DE2427410A1

DE2427410A1 - 9-(substituierte amino) imidazo eckige klammer auf 4,5-f eckige klammer zu chinoline

Info

Publication number: DE2427410A1
Application number: DE19742427410
Authority: DE
Inventors: Jun Harry R Snyder; Claude F Spencer
Original assignee: Morton Norwich Products Inc
Current assignee: ATK Launch Systems LLC
Priority date: 1973-06-06
Filing date: 1974-06-06
Publication date: 1975-01-09
Also published as: DK302074A; AU6545274A; GB1402243A; JPS5019775A; DK133104B; FR2232318A1; SE7405653L; CH598257A5; NL7406572A; FR2232318B1; IL44166A0; IL44166A; SE391926B; AU473160B2; US3878206A; DK133104C; BE816004A; JPS5738593B2; ZA74798B

Description

9--(substituierte Amino)imidazo /4 _y 5-f 7 chinoline

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe von 9-(substituierten Amino)imidaso- /J₁ 5-f_7chinolinen der Pormel:

worin R 4-Äthylphenyl, 4-(2-Hydroxyäthyl)-phenyl, 4-n-Dodecylphenyl, 9-Anthryl, 4-Chlorphenyl, 4-i'luorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Acetylaminophenyl, 4-(N-Methylacetylamino)-phenyl, 4-(Methylamino)phenyl, 4-Aminophenyl, 4-Morpholinophenyl, 4-Pyrrolidinophenyl, 4- /"N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)aminoj/-phenyl, 3-0hlor-4-morpholinophenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl, 4-Carbäthoxyphenyl, 4-Benzoylphenyl oder a-Methoxy-i-acetylphenyl bedeutet..

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind antibakterielle Mittel, die besonders wirksam gegen Haemophllus vaginalis, eine Ursache der bakteriellen Vaginitis, sind. Sie sind geeignet zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen. Sie werden nach Verfahren hergestellt, die in den folgenden Beispielen beschrieben werden. Man erhält sie im allgemeinen in Form ihrer salzsauren Salze.

Beispiel V

9-(p—Äthylanilino)-7-methyl-1 H-imidazo /""4»5-f 7chinolinhydrochlorid

A. Äthyl 3-(5-Benzimidazolylamino) crotonat

Eine 82 g (0,5 Mol) Probe von 5-Nitrobenzimidazol in 900 ml Äthanol wurde über 4 g eines 5i£igen Pd/C Katalysators reduziert, der 50 ^cß> H_o0 enthielt« ITach dem Abfiltrieren des Katalysators wurden 65 g (0,5 Mol) Äthylacetoacetat, 20 g wasserfreies Calciumsulfat und 0,5 ml HOAc zugegeben, liach der Filtration wurde die Lösung im Vakuum konzentriert,bis ein fester Rückstand verblieb. Das Produkt wurde filtriert, mit frischem Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 84 g (69 #), Fp 160-162⁰C. · *Essigsäure

(Eisessig)

B. 7-Methyl-9-imidazo /"4,5-f 7 chinolinol

— ⁷ -¹ ——————— .χ.*

(R) 4OgA. wurden zu 80 ml siedendem Dowtherm^ ' gegeben und weitere 5 Minuten auf Siedetemperatur gehalten. Das Produkt schied sich beim Abkühlen ab. Es wurde abfiltriert, mit Dowtherm'¹¹·' und Aceton gewaschen und luftgetrocknet. Ausbeute: 29 g (91 *), Fp 345-347⁰C. ** Wärmeübertra-

gungsmittel 0· 9~Ohlor-7-metliylimidazo /4.5-f_7 chinolin

In einen 22 1 Vierhalskolben, der in einen Kübel gesetzt wurde und mit einem Rührer, einem Luftkühler, einem Thermometer und Tropf trichter ausgerüstet war, gab man POC1_, (4590 ml). Dann wurde B (1062 g, 5,33 Mol) zugegeben, ohne daß eine Erwärmung beobachtet wurde. Dimethylformamid

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(4690 ml) wurde innerhalb von 2 1/2 h zugetropft und zwar mit einer Geschwindigkeit, bei der die Temperatur unter 85° gehalten wurde. Man ließ die erhaltene viskose Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und gab dann vorsichtig Eis bis zu einem Gesamtvolumen von etwa 50 1 hinzu. Die erhaltene Lösung wurde dann durch Zugabe von festem NaOH (9771 g) auf einen pH-Wert von 7 bis 8 eingestellt. Anschließend wurde weiteres Eis zugegeben, um die Temperatur unter 45° zu halten. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, durch Rühren in Wasser (3 χ 20 1) gut gewaschen und dann bei 60° getrocknet, wobei man eine Ausbeute von 1107 g (95,5 #) erhielt*

-⁰· 9-(p-Äthylanilino)-7-methyl-iH-imidazo- /~4,5-f 7 chinolin-hydrοchlorid

Ein 500 ml runder Dreihalskolben, der mit einem Rührer,

mit Kühler und Thermometer versehen war, wurde der Verbindung

C. (21,7 g, 0,1 Mol), p-Äthylanilin (12,1 g, 0,1 Mol) und Äthanol (200 ml) gefüllt. Die Mischung wurde gerührt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde gesammelt und bei 100⁰C getrocknet, v/obei man 34,8 g (103 $) lohfarbene Kristalle erhielt, Pp 328-335°C. Das Rohmaterial (29»3 g) wurde aus Isopropanol (ca. 1000 ml) umkristallisiert, mit Aktivkohle behandelt und heiß filtriert. Das Filtrat wurde gekühlt, die Kristalle wurden abfiltriert und bei 100⁰O getrocknet, wobei man 17,7 g hellgelbe Kristalle erhielt. Fp 327 bis 331⁰C.

berechnet:	für	^C1	9^H1	8^N4	•HC1	,65;	N	1	6,	54
	C	67,	34;	H	5	,56;	N	1	6,	48
gefunden:	C	66,	92;	H	5

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Beispiel 2

9- /~"p-( 2-H7/droxyäthyl)anilino 77-methyl-1H-imidazo f~4_m, 5-f ychin

Eine Lösung von 10,8 g (0,05 Mol) der Verbindung nach Seispiel 1, C. und 6,8 g (0,05 Mol) p-Aminoph.enathylalkoh.ol in 200 ml Äthanol wurde 18 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Produkt filtriert, nit Äthanol gewaoohen und aus 100 ml IL,0 mit Aktivkohle uinkristallisaert. Das hel3gelLe kristalline Produkt wurde im Ofen bei 60°C zur Gewichtskönstanz getrocknet. Ausbeute: 14,2 g, Pp 500 bis 308°.

Berechnet für: C_1nH₁^O-HCl

C 64,31; H 5,40; Ή 15,79 gefunden: C 63,76; H 5,36; Ή 15,64

Beispiel 3

9-(p-Dodecylanilino)-7-giethyl-1H-iaidazo-_j/~4, 5-f 7 chinolinhydrochlorid-tetartohydrat

Ein 500 ml Dreihals-Rundkolben, der mit einem Rückflußkühler, Rührer und Therßiometer versehen war, wurde mit der Verbindung nach Beispiel 1, C. (21,7 g, 0,1 Mol), p-Dodecylanilin (26,1 g. 0,1 Mol) und Äthanol (300 ml) gefüllt. Die Mischung wurde über Facht unter Erhitzen am Rückfluß gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Aktivkohle behandelt und heiß filtriert. Das Filtrat wurde mit einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde gesammelt und getrocknet, wobei man 38,6 g (80,6 $) braune Kristalle erhielt. Fp 188 bis 195°C. Eine kleine Probe (2,0 g) wurde in DMP (50 ml) gelöst, mit Aktivkohle behandelt, heiß filtriert und bei 100⁰C getrocknet. Man erhielt 0,9 g,Pp 213 bis 216⁰C. Eine zweite TJmkristallisation ergab einen Schmelzpunkt, von 216 bis 220⁰C.

- 5 409882/114Ü

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Anal, berechnet für: C₂₉H₅₈N₄ -HCl 1/4H₂O

C 72,02; H 8,23; N 11,59 gefunden: C 72,05; H 8,32; N 11,70

Beispiel 4

Sz, f(9--Anthr_tyl)amino 7-7-methyl-1H-imidazo- /"4,5-f 7 chinolin

A · H£i^? Stellung; von 9 -Ära i η ο a nt Th ra pen

Ein Gemisch, von 9-HitroanthraC3n (22,3 g, 0,1 Hol) und Dimethylformamid (200 ml) wurden mit Wasserstoff über 1/2 Teelöffel aktivem Raney Jiiokel-Katalysator in V/asser geschüttelt. Eine Wasserstoffaufnähme von 1,83 kg/c-m~ wurde gemessen, "berechnet 1,82 kg/cm-. Der Katalysator wurde abfiltriert und das fluoreszierende IPiltrat wurde in Teil B verwendet .

^B# Herstellung von 9-(Aminoanthracen)-7~methyl-1H-imidazo /~l,.5-f 7 chinolin

Ein Gemisch der Verbindung nach Beispiel 1, C. (16 g, 0,0736 Mol) und dem Filtrat von Teil A und v/eiteren 100 ml Dimethylformamid wurde über Nacht gerührt und am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf etwa 130 ml durch einen Rotationsverdampfer konzentriert. Die Lösung wurde erhitzt, mit Aktivkohle behandelt und heiß filtriert. Äther (ca.400 ml) wurde langsam zu dem Piltrat gegeben, tind die Lösung wurde gekühlt. Nach Stehenlassen im Eisbad wurden die entstandenen Kristalle abfiltriert und bei 60⁰C getrocknet. Ausbeute: 22,2 g. (73,5 %). Die 22,2 g wurden in Methanol gelöst (800 ml), mit Aktivkohle behandelt und heiß filtriert. Das Filtrat wurde mit Hilfe eines Rotationsverdampfers auf 350 ml konzentriert und gekühlt. Die Kristalle wurden abfiltriert und bei 60⁰C getrocknet, wobei man 6,3 g lohfarbene Kristalle erhielt; Pp 194-204⁰C.

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Anal, "berechnet für: C₀₁-EL, _αΈ.

C 80,19; H 4,84; Ii 14,96 gefunden: C 78,53; H 4,71; U 14,73

iidl4-ChIQr^nIlJnQ)--7-aethyl-1 H-imidazol /4, 5-f hydrochlorid-hydrat

Eine Lösung der Verbindung nach Beispiel 1, C. (44 g, 0,2 Mol) und p-Chlcranilin (26 g, 0,2 Mol) in Äthylalkohol wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt. A.m Ende dieser Zeit vrurae die lösung filtriert und das Volumen des Lösungsmittels durch Verdampfung reduziert. Es entstand ein fester Niederschlag, der isoliert wurde. Man erhielt 76 g . Beim Umkristallisieren aus Ätlrylalkohol mit Aktivkohle erhielt man 29 g.

Berechnet für:C₁^H₁₂N, Cl.HCl.H₂O

C 59,14; H 4,09; Ή 16,23 gefunden: C 58,70; H 4,24; N 16,01

Beispiel 6

9-(p-Fluoranilino)-7-inethyl-1 H-imidazo /ff, 5-f_7chinolinhydrochlorid

Ein Gemisch τοπ 19,5 g (0,09 Mol) der Verbindung nach Beispiel 1, C. 10 g (0,09 Mol) p-Pluoranilin und 300 ml Äthanol wurde unter Rühren über Facht unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und das rohe Produkt abfiltriert, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 22 g. Nach dem Lösen des rohen Produktes in 1000 ml Äthanol und Erhitzen mit Aktivkohle zum Sieden wurde das Filtrat auf die Hälfte seines Volumens eingeengt und gekühlt. Die Ausbeute nach dem Trocknen im Ofen bei 10O⁰C betrug 17 g; Fp 341-345⁰C (Zers.)

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Anal, berechnet für: O₁₇H₁₅M₄ -HCl:

C 62,10; H 4,29; N 17,04; Cl 10,79 gefunden: C 62,56; H 4,12; N 17,15; Cl 10,84

Beispiel 7

9-(^-Chloranilino)-7-Biethyl-1H-imidazo /~~4_T_5-f_7 chinolinhydrochlorid

Ein 500 ml Dreihalß-Rundkolben, der mit Rührer,Eückflußküh" ler' und Thermometer versehen war, wurde mit einem Gemisch der Verbindung nach Beispiel 1 C. (21,7 g, 0,1 Mol) und p-Chloranilin (12,7 g, 0,1 Mol) in Dimethylformamid (200 ml) beschickt. Das Gemisch wurde unter Erhitzen auf dem Dampfbad über Nacht gerührt- Das G-emisch vrurde mit Hilfe eines Rotations ν er uainpfers sur Trockne eingeengt. Der Rückstand v/urde gesammelt und bei 100⁰C getrocknet» Man erhielt 50,4 g (83 fo) gelb-braune Kristalle; Pp 559-545⁰C. Eine 10 g Probe wurde aus wasserfreiem Methanol (275 ml) umkristallisiert, mit Aktivkohle behandelt und heiß filtriert.. Das Filtrat wurde gekühlt und die Kristalle abfiltriert und bei 100°c getrocknet. Man erhielt 5,5g gelbe Kristalle; F'p 547-555°C. Es wurde nochmals umkristallisiertj Fp 551-555⁰C.

Anal, berechnet für: C₁^H., -zClN. · HCl:

C 59,14; H 4,09; IT 16,25 gefunden: C 59,52; H 4,08; Ii 16,04

Beispiel 8

9-(p-Acetamidoanilino)-7-meth.yl-1H-imidazo /^r"4,5-f T- chinolin-hydrochlorid

Ein Gemisch von 40 g (0,184 Mol) der Verbindung nach Beispiel 1 C. 27,7 g (0,184 Mol) p-Aminoacetanilid und 500 ml Äthanol wurde über Nacht unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde in Vakuum eingeengt, wobei man 51 g eines rohen Produktes erhielt. Dieses wurde aus 5000 ml Methanol mit Aktivkohle umkristallisiert, wobei man 42 g erhielt; Pp 584-587⁰C (Zers.)· Es wurde ein zweites Mal aus Methanol

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mit Aktivkohle umkristallisiert; Pp 381-384⁰C (Zers.)·

Anal, berechnet für: C_1nH₁ ^₇Nc-O.HCl:

C 62,04; H 4,93; H 19,04; Cl 9,64 gefunden: C 61,66; H 4,69; H" 19,06; Cl 9,51

Beispiel 9

9- /p-(H-Hethylacetamido)anilino 7-7-methyl-1H-imidazo

A. If-Methyl-A-nitroaeetanilid

Zu
500 ml Essigsäureanhydrid wurden im einzelnen an Teilen 100 g (0,653 Mol) IT-Methyl-p-nitroanilin gegeben. Anschließend wurde die Lösung 2 h auf dem Dampfbad erhitzt und dann über Nacht bei Kaumtemperatur gerührt. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 53 g; Fp 153-156⁰C. Das Filtrat wurde in Vakuum eingeengt, wobei man weitere 61 g erhielt; Pp 150-154⁰C.

B. 9j2 /^r "p-(lT-Methylacetamido)anilino /-7-methyl-iH-imidazo /""4, 5-f /ch-ittolin-hydrochlorid-sesauihydrat

Ein Gemisch von 114g (0,587 Mol) N-Methyl-4-nitroacetanilid (TeilA) und 800 ml Äthanol wurde über einem Teelöffel Raney Uiekelkatalysator in Wasser mit Wasserstoff geschüttelt. Es wurde ein Druckabfall von 8,93 kg/cm² (127 psi) beobachtet (berechnet 8,3 kg/cm², 118 psi). Der Katalysator wurde abfiltriert und das Äthanolfiltrat über Facht mit 127 g (0,587 Mol) der Verbindung nach Beispiel 1 C. unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, filtriert, mit Äther gewaschen und an der luft getrocknet, wobei man 115g erhielt; Fp 315-318⁰C. Das rohe Produkt wurde aus 4000 ml MeOH mit Aktivkohle umkristallisiert. Man erhielt 75,5 g; Pp 315-317°C

* Me=CH₂

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Anal, "berechnet für: C₂₀H₁QN₅O.HCl. 1-1/2H₂O:

C 58,75; H 5,69; N 17,13; Cl 8,67 gefunden: C 58,97; H 5,32; IT 17,33; Cl 9,27

Beispiel 10

7-T^/Tethyl~9-(p-iaethylaminoaniliuo)-1 H-imidazo /""4,.5-f "J chi nolin-dihydrochlorid-inonohydrat

Eine Lösung von 30 g der Verbindung nach Beispiel 9 in 450 ml kern3«HCT wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Die ausfallenden leuchtend-gelben Kristalle wurden abfiltriert, mit HCl gewaschen, kurz an der Luft getrocknet und dann in 300 ml Methanol suspendiert und einige Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, wobei die gelbe l?arbe verschwand. Das Produkt wurde filtriert, in Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 26 g weiße Nadeln, die sich in einem Schmelzpunktröhrehen nach und nach zu einer dunklen halbflüssigen Masse verfestigten bei 335⁰C.

hnet für:

C

1

8^H1

7^N5

•2HC1

5

.H₂O:

IT

17,

76;

Cl

1

7,

98

C

54

,83;

H

5

,37;

H

17,

71;

Cl

1

8,

31

gefunden:

C

55

,37;

H

,25;

Beispiel 11

9-(p-Aminoanilino)-7-methyl-1H-imidazo /"*4,5-f__7 chinolinhydrochlorid

Eine Lösung von 20 g der Verbindung nach Beispiel 8 in 300 ml konz. HCl wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt. Mach ungefähr 15 min entstand eine klare gelbe Lösung und nach v/eiteren 5 min begannen sich Kristalle abzuscheiden. Nach dem Kühlen wurde das Produkt abfiltriert, Mt HCl und dann mit Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 20 g gelber Kristalle, die nach dem Trocknen in Vakuum eine unterschiedliche Menge HCl enthielten. Das Produkt wurde daher nach dem folgenden Verfahren in das Monohydrochlorid umgewandelt. Eine

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Lösung der Substanz in 200 ml Wasser wurde mit ΪΪΗ.ΟΗ alkalisch, gemacht. Der gelte Niederschlag wurde abfiltriert, mit V/asser gewaschen und in 300 ml Wasser suspendiert. Ein Äquivalent (4,2 ml) HCl wurde zugegeben und das Gemisch, auf dem Barapfbad erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 12g erhielt. Beim Umkristallisieren aus 500 ml Wasser erhielt man 7,5 g hellgelbe Fädeln, die langsam oberhalb ungefähr ⁰ dunkel wurden.

Anal, berechnet für: C₁ ,,H₁ elf^

C 60,98; H 5,12; BT 20,92 gefunden: C 60,99; H 5,04; F 20,99

Beispiel 12

9-(4-Morpholinoanilino)-7-meth.yl~1H-imidazo ehinolin-hydrοchlorid

1. 4-Morpholinonitrobenzol (34 g, 0,163 Mol) und Äthanol (200 ml) wurden in eine 500 ml Reduktionsflasche gegeben. Die Verbindung wurde mit Wasserstoff über einem halben Teelöffel aktiven Raney Mckelkatalysator in Wasser reduziert. Es wurde eine Wasserstoffaufnähme von 2,8 kg/cm (40 psi) beobachtet (berechnet 2,94 kg/cm , 41,8 psi). Der Katalysator wurde abfiltriert.

2. E in 500 ml Dreihals-Rundkolben, der mit Rührer, Rückflußkühler und Thermometer versehen war, wurde mit der Verbindung nach Beispiel 1 C. (35,4 g, 0,163 Mol) beschickt. Das oben angegebene Piltrat (1) wurde zu dem Gemisch zugegeben und über Nacht unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Hilfe eines Rotationsverdampfers zur Trockne eingedampft und der Rückstand gesammelt und getrocknet, wobei man 63,9 g (99,5 %) dunkelgrüne Kristalle

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erhielt; Fp 364-374°C. Eine kleine Probe (10 g) wurde in wasserfreiem Methanol (800 ml) gelöst, mit Aktivkohle behandelt und heiß filtriert. Es wurde Äther (ca. 1000 ml) zugegeben, bis das Filtrat trüb wurde und das Gemisch wurde gekühlt. Die Kristalle wurden abfiltriert und bei 100⁰C getrocknet, wobei man 7,6 g grüne Kristalle erhielt; 346-352⁰C. Es wurde nochmals umkristallisiert;

Fp 351-353⁰C.

Anal, berechnet für: Cp-jH,^Np-O.HCl

C 63,71; H 5,60; Ii 17,69 gefunden: C 63,59; H 5,70; N 17,43

Beispiel 13

9 (4 Pyrrolidinoanilino)-7-Eiethyl 1H--imidazo chinolin-hydrοchlorid

1. Pyrrolidino-4-nitrobenzol (27,4 g, 0,143 Mol) und Äthanol (200 ml) wurden in eine 500 ml Reduktionsflasche gegeben. Die Verbindung wurde über einem Teelöffel Raney ITickelkatalysator in Wasser mit Wasserstoff reduziert. Es wurde eine Wasserstoffaufnahme von 2,32 kg/cnr (33 psi) beobachtet (berechnet 2,98 kg/cm², 42,3 psi). Der Katalysator wurde abfiltriert.

2. Ein 500 ml Dreihals-Rundkolben, der mit Rührer, Rückflußkühler und Thermometer versehen war, wurde mit der Verbindung nach Beispiel 1 C. (31,1 g, 0,143 Mol) beschickt. Das oben angegebene Filtrat (1) wurde zugegeben und das Gemisch über Nacht unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Hilfe eines Rotationsverdampfers zur Trockne eingedampft und der Rückstand gesammelt und bei 100⁰C getrocknet. Man erhielt 50,6 g (93,5 1°) lohfarbene Kristalle; Fp 378-382⁰C. Ein Anteil (10 g) des rohen Materials wurde in wasserfreiem Methanol (1300 ml) gelöst, mit Aktivkohle behandelt und heiß filtriert. Das Filtrat

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wurde mit Hilfe eines Rotationsverdampfers auf ungefähr die Hälfte seines Volumens eingeengt und dann erwärmt. Es wurde Äther zu der warmen Lösung zugegeben, bis sie trüb wurde und das G-enisch dann gekühlt. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, wobei man 7,7 g gelb braune Kristalle erhielt; Fp 361-373⁰C.

An

al.

ber

echnet für:

C₂

1^H21

V

HCl:

5

,84;

N

1

8,

44

C

66,

39;

H

5

,05;

Ii

1

8,

17

gefunden:

C

65,

93;

H

Beispiel 14

IjI-imidazo / bjb^jL^J chin ο 1 in -hydro chlor i d-heai hydra t ■k* N-(2-Hydroxyäthyl) -H -methyl --4-nitroanilin

Ein 500 ml Dreihals-Rundkolben, der mit Rückflußkühler, Rührer und Thermometer versehen war, wurde mit p-liitrochlorbenzol (39,3 g',0,25 Mol) und N-Methyläthanolamin (37,5 g, 0,5 Mol) beschickt und das Gemisch 3 h auf 160 bis 170⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (ca, 200 ml) verdünnt und gründlich gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Äthanol (200 ml) umkristallisiert, mit Aktivkohle behandelt und heiß filtriert. Das Filtrat wurde gekühlt und die Kristalle abfiltriert und getrocknet, wobei man 27 g braune Kristalle erhielt; Fp 94-97⁰C. Eine kleine Probe (2,0 g) wurde erneut aus Äthanol (25 ml) umkristallisiert, gekühlt, gesammelt und getrocknet. Man erhielt 1,1 g gelbe Kristalle, Fp 97-99⁰C.

Anal, berechnet für: C H j c„

C 55,09; H 6,16; l·! 14,28 gefunden: C 55,07; H 6,13; N 14,28

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B. Herstellung der Titelverbindung

1. Die Verbindung A (23,2 g, 0,119 Mol) und Äthanol (200 ml) wurden in eine 500 ml Reduktionsflasche gegeben. Die Verbindung v/urde mit Wasserstoff über einem Teelöffel aktivem Raney Nickelkatalysator in Wasser reduziert. Es wurde eine Wasserstoffaufnähme von 1,93 kg/cm² (28 psi) beobachtet (berechnet 2,61 kg/cm² (30,8 psi). Der Katalysator wurde abfiltriert.

2. Ein 500 ml Dreihals-Rundkolben, der mit Rührer, Rückflußkühler und Thermometer versehen wai", wurde mit der Verbindung nach Beispiel 1 C. (25,8 g, 0,119 Mol) beschickt. Das oben angegebene Filtrat(1) v/urde zugegeben und das Gemisch über Uacht unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde zur Trockne mit Hilfe eines Rotationsverdampfer eingedampft, der Rückstand gesammelt und bei 100⁰C getrocknet. Man erhielt 49,1 g (107,2 ^lfo) gelbgrüne Kristalle, Fp 299-3O3°C. Ein Anteil (10 g) der Substanz wurde in Methanol (200 ml) gelöst, mit Aktivkohle behandelt und heiß filtriert. Es wurde Äther zugegeben, bis das Filtrat trüb wurde und dann gekühlt. Die Kristalle wurden abfiltriert und bei 100⁰G getrocknet. Man erhielt 6,7 g dunkelgrüne Kristalle* Fp-300-304⁰C.

Anal, berechnet für G₂₀H₂₁N₅O-HCl 1/2 HCl:

C 61,13; H 5,90; N 17,83 gefundene 61,48; H 5,82; IT 17,81

Beispiel 15

9-(4-Morpholin-3-chloranilino)-7-methyl-1H-imidazo /""4,5-f 7 chinolin-hydrochlorid-trihydrat

A. 3-0hlor-4-morpholinoanilin

2-Chlor-1-morpholino-4-nitrobenzol (19,5 g, 0,0806 Mol) wurden mit Äthanol (200 ml) in eine 500 ml Reduktionsflasche

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gegeben. Das Gemisch wurde mit Wasserstoff über einem halben Teelöffel aktivem Raney !Tickelkatalysator in Wasser reduziert. Es wurde eine Wasserstoffaufnahme von 1,33 kg/em (19 psi) beobachtet (berechnet 1,47 kg/cm , 20,9 psi). Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat mit Hilfe eines Sotationsverdampfers auf 90 ml eingeengt und gekühlt. Die Kristalle'wurden abfiltriert und bei 60⁰C getrocknet,wobei man 10,8 g weiße Kristalle erhielt; Pp 93-97⁰C. Das FiI-trat wurde weiter auf ungefähr 10 ml eingeengt und gekühlt. Der zweite Anteil wurde gesammelt und bei 60⁰C getrocknet, wobei man 3,2 g graue Kristalle erhielt; Fp 92-93°C. Gesamtausbeute 14 g (81,8 fo).

hnet fur:	^C1	0^H13	ClN₂	,0:	6	,16;	N	13,	17
	C	56,	47;	H	6	,05;	N	13,	19
gefunden:	C	56,	43;	H

B. Herstellung der Titelverbindung

Ein 500 ml Dreihals-Rundkolben, der mit Rückflußkühler, Rührer und Thermometer versehen war, wurde beschickt mit einem Gemisch von 3-Chlor-4-morpholinoanilin (12,9 g, 0,061 Mol), der Verbindung nach Beispiel 1 C (13,2 g,0,061 KoI) und Dimethylformamid (300 ml). Das Gemisch wurde unter Rühren ungefähr 2 h auf 100⁰C erhitzt, wobei ein gelber Niederschlag entstand. Es wurde nicht weiter erhitzt und das'Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Hilfe eines Rotationsverdampfers zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen, abfiltriert und bei 100⁰C getrocknet, wobei man 26,9 g (100,2 #) gelbe Kristalle erhielt. Das rohe Produkt wurde in 800 ml Methanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und heiß filtriert. Es wurde Äther zugegeben, bis das FiI-trat trüb wurde und dann gekühlt. Die Kristalle wurden abfiltriert und bei 10O⁰C getrocknet, wobei man 12,4 g hell-, gelbe Kristalle erhieltjFp 320-327⁰C (Zers). * zusammen mit 200 ml Äthanol

409882/1 UG

- 15 -

	Beispiel 16	2427410
-	15 - 1A-44 461
Anal, berechnet für:	C₀₁H₀₁-ClNc-O^H₀O
	C 52,07; H 5,62; N 14,46
gefunden:	C 52,19; H 5,39; N 14,42

9-(p-Hydroxyanilino)-7-methyl-1H-imidazo /~4,5-f 7 chinolin
hydrochlorid-hemihydrat

Ein Gemisch aus 33 g (0,15 Hol) der Verbindung nach Beispiel 1 C. 15,5 g (0,15 Mol) p-Aminophenol in 1800 ml Äthanol wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wobei ein fester Rückstand verblieb. Der Rückstand wurde aus Methylalkohol umkristallisiert. Das Produkt wurde in Form lohfarbener !Tadeln gesammelt; I¹P 39O°c (Zers.). Ausbeute 24 g (48 5^).

Anal, berechnet für C₁ ^₁ ^0.HCl. 1/2 H_P0:

C 60,81; H 4,80; N 16,69 gefundene 60,55; H 5,11; N 16,71

Beispiel 17

9-(m-Hydroxyanilino)-7-methyl-1H-imidazo /~4,5-f J chinolinhydrochlorid

Ein Gemisch von 29,9 g (0,138 Mol) der Verbindung nach Beispiel 1 C. 15 g (0,138 Mol) m-Aminophenol und 200 ml Äthanol wurde über Nacht unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, wobei man 44 g erhielt; Fp 39O⁰C (Zers.). Das rohe Produkt wurde aus 5000 ml Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute nach dem Trocknen im Ofen bei 100⁰C betrug 33 g; Fp 389-391⁰C (Zers.). Beim Umkristallisieren aus Methanol mit Aktivkohle erhielt man einen Schmelzpunkt von 396-398°c (Zers.). Anal, berechnet für: C₁₇H₁₄N₄O.HCl:

C 62,48; H 4,63; N 17,15; Cl 10,85 gefunden: C 62,18; H 4,68; N 16,97; Cl 11,07

40-9882MU0 _₁₆_

- 16 - 1A-44 461

Beispiel 18

9-(5-Ghlor-4-hyaroxyanilino)-7-methyl-1H-imidazo /""4,5-f 7-chinolin-hydrochlorid

Ein Gemisch der Verbindung nach Beispiel 1 C. (22 g, 0,1 Mol) und 3-Chlor-4-hydroxyanilin (H g, 0,1 Mol) in 200 ml Dimethylformamid wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt. Von der entstehenden Lösung wurde im Vakuum das Lösungsmittel entfernt, wobei man 35 g (97 %) eines lohfarbenen Peststoffes erhielt, der nach dem Umkristallisiei'en aus Metbanol/Äther bei 387⁰C unter Zersetzung schmolz.

Anal, berechnet für: C.„h.,-ClN O.HC1:

1 ι 1 5 4

0 56,52; E 3,91; ϊί 15,51 · gefunden: C 56,25; H 3,91; N 15,29

Beispiel 19

9-(4-Oarbäthoxyanilino)-7-methyl-1 H-imidazo /*"4_f5-f J- chinolin-hydrochlorid

Ein Gemisch aus 21,7 g (0,1 Mol) der Verbindung nach Beispiel 1 C. 33 g (0,2 Mol) Äthyl-p-aminobenzoat und 500 ml Äthanol wurde über Nacht unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der gelbe halbfeste Stoff wurde in 500 ml Äthanol gelöst. Es wurde Aktivkohle zugegeben, das Gemisch filtriert.und das Piltrat auf die Hälfte seines Volumens eingeengt^ Der gelbe Peststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 23 g erhielt. Beim Umkristallisieren aus Äthanol mit Aktivkohle erhielt man 22 g; Pp 275-280⁰C.

Anal, berechnet für: C₂₀H₁gK,O₂.HCl:

C 62,74; H 5,00; N 14,60; Cl 9,26 gefunden: C 62,56 ; H 4,88; N 14,75; Cl 9,47

A09882/1U0 " ¹⁷ "

- 17 - U-U 461

Beispiel 20

9-(p-Benzoylanilino)-7-methyl-TH-imidazo /~4,5-f J- ehinolin-hydrochlorid

Ein Gemisch von 6,51 g der Verbindung nach Beispiel 1 C. 5,92 g 4-Amino-benzophenon und 150 ml Äthanol wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Es wurde im Vakuum eingedampft, wobei man 11,9 g gelbe Kristalle erhielt. Das rohe Produkt wurde aus 200 ml Methanol mit Aktivkohle umkristallisiert und das Filtrat zur Trockne eingedampft, wobei man nach dem Trocknen im Ofen bei 100⁰C 11,2 g erhielt'; Pp 348-350⁰C.

Anal, berechnet für: C₂₄H₁₈B₄CECl:

■ C 69,48; H 4,62; N 13,51; Cl 8,55 gefunden: C 69,03; H 4,68; N 13,58; Cl 8,45

Beispiel 21 -

9-(5"Acetyl-2-methoxyanilino)-7-methyl-iH-imidazo /~A ,5-fJ chinolin-hydrochlorid-hemihydrat

Ein Gemisch von 236 g (0,11 Mol) der Verbindung nach Beispiel 1 C. 18 g (0,04 Mol) 3-Amino-4-methoxyacetophenon und 200 ml Äthanol wurde unter Rühren über Wacht am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, filtriert, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 62 g; Fp 400°c.

Anal, berechnet für: C₂₀H₁₈W₄O₂.HCl.1/2H₂O:

C 61,30; H 5,14; N 14,64; Cl 9,26 gefunden: C 61,78? H 5,41.; IT 13,99; Cl 8,95

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen antibakterielle Eigenschaften. Sie sind besonders bemerkenswert wegen ihrer Fähigkeit die Entwicklung von Haemophilus vaginalis zu hemmen, der zu bakterieller Vaginitis führt. In der folgenden Tabelle ist die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben, das Wachstum dieses Organismus zu hemmen, wie sie mit Hilfe üblicher Reihenverdünnungsverfahren bestimmt worden ist. .,

- 18 - 1A-44

Verbindung nach. Beispiel Minimale Hemmkonzentration

in mcg/ml (hg/ml)

1 ' 6,25

2 25,0

3 25,0

4 50,0

5 6,25

⁶ 3,1

7 12,5

⁸ 12,5

9 6,25

10 6,25

11 12,5

12 25,0

13 12,5

14 25,0

15 12,5

16 6,25

17 1,5

18 6,25

19 25,0

20 50,0

21 12,5

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu Arzneimitteln verarbeitet werden und beispielsweise als Spray, Mittel

für Spülungen, Salben, Cremes oder Suppositorien vorliegen,

Patentansprüche 6243

409882/1UQ

Claims

Pa t e η tan Sprüche

1/ 9~(substituierte Amino) imidazo /""4,5-f^chinoline

der Forinel

in der R 4-Athylphenyl, 4-(2-Hydroxyäthyl)-phenyl, 4-n-Do-■decylphenyl, 9-Anthryl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, J-Chlorphenyl, 4-Acetylaniinophenyl, 4-(ii-Methylacetylamino)-phenyl, 4-(Methylamino)phenyl, 4-Aminophenyl, 4-Morpholinophenyl, 4-Pyrrolidinophenyl, 4- /~lT-Methyl-lT-(2-hydroxyäthyl)amino__/_phenyl, '^-Chlor^.-m.orpholinophenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl, 4-Carbäthoxyphenyl, 4-Benzoylphenyl oder 2-Methoxy-5--acetylphenyl bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man g-Chlor-y-methylimidazo ^~4,5-f_7chinolin umsetzt mit einem Amin der Formel H₃N-R, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat.

6243

A09882/1U0