäßrige Multivitaminpraparation, enthaltend zwei unverträgliche, wäßrige Vitaminpräparationen, die jeweils in einem getrennten Abteil einer Spritze mit zwei Abteilen gehalten werden, die eine nacheinanderfolgende Injektion der Präparationen in einen Wirt ermöglicht, wobei eine der Präparationen einen pH-Wert von 6,8 bis 7,6 besitzt und 300 mg Natriumascorbat als Ascorbinsäure, 1 mg Folsäure und 20 mg Niacinamid als wesentliche Vitaminbestandteile davon enthält, und die andere einen pH-Wert von 4,5 bis 5,5 besitzt und 10 mg Thiaminhydrochlorid, 10 mg Natrium-riboflavin-5'-phosphat als Riboflavin, 55 mg Niacinamid, 10 mg d-Panthenol, 15 mg Pyridoxin-hydrpchlorid und 15 meg Cyanocobalamin als wesentliche Vitaminbestandteile davon enthält.

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