DE2428194A1

DE2428194A1 - P-(4-chinolylamino)-benzamidoxide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE2428194A1
Application number: DE19742428194
Authority: DE
Inventors: Charles Eugene Coverdale; Louis Leonard Skaletzky
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1973-06-15
Filing date: 1974-06-11
Publication date: 1975-01-09
Also published as: BE816355A; ZA743270B; NL7407821A; FR2233060B1; FR2233060A1; JPS5014683A; GB1443602A

Description

RECHTSANWALTS ,

DR. JUR. DlFL-GiViM. H.-J. WOLFP 2428194

DR. JUU. HANS Chii. BEiI.

FRANKFÜRT AM MAIN-HOGWSt

Unsere Nr. 19 270 Ka/la

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

p-(ⁱi-Chinolylamino)-benzamidoxide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate .

Die vorliegende Erfindung betrifft neue p-(4-Chinolylamino)-benzamidoxide, deren Hydrate und deren pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung, dieselben enthaltenden pharmazeutischen Präparate und Verfahren zu deren Verwendung.

Bisher waren 4-Alkyl- und 4-Benzyl-l-£p-L£(trihalogenmethyl)-4-chinolyl3amino3benzoyl3piperazine und deren Verwendung als Antihypertensiva bekannt (z.B. GB-PS 1 268 469). Die US-PS 3 632 761 beschreibt eine Anzahl von 4-Alkyl- und 4-Benzyl-l-£p-[(4-chinolyl)amino3benzoyl3~ piperazine und deren Verwendung als Antihypertensiva.

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-Z-

In der US-PS 3 136 769 wird eine Anzahl von 4-Aminochinolinl-oxlden und ihre Verwendung als antiparasitische Mittel beschrieben.

Bisher wurde allgemein angenommen, daß die N-Oxide von den entsprechenden Nicht-Oxid-Verbindungen deutlich verschieden waren. Im allgemeinen war man der Meinung, daß die N-Oxide und die analogen Nicht-Oxide wenige Eigenschaften gemeinsam haben. Es war daher überraschend zu finden, daß die erfindungsgemäßen N-Oxide Eigenschaften

sie
besitzen, welche/als hypotensive Mittel wertvoll machen, wobei sie diese Eigenschaft mit ihren Nicht-Oxid-Analogen teilen. Ein Vorteil, der bei den erfindungsgemäßen N-Oxiden gefunden wird, ist ihre verbesserte V/asserlöslichkeit gegenüber den Stammverbindungen j die sie in einer großen Vielzahl von pharmazeutischen Präparaten und Verwendungen wertvoll macht.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel

FU

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worin R₁ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom oder einen Trihalogenmethylrest darstellt, Rp unabhängig ein Wasserstoff atom ist, R- unabhängig ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R_ und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,einen heterocyclischenRest, wie den fyrrolidinorest, Piperidinorest, Hexamethyleniminerest, Morpholinorest, Piperazinorest, 4-Phenylpiperazinorest, 4-Halogenphenylpiperazinorest, H-Alkylphenylpiperazinorest, *J-Alkoxyphenylpiperazinorest, 4-Trihalogenmethylphenylpiperazinorest, ^i-Benzylpiperazinorest oder einen monor und poly-niedralkyl-substituierten Pyrrolidin ore st, Piperidinorest, Hexamethyleniminorest, liorpholinorest, Piperazinorest, 4-Phenylpiperazinorest oder A-Benzylpiperazinorest darstellen und Ru ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn Rp ein Wasserstoffatom darstellt,und ein -Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, wenn Rp und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen wie vorstehend definierten heterocyclischen Rest bedeuten, deren Hydrate und deren pharmazeutisch-akzeptablen Säureadditionssalze.

Der hierin verwendete Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet den einwertigen Rest, der nach Entfernung eines Wasserstoffatomes aus einem gesättigten Kohlenwasserstoff mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen erhalten wird. Beispiele für niedere Alkylreste sind der Methylrest, Äthylrest, Propylrest, Butylrest und die isomeren Formen derselben.

Der hierin verwendete Ausdruck "niederer Alkoxyrest" bedeutet einen einwertigen Rest der Formel:

-O-nied.-Alkyl

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wobei der niedere AlkyIrest die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Beispiele für niedere Alkoxyreste sind der Methoxyrest, Äthoxyrest, Propoxyrest, Butoxyrest und die isomeren Formen derselben.

Der hierin verwendete Ausdruck "Halogenatom" bedeutet in seinem üblichen Sinn ein Bromatom, Chloratom, Jodatom oder Fluoratom. Der Ausdruck "Halo oder Halogen" bedeutet Brom, Chlor, Jod bzw. Fluor.

Die Ausdrücke "Pyrrolidinorest", "Piperidinorest", "Hexamethyleniminorest","Morpholinorest", "Piperazinorest", "^-Phenylpiperazinorest" und "4-Benzylpiperazinorest" werden ebenso wie der Ausdruck "4-Halogenphenylpiperazinorest" (wie 4-p-Chlorphenylpiperazinorest), der Ausdruck "4-Alkylphenylpiperazinorest" (wie 4-m-Methylphenylpiperazinorest und 4-p-Butylphenylpiperazinorest), der Ausdruck "^-Alkoxyphenylpiperazinorest" (wie 4-o-Methoxyphenylpiperazinorest und 4-p-Butoxyphenylpiperazinorest) und der Ausdruck "4-Trihalogenmethylphenylpiperazinorest" (wie 4-(m-Trichlormethyl)phenylpiperazinorest und *T-(p-TrifluormethyDphenylpiperazinorest) in ihrem üblichen Sinn verwendet. Die Ausdrücke "mono- und poly-nied.-Alkylsubstituierter Pyrrolidinorest, Piperidinorest, Hexamethyleniminorest, Morpholinorest ₃ Piperazinorest, 4-Phenylpiperazinorest" bedeuten den einwertigen Rest, bei dem 1 oder mehrere Wasserstoffatome in jeden entsprechenden Stammrest durch einen niederen Alkylrest, der vorstehend angegebenen Bedeutung ersetzt wurde. Beispiele für solche nied.-Alkyl-substituierten Reste sind 2_S2-Dxmethylpyrrolidino-, 2-Äthylpyrrolidino-j 2-Isopropylpyrrolidino-, 2-sec.-Butylpyrrolidino-, 2-Methylpiperidino-3 3-Methylpiperidiho-, H-Methylpiperidino-5 2-Buty!piperidino-; 3₎ ⁱ*-Diäthylpiperidino5

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2-Methylhexamethyleniinino-5 3₃6-Dimethylhexamethylenimino-s ^^-Dibutylhexairiethylenimino-} 2-Äthylmorphonlino-, 3,3-Dimethylmorpholino-, Z-Äthyl-S-methylmorpholino-, 4-Methylpiperazino-, 4-ButylpiperazinOj 2-Methyl-4-phenylpiperazinα■; ..--"". '. ' ■ (Test

2-Methyl-ⁱt-benzylpiperazino·; 2-Butyl-ⁱJ-benzylpiperazino¹ und dergleichen. '

Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls pharmazeutische Dosierungseinheitsformen zur systemischen Verabreichung, um hypotensive und Anti-Anxiety-Effekte bei Säugetieren zu erzielen, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Formel I oder eines Hydrates oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes derselben, zusammen mit pharmazeutischen Mitteln, welche zur systemischen Verabreichung solcher Verbindungen geeignet sind.

Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls Verfahren zur Behandlung von Hypertension und Angstzuständen bei Säugetieren z.B. Menschen und wertvollen Warmbluttieren, wie Hunden, Katzen und anderen Haustieren, wobei den Tieren systemiseh die vorstehend genannten pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen, gemäß welchen eine wirksame Menge zur Erzielung hypotensiver und Anti-Anxiety-Effekte bereitgestellt wird, verabreicht wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvoll zur Behandlung von Hypertension und Angstzuständen bei Säugetieren, einschließlich Menschen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, wobei R„

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und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, heterocyclische Reste darstellen,sind erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen. Besonders bevorzugt sind jene Verbindungen der Formel I, bei denen Rp und R^
zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, einen ^-nied.-Alkyl-substituieiten Piperazinorest bedeuten, d.h. eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R₁ und

die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R_ ein Wasserstoffatom oder einen niederen
Alkylrest bedeutet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel II, worin R. einen Trxfluormethylrest und R„ ein Wasserstoffatom bedeuten, sind die besonders bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung, da sie den Vorteil besitzen, nicht-sedativ zu sein und daher den
Blutdruck von Säugetieren ohne Beruhigung des Patienten wirksam erniedrigen werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden
durch Umsetzen eines geeigneten 4-Chlorchinolin-N-oxides

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der Formel III mit einem geeigneten p-Aminobenzamid der Formel IV hergestellt. Das angewandte Verfahren ist üblich, z.B kann das Verfahren von Morley et al., J. Chem. Soc. 1014 (19^9) oder alternativ^ "Verfahren von Banks JVAmer. Chem.Soc. 66, 1127 (1944) angewandt werden,

Im allgemeinen wird das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I geeigneterweise durch das folgende Formelschema illustriert: ₀ Θ

(NI)

(IV)

worin R., R„, R, und Rk die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

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Die vorstehend dargestellte Reaktion wird leicht durch Vermischen der Reaktionsteilnehmer der Formeln III und IV in stöchometrischen Verhältnissen, d.h. im wesentlichen äquimolaren Verhältnissen durchgeführt.

Die Reaktion verläuft vortexlhafterweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Mineralsäure, vorzugsweise Salzsäure. Eine katalytische Menge liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 0,1 Äquivalent bis 1,0 Äquivalent.

Vorzugsweise wird die vorstehend dargestellte Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Unter dem Ausdruck "inertes organisches Lösungsmittel" wird ein organisches Lösungsmittel verstanden, das nicht in die Reaktion mit den anderen Komponenten des Reaktionsgemisches eingreift und die gewünschte Richtung der Reaktion nicht verändert. Beispiele für inerte organische Lösungsmittel sind niedere Alkanole^wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Pentanol, Hexanol, deren isomere Formen und Gemische derselben mit Wasser. Obgleich die vorstehend beschriebene Reaktion unter einem breiten Bereich von Temperaturbedingungen, d.h. von etwa Raumtemperatur (etvra 25°C) bis etwa Rückflußtemperatur zufriedenstellend verläuft, wird die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 75C bis etwa Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Das Fortschreiten der Reaktion kann durch konventionelle analytische Methoden verfolgt werden. Z. B. zeigt die DünnschichtChromatographie das Verschwinden der Ausgangs-

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materialien und das Auftreten der gewünschten Produkte der Formel I.

Nach Vervollständigung der Reaktion werden die ge-* wünschten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I

deicht

durch übliche Methoden aus dem Reaktionsgemische abgetrennt. Zum Beispiel wird das Lösungsmittel durch Abdampfen ab ge strippt'und der Rückstand wird durch übliche Techniken umkristallisiert_s um das Hydrochloridsalz der gewünschten Verbindung der Formel I zu ergeben. Nach Auflösen in wässrigem oder nicht-wässrigem Medium, Neutralisation mit einer Base auf einem pH-Wert von etwa 7,0 und Umkristallisation wird die freie Base der Formel I erhalten. Die als Reaktionsteilnehmer verwendeten 4-Chlorchinolin-N-oxide der Formel III und deren Herstellung sind allgemein bekannt. Sie v/erden durch N-Oxidation der entsprechenden Verbindungen der Formel

worin R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt^ und dann das Verfahren von z.B. Eislager et al., J. Heterocyl. Ghem., 1, 6 (1964) hergestellt.

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Repräsentative Verbindungen der Formel III sind ^-Chlorchinolin-l-oxidjA-Chlor-T-fluorchinolin-1-oxid, ^-Chlor-T-trifluormethylchinolin-l-oxid, 4-Chlor-6-methylchinolin-1-oxid, 4-Chlor-6-methoxychinolin-l-oxid und dergleichen.

Die als Ausgangsverbindungen zur Herstellung der Reaktionsteilnehmer der Formel III angewandten Verbindungen der Formel V sind ebenfalls allgemein bekannt (z.B. US-PS 3 632 761, GB-PS 1 268 469 und Morley et al., J. Chem Soc. 1014 (1949) und J. Amer. Chem.Soc. 69, 371 (1947).

Die als Reaktionsteilnehmer verwendeten p-Aminobenzamid-Verbindungen der Formel IV und Verfahren zu deren Herstellung sind ebenfalls bekannt. Beispiele der bekannten Verbindungen der Formel IV, worin R„ und R, unabhängig und R₁. Wasserstoff bedeutet,, sind p-Aminobenzamid, N-Methyl-p-aminobenzamid N-Äthyl-p-aminobenzamid, N-Isopropyl-p-aminobenzamid und N-Isobutyl-p-aminobenzamid. Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R^ ein Wasserstoffatom und R„ und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sindj einen heterocyclischen Rest bilden, sind 1-(p-Aminobenzoyl)pyrrolidin, 1-(p-Aminobenzoyl)piperidin, l-(p-Aminobenzoy^hexamethylenimin, l-(p-Aminobenzoyl)-morpholin, 1-(p-Aminobenzoyl)piperazin, 4-Methyl-l-(parainobenzoyDpiperazin, 4-Phenyl-l-(p-aminobenzoyl)piperazin, 4-Benzyl-l-(p-aminobenzoyl)piperazin, 2,2-Dimethyl-l-(p-aminobenzoyl)pyrrolidin, 2-Äthyl-l-(p-aminobenzoyl)-pyrrolidin, 2-Isopropyl-l-(p-aminobenzoyl)pyrrolidin, 2-sec.-Butyl-l-(p-aminobenzoyl)pyr-rolidin, 2-Methyl-l- (paminobenzoyDpiperidin,' 2-Butyl-l-(p-aminobenzoyl)piperidin, 2-Methyl-l-(p-aminobenzoyl)hexamethylenimin, 2,2-Dibutyll-(p-aminobenzoyl)hexamethylenimin,2-Sthyl-l-(p-amino-

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benzoyl)morpholin, 2-Äthyl-5-methyl-l-(p-aminobenzoyl)-morpholin, 2-Butyl-l-(p-aTninobenzoyl)piperazin_i 2-Methylil-phenyl-l-Cp-aminobenzoyDpiperazinj 4- (3-Chlorphenyl)-l-(p-aminobenzoyl)piperazin, 4-(4-Methylphenyl)-l-(p-aminobenzoyl)piperazin, 4-(3-Äthoxyphenyl)-l-(p-aminobenzoyl)piperazin, k- (k -T ri chlorine thy lpheny I)-l-(p-aminobenzoyl)piperazin, M-(Trifluormethylphenyl)-l-(p-äminobenzoyl)piperazin und dergleichen. Diese Verbindungen können alle durch Kondensation von p-Nitrobenzoylchlorid mit dem entsprechenden Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin, Morpholin oder Piperazin und anschließende Reduktion der Nitrogruppe im Kondensationsprodukt durch übliche Methoden, d.h. durch katalytische Hydrierung,hergestellt werden. Die Kondensationsreaktion ist gut bekannt, vgl. z.B. das Verfahren von Moore et al., J. Chem Soc. 1929, 39. Die Reduktion von Nitrogruppen zu Aminogruppen durch katalytische Hydrierung ist ebenfalls bekannt (vgl. z.B. Augustine, Catalytic Hydrogenation, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., (I965), Seiten 91-102).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R₁, einen niederen Älkylrest bedeutet und R„ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, die vorstehend beschriebenen heterocyclischen Reste bilden, werden durch Alkylierung der entsprechenden Verbindung der Formel IV, worin R₁. ein Wasserst off atom bedeutet, hergestellt. Das Verfahren ist gut bekannt und umfaßt zum Beispiel das Umsetzen der Verbindung der Formel IV, worin R₁. ein-Wasserstoffatom bedeutet, mit einer stöchiometrisehen Menge Trifluoracetylanhydrid, um das entsprechende N-Trifluoracetylamin zu erhalten. Das so erhalten Produkt wird anschließend mit einem geeigneten Dialkylsulfat als Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base und eines

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Lösungsmittels, d.h. Äther (crown ether) und dergleichen, umgesetzt und anschließend zur Entfernung des N-Trifluoracetylrestes hydrolysiert, wobei die entsprechende Verbindung der Formel IV, worin R„ und R-, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen vorstehend beschriebenen heterocyclischen Rest bilden und R^ einen niederen Alkylrest bedeutet, der dem Alkylrest des Dialkylsulfates, z.B. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat und Dibuty!sulfat entspricht, erhalten wird. Details derartiger Alkylierungen könnenden zahlreichen Veröffentlichungen entnommen werden (z.B. das Verfahren von Johnstone et al., J.Chem. Soc. C. 2223 (I969).

Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, worin Ru ein Wasserstoffatom bedeutet, umfaßt die M-Oxidation der entsprechenden Verbindungen der Formel

(VJ)

worin R^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Percarbonsäure, wie z.B. m-Chlorperbenzoesäure,

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gemäß üblichen N-Oxidationsverfahren. Das resultierende N-Oxid-der Formel

CN

(VH)-

wird anschließend mit einem Überschuß an geeignetem Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin, Morpholin oder Piperazin unter Bildung der entsprechenden Verbindungen der Formel I umgesetzt. Die letztere Reaktion wird leicht bei Rückflußtemperaturen durchgeführt und die gewünschten Verbindungen der Formel I v/erden durch übliche Verfahren, wie Lösungsmittelextraktion und Kristallisation,aus dem Reaktions.gemisch abgetrennt.

Die Verbindungen der Formel VI, die im vorstehend beschriebenen alternativen-Verfahren angewandt werden, werden durch Umsetzen des entsprechenden Natriumsalzes

(Viii)

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worin R. die vorstehend angegebene Bedeutung' besitzt, mit Chloracetonitril in Dimethylformamid hergestellt-Das allgemeine Verfahren ist das von Rinderspacher et al. , HeIv. Chim. Acta., 41, 22 (1958) beschriebene Verfahren mit der Ausnahme, daß Triäthylamin im Reaktionsgemisch wie hierin beschrieben, nicht erforderlich ist. Die Verbindungen der Formel VIII werden durch Verseifen der entsprechenden Alkylester der allgemeinen Formel

(iX)

worin R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und A einen niederen Alkylrest bedeutet, mit Natriumhydroxid hergestellt. Die Alkylreste der allgemeinen Formel IX können durch das von Allais et al., Chim. Therap. 1, 65-70 (1966) beschriebene Verfahren hergestellt werden,

Die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I werden durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel I in Form ihrer freien Base mit einer stöchometrischen Menge einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure,

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Salicylsäure, 2,2-Dihydroxy-l,r-dinaphthylmethan-3,3'-dicarbonsäure (pamoic acid), Cyclohexansulfamxdsäure und dergleichen hergestellt. Dem Fachmann ist verständlich, daß, wenn R„ und R zusammen ein/Piperazinrest in.der allgemeinen Formel I darstellen, die Säureadditionssalze dieser Verbindungen abhängig von der angewandten Menge der Säure bei ihrer Herstellung Mono- oder Di-Salze sein können.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Säureadditionssalze derselben sind hygroskopischer Natur und bilden, wenn sie Feuchtigkeit ausgesetzt werden, leicht Hydrate. Sowohl die hydratisierten als auch die nichts hydratisieren Formen sind stabil und können für den gleichen Zweck und in der gleichen Weise verwendet werden. Falls gewünscht können die Nicht-Hydrat-Formeη aus den Hydrat-Formen durch übliche und bekannte Techniken des Trocknens hergestellt werden. Das Dehydrat ist beim Lagern unter wasserfreien Bedingungen stabil.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Dosierungseinheitsformen zur systemischen Verabreichung (orale und parenterale Verabreichung) zur Behandlung hypertensiver Säugetiere, einschließlich Menschen. Der Ausdruck "Dosierungseinheit" wie er hierin verwendet wird, betrifft physikalisch diskrete Einheiten, die als Einheitsdosen für Säugetiere geeignet_:sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffes, d.h. einer Verbindung der Formel I oder eines Hydrates oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes derselben zur Erzielung des gewünschten Effektes in Kombination mit dem gewünschten pharmazeutischen Mittel, welches der. Wirkstoff

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zur systemischen Verabreichung anpasst ist ₃ enthält. Beispiele für erfindungsgemäße Dosierungseinheiten sind Tabletten, Kapseln, oral verabreichte flüssige Präparate in flüssigen Vehikeln, sterile Präparate in flüssigen Vehikeln zur intramuskulären und intravenösen Verabreichung, Suppositörien und sterile trockene Präparate für die extemporane Herstellung steriler injizierbarer Präparate in einem flüssigen Vehikel. Feste Verdünnungsmittel oder Träger für feste orale pharmazeutische Dosierungsformen sind Lipoide, Kohlehydrate, Proteine und mineralische Peststoffe, z.B. Stärke, Saccharose, Kaolin, Dicalciumphosphat, Gelatine, Akaziengumrai, Maissirup, Maisstärke, Talk und dergleichen. Kapseln, sowohl Hart- als auch Weichkapseln werden mit üblichen Verdünnungsmitteln und Excipienten, z.B. essbaren ölen, Talk, Calciumcarbonat, Calciumstearat und dergleichen formuliert. Flüssige Präparate für die orale Verabreichung werden in Wasser oder wässrigen Vehikeln, welche vorzugsweise Suspendierungsmittel enthalten, z.B. Natrxuincarboxymethylcellulose, Akaziengummi, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und dergleichen, hergestellt. Im Falle von injizierbaren Formen, müssen sie steril sein und müssen in dem Ausmaße flüssig sein, daß eine leichte Spritzbarkeit besteht.Solche Präparate müssen unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil sein und gewöhnlich zusätzlich zu dem Basis - - Lösungsmittel oder der Suspendxerflüssigkeit Konservierungsmittel wie bakterizide oder fungizide Mittel, z.B. Parabene,Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenol, Thimerosal und dergleichen enthalten. In vielen Fällen ist es bevorzugt, isotonische Mittel, z.B. Zucker oder Natriumchlorid einzuarbeiten. Träger und Vehikel umfassen pflanz-

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liehe öle, Äthanol und Polyole, z.B. Glycerin, Propylenglycol, flüssiges Polyäthylenglycol und dergleichen. Alle festen Präparate für die nachfolgende extemporane Herstellung steriler injizierbarer Präparate werden sterilisiert, vorzugsweise indem man sie einem sterilisierenden Gas, z.B. Ethylenoxid aussetzt. Die vorstehend aufgeführten Träger, Vehikel, Verdünnungsmittel, Exeipienten, Konservierungsstoffe, isotonischen Mittel und dergleichen stellen die pharmazeutischen Mittel dar, welche die Präparate für die systemische Verabreichung anpassen.

Die pharmazeutischen Einheitsdosxerungsformen werden gemäß der vorstehenden allgemeinen Beschreibung hergestellt, um von etwa 10 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes pro Dosierungseinheit bereitzustellen. Die Menge des Wirkstoffes, die in der pharmazeutischen Dosierungseinheit bereitgestellt wird, basiert darauf_s daß die wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, der Säureadditionssalze und der Hydrate derselben zur Erzielung eines hypotensiven Effektes bei Säugetieren innerhalb eines Bereiches von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Empfängers täglich beträgt. Vorzugsweise werden 0,5 mg/kg bis 25 mg/kg täglich bereitgestellt.

Vorzugsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, der Hydrate und der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze derselben mit Sedativa und Tranquilizer, wie Phenobarbital, Pentobarbital, Chloralhydrat, Chlorpromazin, Thioridazin und dergleichen kombiniert werden, wenn Sedation oder Beruhigung des getesteten Säugetieres ebenfalls gewünscht ist.

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Kombinationen mit anderen hypotensiven Mitteln,wie Hydralazin-hydrochlorid, Hexamethoniumbromid, Mecamylamin-hydroehlorid, Phenoxybenzamin-hydroehlorid, Guanethidinsulfat, Methyldopa und dergleichen können vorteilhaft sein, um sich entwickelnde Toleranz oder "Resistenz" solchen Mitteln gegenüber zu überwinden.

Kombinationen mit Antidepressantien wie^d-Amphetamin, Pheniprazxn-hydrochlorid, Tranylcypromin,Imipramin, Desipraiain, Amitriptylin, Nortriptylin, Protriptylin und Methylphenidat-hydrochlorid körinen gegebenenfalls vorgenommen werden.

Kombinationen mit Diuretika₅wie Äthoxzolamid, Hydrochlorthiazid, Triehlormethiazid, Acetazolamid, Chlorthalidon, Triamteren, Chinäthazon, Cyclothiazid, Chlorthiazid, Benzthiazid und dergleichen können ebenfalls zur Behandlung von Hypertension vorteilhaft sein.

Beispiele von erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen, welche zusätzlich zu einer erfindungsgemäßen Verbindung einen zusätzlichen Wirkstoff enthalten, sind jene, welche zusätzlich eine Menge eines der folgenden Wirkstoffe enthalten: hypotensive und diuretisene Mittel wie Reserpin(0,05 bis 1 mg), Hydralazin (10 bis 100 rag), Methyldopa (100 bis 250 mg), Guanäthidin (10 bis 50 mg), Hydrochlorthiazid (15 bis 50 mg) und Äthoxzolamid (50 bis 150 mg), Tranquilizer, antipsychotische und Anti-Anxiety-Mittel, wie Chlorpromazin (5 bis 50 mg), Thioridazin (5 bis 100 mg), Haioperidol (0,5 bis 5 mg), Meprobamat (100 bis 400 mg),Chlordiazepoxid (5 bis 50 mg),

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Diazepam (2 bis 15 mg) und Ectylharnstoff (ectylurea, 100 bis 300 mg), Barbiturate wie Phenobarbital (8 bis 60 mg), Butabarbital (8 bis 60 mg) und Amobarbital (16 bis 120 mg), Analgetika wie. Aspirin (150 bis 600 mg), und Acetaminophen (150 bis 600 mg), und Antidepressantien wie Amitriptylinhydrochlorid (10 bis 50 mg), .Methylphenidat-hydrochlorid (5 bis 20 mg), d-Amphetaminsulfat (2 bis 15 mg), Methamphetamin-hydroehlorid (2 bis 15 mg) und Melitracen (15 bis 50 rag) und dergleichen.

Die nachfolgenden Beispiele und Präparationen dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Präparation 1:

"P--C (7-Chlor-Jf-chinolyl) amino jbensjesäure-N-oxid-cyanomethylester-hydrat

Eine Suspension von 1,0 g (0,003 Mol) p-L(7-Chlor-4-chinolyDamino^benzoesäure-cyanomethyTester (hergestellt nach dem vorstehend angegebenen, von Rinderspacher et al. beschriebenen Verfahren) in einem Gemisch aus 100 ml Methanol und 50 ml Tetrahydrofuran wurde mit 1,0 g (0,0058 Mol) m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch würde etwa 2H Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter Vakuum konzentriert. Das Konzentrat wurde in Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Ein gelber Feststoff fiel zwischen den Phasen aus. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch aus Aceton-Skellysolve B kristallisiert, wobei 0,40 g (38 % der

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Theorie) p-L (J-Chlor-^-chinolyl)amino3ben2tKSäure-N-oxideyanomethylester-hydrat in Form von gelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 243 bis 244 C erhalten wurden.

Beispiel 1

l-£p-C (T-Chlor-iJ-chinolyl) amino ]benzoyl3-4-methylpiperazin (N-oxid)hydrat

Ein Gemisch aus 2,5 g (0,007 Mol) pamino ]ben2P3säure-N-oxid-cyanomethylester-hydrat (hergestellt in Präparation 1) und 30 ml N-Methylpiperazin wurde etwa 45 Minuten bei Rückflußtemperatur erhitzt, überschüssiges N-Methylpiperazin wurde unter vermindertem Atmosphärendruck entfernt und der Rückstand wurde mit etwa 200 ml Aceton gemischt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde auf 100 ml konzentriert, auf eine Temperatur von etwa 5 C gekühlt und der resultierende Niederschlag wurde abgetrennt. Die Umkristallisation aus Aceton-Skellysolve B ergab 0,6 g (20 % der Theorie) l-£p-L(7-Chlor-4-chinolyl)-amino3benzoyl]-4-methylpiperazin-(N-oxid)monohydrat in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 167°C

Nach etwa 24 stündigem Erhitzen des l-[p-£(7~Chlor-4-chinolyl)amino3benzoyl3-4-methylpiperazin-(N-oxid)-monohydrates in einem Vakuumofen bei etwa 120°C wurde das entsprechende l-£p-£(7-Chlor-4-chinolyl)amin,o3-benzoyl3-4-methylpiperazin-(N-oxid) erhalten.

Beispiel 2
l-tp-tC(7-Trifluormethyl)-4-chinolyl3amino3benzoyl3-4-

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methylpiperazin-(N-oxid)hydrat.

Ein geeignetes Gefäß wurde mit 5,0 g (0,02 Mol) 4-Methyll-(p-aminobenzOyl)piperazin und 1,67 ml konzentrierter Salzsäure in 100 ml absolutem Äthanol beschickt. Das Gemisch wurde auf Rüekflußtemperatur erhitzt und etwa 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit einer 10 #igen wässrigen Lösung von Natriumcarbonat neutralisiert und anschließend mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der resultierende Rückstand wurde zweimal aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 1,25 g l-[p-C£(7-Trifluormethyl-4-chinolyl)amino]benzoyl]-4-methylpiperazin-(N-oxid)-hydrat in Form eines gelben Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 205°C (Zers.) erhalten wurde. Nach Kristallisation der konzentrierten Acetonitril-Mutterlauge wurden weitere 0,4 g (insgesamt 1,65 g, l8,5 % der Theorie) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 2O5°C (Zers.) erhalten.

Die Struktur des Produktes wurde durch Elementaranalyse bestätigt.

Analyse berechnet für ^c ₂2^H2i^P3^iI4⁰2* ^^H2°^o 7 ^^:

C 59,64 H 5,10 N 12,65 H₃O 2,84, gefunden (^): C 59,46 H 4,77 N 12,31 H₃O 2,83.

Wurde das vorstehend beschriebene Verfahren wiederholt, jedoch das dort verwendete 4-Methyl-l-(p-arninobenzoyl) piperazin durch eine äquimolare Menge an

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p-Aminobenzamid,

N-Msthyl-p-aminobenzamid,

N-Isobutyl-p-aminobenzamid,

1-(p-Aminobenzoyl)pyrrolidinj

1-(p-Aminobenzby1)piperidin,

l-(p-Amnobenzoy ^hexamethylenimin, l-(p-Aminobenzoyl)morpholin,

l-(p-Aminobenzoyl)piperazin,

Jj-Phenyl-l- (p-aminobenzoyl)piperazin, ^-Benzyl-l-Cp-aminobenzoyDpiperazin, 2-Äthyl-l-(p-aminobenzoyl)pyrrolidin, 2-Butyl-l-(p-aminobenzoyl)piperidin, 2-Methyl~l-(p-aminobenzoyl)hexamethylenimin, 2-Äthyl-5-niethyl-i-(p-aminobenzoyl)morpholin_> 2-Methyl-4-phenyl-l-(p-aminobenzoyl)piperazin, 2-Butyl-ⁱt-benzyl-l-(p -aminob enzoyl)piperazin, 4-(3-Chlorphenyl)-l-(p-arainobenzoyl)piperazinj ^-(^-MethylphenyD-l-Cp-aminobenzoyDpiperazin, 4-(3-Äthoxyphenyl)-l-(p-aminobenzoyl)piperazin, bzw. H-(4-Trifluormethy!phenyl)-!-(p-aminobenzoyl)piperazin

ersetzt, so wurden in ähnlicher Weise

p-tC (T-TrifluormethyD-ii-chinolyljaminoJbenzamid-N-oxid-hydrat,

p-C[(7-Trifluormethyl)-4-chinolyl3amino]-N-methy1-benzamid-N-oxid-hydrat,

p-LC(7-Trifluormethyl)-4-chinolyl]amino]-N-isobutylbenzamid-N-oxid-hydrat,

l-£p-C C (7-Trif luormethy D-^-chinolyljaminoJbenzoyl}-pyrrolidin-N-oxid-hydr'at,

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1-Lp-Lt(7-Trifluormethyl)-4-chinolyl]amino]benzoyI]-piperidin-N-oxId-hydrat,

1-Lp-LL (7-Trifluormethyi)-4-chinolyl]amino jbenzoyl]-hexamethylenlmin-N-oxid-hydrat ₃

l-Lp-LL(7-TrIfluormethyl)-M-chinolyl]amino3benzoyl3-morpholin-N-oxid-hydratj

l-Lp-CC(7-Trifluorra8thyl)-4-chinolyl3amino]benzoyl]- ' piperazin-N-oxid-hydrat,

l-lp-LL(7-Trifluorraethyl)-ⁱl-chinolyl3amino3benzoyl3-il-phenylpiperazin-N-oxid-hydrat,

1-Lp-LL (7-Trifluormethyl)-¹i-chinolyl3amino3benzoyl3-4-benzylpiperazin-N-oxid-hydrat,

l-Lp-LL(7-Trifluormethyl)-¹t-chinolyl3araino3benzoyl3-2-äthylpyrrolidin-N-oxid-hydrat,

l-Lp-LL(7-Trifluormethyl)-ⁱl-chinolyl3ainino Jbenzoyl3~ 2-butylpiperidin-N-oxid-hydrat,,

1-Lp-LL(7-Trifluormethyl)-4-chinoly13amino3benzoyl3~ 2-methylhexamethylenimin-N-oxid-hydrat,

1-Lp-LL (7-Trifluorinethyl)-4~chinolyl3aininQ3benzoyl3-2-äthy1-5-methylmorpholin-N-oxi d-hydrat,

1-Lp-L L (T-TrIf luormethyl)-ⁱl-chinolyl3ainino3benzoy 13~ 2-methyl-ⁱi-phenylpiperazin-N-oxid-hydrat,

1-Lp-LL(7-Trifluormethyl)-4-chinolyl3amino3benzoyl3~ 2-buty 1-²J-benzylpiperazin-N-oxi d-hy drat,

l-Lp-LL(7-Trifluormethyl)-^Ii-chinolyl3amino3benzoyl3-i|-(3-chlorphenyl)piperazin-N-oxid-hydrat j

1-Lp-L L (7-Trifluormethyl)-¹i-chinolyl3amino3benzoyl3-M-Cii-methylphenyDpiperazin-N-oxid-hydrat,

l-Lp-LL(7-Trifluormethyl)-¹l-chinolyl3amino3benzoyl3-k-(3-äthoxyphenyl)piperazin-N-oxid-hydrat bzw.

1-Lp-L L(7-Trifluormethy1)-4-chinoly13amino 3benzoyl3~ k-(4-trifluormethy!phenyl)piperazin-N-oxid-hydrat

erhalten.

A0988 2/1188

Wurde das Verfahren von Beispiel 2 wiederholt, jedoch das dort verwendete 4-Chlor-7~trifluormethylchinolin-N-oxid mit einer gleichen molaren Menge an Ji-Chlorchinolin-N-oxid, ^,ö-Dichlorchinolin-N-oxid, it-Chlor-T-äthylchinolin-N-oxid bzw. 4-Chlor-7-methoxychinölin-N-oxid ersetzt, so wurden in ähnlicher Weise 1-Cp-C(4-Chinolyl)amino3benzoyl3-4-methylpiperazin-N-oxid-hydrat, l-Cp-C(6-Chlor-4-chinolyl)amino3benzoyl3-4-methylpiperazin-N-oxid-hydrat, 1-Cp-C(7-Äthyl-4-chinolyi)amino 3benzoy13-4-methylpiperazin-N-oxid-hydrat bzw. 1-Cp-C (7-Methoxy-4-chinolyl)amino3benzoy!")-%-methylpiperazin-N-oxid^hydrat erhalten.

Beispiel 3
Hydrochloridsäureadditxonssalz

Gleiche molare Mengen an 1-Cp-C (7-ChIOr-¹I-ChInOIyI)amino3~ benzoyl3-^-methylpiperazin-N-oxid-hydrat (hergestellt gemäß Beispiel 1) und Salzsäure in Äthanol wurden vermischt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei l-Cp-C(7-Chlor-4-chinolyl)amino3benzoyl3-ⁱt-methylpiperazin-N-oxid-hydrathydrochlorid erhalten wurde.

Wurde das vorstehend beschriebene Verfahren wiederholt mit der Ausnahme, daß man das l-Cp-C(7-Chlor-4-chinolyl)-amino3benzoyl3-¹J-methylpiperazin-N-oxid-hydrat, das hierin verwendet wurde, durch irgendeine der Verbindungen der Formel I, die in den Beispielen 1 und 2 hergestellt wurden, ersetzte, so wurden die entsprechenden Hydrochloridsalze erhalten.

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ei

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der erfindungsgemäßen Präparate und des Verfahrens zur Behandlung. In jedem der Beispiele 4 bis 12 wird unter dem Ausdruck "Wirkstoff" das gemäß Beispiel 2 hergestellte l-tp-C(7-Chlor-4-chinolyl)amino3benzoyl3-4-methylpiperazin-N-oxid-hydrät verstanden.

Beispiel *t

1.000 Tabletten für die.orale Verwendung, die jeweils 250 mg des Wirkstoffes enthielten, wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Wirkstoff 250 g

Dicalciumphosphat 150 g

Methylcellulose, U.S.P.' (15cps) 6,5 g

Talk 20 g

Calciumstearat 2,5 g

Der Wirkstoff und Dicalciumphosphat wurden gut vermischt, mit 7,5 Jiiger wässriger Lösung von Methylcellulose granuliert, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,38 mm (No. 8 screen) getrieben und schonend getrocknet. Die. getrockneten Granula wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,68 mm (No. 12 screen) getrieben, mit dem Talk und dem Stearat gemischt und zu Tabletten gepresst. Diese Tabletten sind zur Behandlung von Hypertension bei erwachsenen Menschen bei einer Dosis von einer Tablette 2 oder 3mal täglich nützlich.

Beispiel 5 *

1.000 2-schalige Hartgelatinekapseln zur oralen Verwendung,

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wobei jede Kapsel 10 rag des Wirkstoffes enthielt, wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Wirkstoff 10 g

Lactose, U.S.P. 100 g

Stärke, Ü.S.P. 10 g

Talk, U.S.P. 10 g

Calciumstearat 1 g

Die feingepulverten Materialien wurden gründlich gemischt und anschließend in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt.

Eine zufriedenstellende klinische Reaktion wurde bei Erwachsenen, die unter Hypertension leiden, durch Verabreichung einer Kapsel 4mal am Tag erreicht.

Beispiel 6

Einteilige Weichgelatinekapseln für die orale Verwendung, die jeweils 20 mg des Wirkstoffes enthielten, wurden in üblicher Art und Weise durch Dispergieren des gepulverten Wirkstoffes in' ausreichend Maisöl, um das Material verkapselungsfähig zu machen,hergestellt.

Eine Kapsel, die 4mal am Tage verabreicht wurde, ist bei der Behandlung von mäßiger Hypertension bei erwachsenen Menschen nützlich.

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-■2?--

Beispiel 7 .

Ein wässriges, oral zu verabreichendes Präparat, das pro Teelöffel (5 ml) 25 mg des Wirkstoffes in Form seines Hydröchlorides enthielt, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Wirkstoff in Form seines Hydrochlorides 50 g (Beispiel 3)

Methylparaben, U.S.P. 7,5 g

Propylparaben, U.S.P. 2,5 g

Glycerin 3.000 ml

Tragant-Pulver 10 g

0rangenö!aroma 10 g

F.D. und C Orangenfarbstoff 7,5 g

Entionisiertes Wasser, q.s. auf 10.000 ml

Das vorstehend hergestellte wässrige Präparat ist bei der Behandlung von ausgewachsenen Menschen, die unter Hypertension.leiden, bei einer Dosis-von einem Teelöffel llmal täglich nützlich.

Beispiel 8

1.000 Tabletten für die orale Verabreichung, die jeweils 10 mg Wirkstoff und 16,2 mg Phenobarbital enthielten, wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Wirkstoff, mikrozerkleinert (ir.icronized) ^q g

Phenobarbital 16,2 g

Lactose 150 g

Stärke . 15 g

Magnesiumstearat 1,5 g

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Die Bestandteile wurden gut durchmischt und zu Klumpen geformt (slugged). Die Klumpen wurden zerkleinert, indem man sie durch ein Sieb trieb und die resultierenden Granula wurden anschließend zu Tabletten gepresst.

Diese Tabletten waren bei gereizten, hypertensiven Hunden bei einer Dosis von 1 bis 3 Tabletten, abhängig vom Gewicht des Tieres und dessen Zustand, nützlich.

Beispiel 9

Eine sterile wässrige Suspension, die zur intramuskulären Injektion geeignet ist und pro ml 100 mg Wirkstoff enthielt, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Wirkstoff 10 g

Polyäthylenglycol 4000, U.S.P. 3 g

Natriumchlorid 0,9 g

Polysorbat 80, U.S.P. 0,4 g

Natrxummetabxsulfit 0,1 g

Methylparaben, U.S.P. 0,18 g

PropyIparaben, U.S.P. 0,02 g

Wasser zur Injektion, q.s. auf 100 ml

Die vorstehende sterile injizierbare Suspension ist zur Behandlung von Hypertension bei Säugetieren bei einer Dosis von 1 bis 2 ml bei täglicher Verabreichung nützlich.

Beispiel 10

1.000 Suppositorien, die jeweils 2,5 g wogen und 250 mg Wirkstoff enthielten, wurden aus den folgenden Bestand-

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teilen, hergestellt:

Wirkstoff 250 g

Propylenglycol 165 g

Folyäthylenglycol (PEG) 4000 q.s. 2500 g

Der Wirkstoff wurde dem Propylenglycol zugesetzt und das Gemisch wurde gemahlen, bis es gleichmäßig dispergiert war. Das Poiyäthylenglycol 4000 wurde geschmolzen und die Propylenglycoldispersion wurde zugesetzt. Die Suspension wurde in Formen gegossen und abkühlen und verfestigen gelassen.

Diese Suppositorien sind zur Behandlung von Hypertension bei Menschen bei einer Dosis von 1 Suppositorium zweimal täglich.rektal, nützlich.'

Beispiel 11'

1.000 Hartgelatinekapseln für die orale Verwendung, die jeweils 25 mg Wirkstoff und 25 mg Hydrochlorthiazid enthielten, wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt;

Wirkstoff, mikrozerkleinert . 25 g

Hydrochlorthiazid 25 g

Stärke ■ 125 g

Talk 25 g

Magnesiumstearat 1,5 g

Eine Kapsel, 4mal täglich gegeben, ist zur Bekämpfung (relief) moderierter Hypertension bei erwachsenen Menschen nützlich.

A Q 9 8 8 2 / 1 1 8 8

Beispiel 12 .. ■

10.000 eingekerbte Tabletten für die orale Verwendung, die jeweils 25 ing Wirkstoff und 0,08 mg Reserpin enthielten ,wurden aus den folgenden Bestandteilen unter Verwendung des in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens hergestellt:

Wirkstoff, mikrozerkleinert 250 g

Reserpin . 0,8 g

Lactose 1500 g

Maisstärke 500 g

Talk 500 g

Calciumstearat 25 g

Diese Kombination der wirksamen Materialien ist bei der Verminderung der Hypertension bei erwachsenen Menschen . wirksam. Die Dosis beträgt 1/2 bis 2 Tabletten, die 3mal täglich,abhängig von der Schwere des Zustandes, verabreicht wird

Beispiel 13 Wässrige Suspension

Eine wässrige Suspension für die orale Verabreichung wurde durch Suspendieren des Wirkstoffes bei einer Konzentration von 5 mg/ml in einer wässrigen Lösung, die 1 % Natriumearboxymethy!cellulose enthielt, hergestellt. Diese Suspension wurde verwendet, um bei nicht-anästhesierten normotensiven Ratten hypotensive Effekte zu verursachen. Die Ratten wurden zur Messung des Blutdruckes direkt aus

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Aorta durch eine Dauerkanüle (chronic indwelling cannula). Weeks and Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med. 10¹J₅ 646 (i960) präpariert. Der mittlere arterielle Druck wurde vor und 4 Stunden und 24 Stunden nach der Verabreichung von 50 mg des Wirkstoffes pro kg Körpergewicht der Ratten gemessen. Die Ergebnisse zur Erniedrigung des Blutdruckes sind in Tabelle I zusammengestellt.

	TABEL	L E I	24 Stdn.
Ratte Nr,	ursprünglicher		-14
	Blutdruck,	Blutdruckänderung,	-26
	mmHg	mm Hg	-28
8 il 8-	128	4 Stdn.	-26
9.19	134	-8
58:	130	-6
61	132	-8
0

Durchschnitt 131 -5 -23

Die in Tabelle I zusammengestellten Werte zeigen die Wirksamkeit einer repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I bei der Erniedrigung des Blutdruckes bei Säugetieren, ■

Beispiel l4

Wurde das Verfahren der vorangehenden Beispiele 1 bis 13 wiederholt, so wurden durch Ersatz einer äquivalenten Menge der anderen erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihrer Säureadditionssalze₅wie z.B. jene Verbindungen der Formel I odeijLhre Säureaddi ti ons salze, die in den Beispielen 1 bis 3 hergestellt wurden, so wurden ähnliche Dosierungsformen erhalten.

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Claims

Patent ansprüche

(I)/ p-C^-Chinolylamino )benzamidoxxde der allgemeinen Formel

worin R₁ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom oder einen Trihalogenmethylrest darstellt, Rp unabhängig ein Wasserstoffatom ist, R, unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt, R„ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest wie einen Pyrrolidinorest, einen Piperidinorest, einen Hexamethyleniminorest, einen Morpholinorest, einen Piperazinorest, einen 4-Phenylpiperazinorest, einen ^-Halogenphenylpiperazinorest, einen 4-Alkylphenylpiperazinorest, einen 4-Alkoxyphenylpiperazinorest, einen 4-Trihalogenmethylphenylpiperazinorest, einen 4-Benzylpiperazinorest oder einen mono- oder poly-nied.-älkylsubstituierten Pyrrolidinorest, Piperidinorest, Hexamethyleniminorest, Morpholinorest, Piperazinorest, ^-Phenylpiperazinorest oder 4-Benzylpiperazinorest darstellen und R₁^ ein Wasserstoffatom, wenn Rp ein '

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Wasserstoffatom bedeutet, und ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, wenn R„ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen wie vorstehend definierten heterocyclischen Rest bilden, deren Hydrate und pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze'.
2) Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

worin R. ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder einen Trihalogenmethylrest und R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, deren Hydrate und pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze,
3) l-£p-£(Y-Chlor-^-chinolyDaminojbenzoylj-^-methylpiperazin-N-oxid-hydrat als Verbindung nach Anspruch 2,
4) l-£p-££(7-Trifluormethyl)-4-chinolyl3amino3benzoyl3-4-methylpiperazin-N-oxid-hydrat als Verbindung nach Anspruch 2.

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-Sf-
5) Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

worin R^ und Rg jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder einen Trihalogenmethylrest und R₁. ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, deren Hydrate und pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze.
6) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 5s dadurch gekennzeichnet,'daß man ein 4-Chlorchinolin-N-oxid der allgemeinen Formel III

(ill)

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worin R₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einem p-Aminobenzamid der allgemeinen Formel IV

(IV)

worin R₀, R^ und R. die in Anspruch J angegebene Bedeutung c- 5 4 dxe

besitzen,umsetzt und gegebenenfalls'dabei als freie Base erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in das Säureadditionssalζ überführt und gegebenenfalls die Hydrate der freien Base bildet.
7) Pharmazeutisches Präparat zur systemischen Behandlung von Hypertension und Anxiety, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 5 oder deren Hydrate und pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze als Wirkstoff.
8) Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 7 in Form einer Dosierungseinheit, gekennzeichnet durch eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 5 oder deren Hydrate oder pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze zusammen mit einem pharamzeutischen Mittel, welches die Verbindung zur systemischen Verabreichung anpasst.
9) Pharmazeutisches Präparat in Form einer Dosierungseinheit nach Anspruch 8,' dadurch gekennzeichnet, daß die wirksame

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Menge des Wirkstoffes von 10 mg bis etwa 500 mg pro Dosierungseinheit beträgt»
10) Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet j daß der Wirkstoff l-£p-C (T-Chlor-ii-chinolyl amino3benzoyl3-^-methylpiperazin-N-oxid-hydrat ist.
11) Pharmazeutisches Präparat in Form einer Dosierungseinheit nach Anspruch/; dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff l-[p-[ C (7-Tri fluorine thy 1) -k- chinolyl ]amino3benzoyl "}-kmethylpiperazin-N-oxid-hydrat ist.

Für: The Upjohn Company

, Kalamazooy/Mich. , V.St.A,

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

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