DE2427411A1 - Imidazo eckige klammer auf 4,5-f eckige klammer zu chinolin-9-ole - Google Patents

Imidazo eckige klammer auf 4,5-f eckige klammer zu chinolin-9-ole

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DE2427411A1
DE2427411A1 DE19742427411 DE2427411A DE2427411A1 DE 2427411 A1 DE2427411 A1 DE 2427411A1 DE 19742427411 DE19742427411 DE 19742427411 DE 2427411 A DE2427411 A DE 2427411A DE 2427411 A1 DE2427411 A1 DE 2427411A1
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Claude F Spencer
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Description

Die Erfindung betrifft Imidazo^4,5-f7chinolin-9-ole der Formel
in der R eine Phenyl-, Furyl-, p-Toiyl- oder o-Chlorph.enylgruppe, R1 eine Methyl- oder Phenylgruppe, R„ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R1 und R2 zusammen die zur Bildung des Cyclopentylringes erforderlichen Kohlenstoffatome liefern.
Die zu dieser Gruppe der Imidazo^/?,5-f7chinolin-9-ole gehörenden Verbindungen sind wirksame anthelmintische Mittel. Wenn sie peroral an Mäuse verabreicht werden, die von dem Darmbandwurm Hymenolepis nana befallen sind, günstigerweise in Form einer
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wäßrigen Suspension und gegebenenfalls hergestellt unter Verwendung eines Suspensionsmittels, wie Natriumalginat, wird "eine Verminderung oder vollständige Bekämpfung dieses Darmparasiten erreicht. Hymenolepis nana findet sich häufig in menschlichen Därmen.
Die Verfahren, durch die die erfindungsgeraäßen Glieder dieser Reihe hergestellt werden können, sind in den folgenden Beispielen angegeben. Kurz gesagt bestehen sie in einer Umsetzung eines 5—Amino-2-eubstituierten Benzimidazole mit Äthylacetoacetat, Xthyl-2-cyclopentancarboxylat, Äthyl-2-methylaoetoaoetat oder Äthyl-benzoylacetat und anschließende Cyclisierung in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels.
Beispiel 1
7-Methyl-2-phenyl-9-imidazo/4~, 5-f7chinolinol
A. 5r-Amino-2-phenylbenziniidazol
Ein 22 1-Kolben wurde vorbereitet zur Reduktion bei Atmos- ' phärendruck und besohickt mit 2,4-Dinitrophenylbenzamid (905 g, 3,15 Mol), 5 $> Pd/C mit 50 # Feuchtigkeit (50 g) und Äthanol (9,45 1)· In das .Gemisch wurde unter heftigem Rühren bei einer Temperatur von 55 bis 60° Wasserstoff eingeleitet. Die theoretische Wasserstoffmenge war nach 4,5 h naoh Zugabe von 20 g Katalysator naoh 2,5 h erreioht. Das Reaktionsgemisch wurde im Eisbad gekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Äthanol gewaschen und das graue Diamin-Katalysator-Gemisoh wurde an der Luft getrocknet. Man erhielt 717 g (95 #).
Ein 22 1-Kolben, der mit einem Dampfmantel versehen war, wurde mit einem Gemisch des Diamin-Katalysators (1122 g, 4,71 Mol) in Wasser (7840 ml) beschickt, das gerührt wurde. Es wurde konz. HCl (784 ml) zugegeben und das Gemisch 2,5 h auf 850C erhitzt. Das heiße Gemisch wurde filtriert und abgekühlt. Die wäßrige Lösung wurde dann mit konz. NH, OH auf einen pH-Wert von 9
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gebracht und filtriert. Nach gründlichem Waschen mit Wasser und ürocknen "bei 1100C erhielt man 875 g (89 f°) 5-Amino-2-phenylbenzimidazoI.
B. ' Athyl-3-/^-(2^henylbenzimidazoylamino)7orotonat
Ein Gemisch von 275 g (1»3"2 m) 2-Phenyl-5-aminobenzimidazol, 171 g (1,32 m) Äthyl-acetoacetat, 200 g wasserfreiem Calciumsulfat, 13,15 ml Eisessig HOAo und 3000 ml Äthanol wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Filtrieren wurde die Lösung im Vakuum eingedampft bis ein Peststoff zurüokblieb.
Es wurde ein anderer Ansatz auf die gleiche Weise hergestellt und die Produkte wurden zusamraengegeben, wobei man insgesamt 861 g erhielt.
C. 7~Methyl-2-phenyl-9-imidazo/3.5-f7chinolinol-.
Zu 8000 ml siedendem Dowthernr . wurden 430 g (1,34 m) Äthyl-3-^5-(2-phenylbenzimidazoyl)amino7crotonat zugegeben. Das Reaktionsgemisoh wurde 90 min auf Rüokflußtemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der kristalline Feststoff wurde in Aoeton verrieben, filtriert und an der Luft getrocknet. Man erhielt 372 g. Das rohe Produkt wurde aus 3000 ml Dimethylformamid mit Aktivkohle umkristallisiert. Die Ausbeute nach dem Trocknen im Ofen (1000C) betrug 69 g, Fp 322-3350C (Zers.). Beim Verdünnen des Filtrats mit H2O erhielt man weitere 188 g, die aus 700 ml Dimethylformamid mit Aktivkohle umkristallisiert wurden. Man erhielt 50 g, Fp 332-3360C (Zers.).
CHN Anal. Berechnet für C17H15N5O: 74,16 4,76 15,27
Gefunden: 73,79 4,68 15,27 ·
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Beispiel 2
2-(2-Puryl)-7-methyl-1H-imidazo/4,5-f7chinolin-9-ol-t etartohydrat
A. N- (P-Amino-4-nit rophenyl) -2-furamid
Zu einer Lösung von 4-N it ro ~o -phenyl en-diamin (76,5 g, 0,5 MoI) in 500 ml Pyridin wurde 2-Furoylchlorid (65 g, 0,5 MoI) zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionslösung 15 min bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 h unter Rückfluß erhitzt. Die heiße Reaktionslösung wurde in 6 1 Wasser gegossen, wobei man ein öl erhielt, das sich über Nacht beim Stehen bei Raumtemperatur verfestigte. Man erhielt 125 g (100 f>) eines gelben Zwischenproduktes. Der Peststoff wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
B. 2-(2-Furyl)-5-nitro-benzimidazo1
Ein Gemisch von N-(2-Amino-4-nitrophenyl)-2-furamid (125 g, 0,5 Mol) in einer Lösung von konz. Salzsäure (400 ml) und 850 ml Wasser wurde 3 h auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgeoiioch wurde nach dem Eingießen in 4 1 Eis mit konzentriertem Ammoniumhydroxid behandelt, bis es alkalisch war. Das Zwischenprodukt wurde abfiltriert. Man erhielt 104 g (91 #).
σ· 5-Amino-2-(2-furyl)benz imidazol
Eine Lösung von 2-(2-Furyl-5-nitrobenzimidazol (52 g, 0,2 Mol) in 1 1 absolutem Äthanol wurde mit Hilfe einer Parr-Apparatur unter Anwendung von 5 $ Palladium auf Kohle (50 fi Feuchtigkeit) als Katalysator reduziert. Es wurde eine Aufnahme von 15 kg (44 lbs) (100 % der Theorie) Wasserstoff in V2 h beobachtet. Nach vollständiger Reduktion wurde der Katalysator abfiltriert. Das PiItrat wurde weiterverwendet.
D. Athyl-3-/2-(2-furyl)~5-benzimidazolylamino7crotonat
Ein Gemisch des Piltrats aua Teil C. (0,45 Mol), 100 g, wasserfreiem Calciumsulfat, Äthylacetoacetat (58,5 g,O,45 Mol) und
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3 ml Eisessig wurde 12h unter Rückfluß erhitzt. Das warme Reaktionsgemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wobei man ein öl erhielt, das mit wasserfreiem Äther verrieben wurde. Nach dem Filtrieren erhielt man 77 g eines lohfarbenen Feststoffs (55 #).
E. 2- (2-Furyl) -7-methyl-i H-iniidazo/4,5-f7ohinol in-9-ol-t et art ohydrat
Zu einer vorerhitzten (2300C) Lösung von DowthernP' (500 ml) wurde in einzelnen Anteilen 3-^""^2-(2-Furyl)-5-benzimidazolyl7-amino7crotonat (38,5 g, 0,1 Mol) gegeben. Naoh vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemiaoh 15 min auf 23O0C gehalten und dann in einen Becher ab dekantiert, wobei man beim Abkühlen einen lohfarbenen Niederschlag erhielt. Der Niederschlag wurde ab— filtriert und mit Hexan gewaschen. Man erhielt 20 g (74 fi) eines lohfarbenen Feststoffes. Das Produkt wurde aus CE,N02 umkristallisiert, Fp 280-2820C.
C HN
Anal. Berechnet für C1 ^1 N3O3.V4 H2O: 66,78 4,30 15,58
Gefunden: 66,56 4,43 15,40
Beispiel 3
7-Methyl-2-p-tolyl-1 H~imidazo/4.5-f7chinolin-9-01-tetartohydrat
A. 2'.4'-Dinitro-4-methylbenzanilid
Zu einem Gemisch von 2,4-Dinitroanilin (73 g, 0,4 Mol) in 400 ml Eyridin wurde p-Methylbenzoylohlorid (62 g, 0,4 Mol) zugetropft ο Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisoh 3 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das heiße Reaktionsgemisoh wurde direkt in 8 1 Wasser gegossen. Nachdem es über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen worden war, wurde der gelbe Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 115 g (95*). . .
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B. 5-Amino-2(p-tolyl)benzimidazol
• Ein Gemisch von 2',4'-Dinitro-4-methylbenzanilid (57 g, 0,19 Mol) in 1 1 Äthanol wurde in einer Parr-Apparatur mit Hilfe von 5 ρ Palladium auf Kohle als Katalysator reduziert. Ein Druckabfall von5£2 kg/cm2 (80 psi) (100 # der Theorie) wurde beobachtet. Nach vollständiger Reduktion wurde der Katalysator noch in der Wärme abfiltriert. Da3 FiItrat wurde im Vakuum bis nahe zur Trockenheit vom Lösungsmittel befreit, wobei man nach dem Filtrieren 38 g eines grauen Ieststoffe3 erhielt. Der Peststoff wurde naoh Behandlung mit 1 1 Wasser und 30 ml konz. Salzsäure 3 h auf dem Dampfbad erhitzt. Das ßeaktionsgemi3ch wurde nach dem Verdünnen mit 3 1 Wasser mit konz. Ammoniumhydroxid behandelt bis es alkalisch war. Das Reaktionsgemisoh wurde über Hacht bei iiaumtemperatur stehen gelassen und filtriert. Man erhielt nach dem Waschen und Trocknen 36 g (85 $) eines grauen Zwischenproduktes, Fp 60?C.
0. Äthyl-3-/5~(2-p-tolyl)benzimidazolylamino7crotonat
Ein Gemisch von 5-Amino-2(p-tolyl)benzimidazol (36 g, 0,16 Mol), Äthylacetoacetat (21 g, 0,16 Mol), 30 g wasserfreiem Calciumsulfat und 5 ml Eisessig in 400 ml wasserfreiem Äthanol wurde 12h unter Rückfluß erhitzt. Das Calciumsulfat wurde abfiltriert während das Reaktionsgemisch noch heiß war. Das Filtrat wurde im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wobei man einen roten öligen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
D. 7-Methyl~2-p-tolyl-1H-imidazo/fl,5-f)chinolin-9-ol-tetarto-• hydrat
Zu dem öl wurden unter Rühren 800 ml Dowthernr ' gegeben. Die Reaktionslösung wurde 1 Ii auf den Siedepunkt erhitzt. Das siedende Reaktionsgemisch wurde dekantiert, wobei man beim Abkühlen einen
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braunen Niederschlag erhielt. Das Produkt wurde gesammelt und mit Hexan gewaschen. Man erhielt 33. g (70 #). Es wurde umkristallisiert aus CH,N0o, Fp 28O0C.
. _ 5 Z CH N
Berechnet für C^H^-NjO.1^ H2O: 73,57 5,32 14,30
Gefunden; 73,93 5,22 14,30
Beispiel 4
8,9-Dihydro-2-phenyl-7H-oyolopenta/2,37-1H-imidazo/ff,5-f7-chinolin-10-ol ■
A. Äthyl-2~/2-phenyl-5-benzimldazolyl)amino7-1-oyclopentenoarboxylat
Ein Gemisch von 64 g (0,41 Mol) Äthyl-2-cyclopentanonecarboxylat, 86 g (0,41 Mol) 2~Phenyl~5-aininobenzimidazol, 100 g wasserfreiem Calciumsulfat, 0,5 ml HOAo und 1000 ml Äthanol wurde über Nacht unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Das Calciumsulfat wurde abfiltriert und das Äthanolfiltrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhielt 179 g eines braune'n Öls, das sich beim Stehen verfestigte.
B. 8,9-Dihydro-2-phenyl-7H-oyolopenta/2.37-1H-imidazo/4.5-f 7-chinolin-10-ol
Zu 1700 ml siedendem DowthernT ' wurden 179 g (0,72 Mol) Athyl-2-/2-phenyl-5-benzimidazolyl)amino7-1-cyclopentancarboxylat (Teil A.) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min auf Rüokflußtemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur abge kühlt. Der braune Feststoff wurde ab filtriert, mit Dowtherm^1^, Aceton und Äther gewaschen und dann an der Luft getrocknet. Man erhielt 179 g, Pp 350-393°C. Das rohe Produkt wurde aus 500 ml Dimethylformamid mit Aktivkohle umkristallisiert. Man erhielt 60 g, Pp 369-3750C. CHN
Anal. Berechnet für C19H15N3O: 75,23 5,02 13,95
Gefunden: 75,27 5,06 13,84 509811/1110 ·
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Beispiel 5
7JJrj)ij^thvl-g-Dhenvl-1K-iiijidazo/4t 5-f7ctiinolin--9~ol-tiemihyarat A · Äthyl-5 ·-/!?-( 2-]jhonyl"b9nziniidazolyl)amino7--2~methyl-crotpnat
Ein (remisch von 90 g (0..43 Mol) 2-Phenyl-5-aminobensimidazol, 62 g (0,43 Mol) Athyl^-mexhylacetoacetat, 100 g wasserfreiem Calciumsulfat, 0,5 ml HOAo und 1000 ml Äthanol wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das wasserfreie Calciumsulfat wurde abfiltriert und das Äthanolfiltrat im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man 143 g eines braunen Öls erhielt.
B. 7. a-Dimethyl-^-phenyl-IH- imidazo/?, 5-f) chinolin-Q-olhemihydrat
Zu 1500 ml siedendem Dowthermv ' wurden 143 g (0,43 Mol) Äthyl-3-^5-(2-phenylbenzimidazolyl)amino7-2-methyl-crotonat (Teil A.) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das rohe Produkt wurde abfiltriert, mit Dowthernr K Aceton und Äther gewaschen und bei 1000C getrocknet. Man erhielt 86 g, Fp 328-3380C. Beim Umkristallisieren aus 1000 ml Dimethylformamid HpO mit Aktivkohle erhielt man 63 g·
CHN
Anal. Berechnet für C18H15N3O.V2 H3O: 72,46 5,41 14,09
Gefunden: 72,85 5,36 14,13
Beispiel 6
2.7-Diphenyl-1 H-imidazo/4-, 5-f7ohinolin-9-ol
A. Äthyl-3-/5~- (2-phenylbenzimidazolyl) amino7-2-phenylcrot onat
Ein Gemisch von 86 g (0,41 Mol) 2-Phenyl-5-amino-benzimidazol, 79 g (0,41 Mol) Äthylbenzoylacetat, 100 g wasserfreiem Calciumsulfat, 0,5 ml HOAc und 1000 ml Äthanol wurde unter Rühren über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Calciumsulfat wurde abfiltriert
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und das Athanolfil-i1^Vakuum eingedampft, wobei man 157 g braunes öl erhielt, das sich beim Stehen verfestigte.
B· 2,7-Dipherr/l~1 H-imidazo/ff, 5-f7ohinolin~9-ol
Zu 1500 ml siedendem Dowtherm^ wurden 157 g (0,41 Mol) Äthyl~3-</5-( 2-phön y Ib enz imidazo IyI )amino7-2-phenylo rot onat (Teil A.) gegeben. Nach 30-minütigem Erhitzen unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit Dowtherm , Aceton und Äther gewaschen und dann im Ofen bei 1100C getrocknet. Man erhielt 110 g, Fp 344-347QC. Das rohe Produkt wurde aus 500 ml Dimethylformamid mit Aktivkohle umkristallisiert und fiel bei Zugabe von Wasser aus. Man erhielt 80 g, Fp 304-307°C
OHN Anal. Berechnet für C22H15N5O: 78,32 4,48 12,46
Gefunden: 78,10 4,47 12,42
Beispiel 7
2-(o-Chlorphenyl)-7-methyl-1H-imidazo/4*.5-f7ohlnolin-9-ol
A. 2-Chlor-( 21, 4' -dinitro )benzanilid
Zu einer Lösung von 93 g (0,51 Mol) 2,4-Dinitroanilin in 500 ml Pyridin wurden unter Rühren und leiohtem Erwärmen 89 g (0,51 Mol) o-Ohlorbenzoylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisoh wurde über Nacht unter Rüokfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in 3 1 Eiswasser gegossen· Das rohe Produkt wurde abfi}triert, mit Wasser gewaschen und im Ofen getrocknet. Man erhielt 166 g, Fp 142-1490C. Beim Umkristallisieren aus 500 ml. Dimethylformamid mit Aktivkohle und Zugabe von Wasser bildete sich ein Niederschlag von 140 g, Fp 151-1540C.
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Β· 2-Chlor-(2',4'-diamino)benzanilid
. Ein Gemisch von 140 g (0,43 Mol) 2-Chlor-(2·f4'-dinitro)-benzanilid (Teil A.) und 800 ml Äthanol vmrde mit Wasserstoff über einem Teelöffel Raney-Nickel als Katalysator reduziert. Ss wurde ein Druckabfall von-fyi kg/cm (200 psi) beobachtet (berechnet 12,5kg/cm,175,5 psi). Der Katalysator wurde abfiltriert und das Äthanolfiltrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, filtriert und im Ofen getrocknet. Man erhielt 103 g.
C. 2-(o-Chlorphenyl)-5-aminobenzimidazol
Eine Lösung von 103 g (0,39 Mol) 2-Chlor-(2«,4'-diamino)-benzanilid (Teil B) in 1000 ml Wasser und 100 ml konz. HCl wurde 3 h auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemiach wurde mit 28 tigern NH.OH auf einen pH-Wert von 8,0 gebracht, wobei die Temperatur unterhalb von 30 C gehalten wurde. Der dunkle purpurn© Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Beim Umkristallisieren aus 2500 ml MeOH und anschließendes Einengen des MeOH-FiItrats erhielt man 59 g.
*Me=CH3
D. Äthyl-3-/5-/?-(o-ohlorphenyl)benzimidazolyl7amino7crotonat
Ein Gemisch von 59 g (0,24 Mol) 2-(o-Chlorphenyl)-5-aminobenzimidazol (Teil C)1 31,5 g (0,24 Mol) Äthylacetoacetat, 100 g wasserfreiem Calciumsulfat, 0,5 ml HOAc und 500 ml Äthanol wurde unter Biihren 12 h unter Rückfluß erhitzt. Das Calciumsulfat wurde abfiltriert und das Äthanolfiltrat im Vakuum eingeengt, wobei man 78 g erhielt.
E. ' 2-(o-0hlorphenyl)«-7-methyl~1H-imidazo/4"l 5-f7ohinolin-9-ol
Zu 100 ml siedendem Dowthemr ' wurden 78 g (0,22 Mol) Äthyl-3-^-^ö-chlorphenyl)l)enzimidazolyl7amino7crotonat (Teil D) zugegeben. Wach 15-minütigem Hühren unter Rückfluß wurde das · ·
Eeaktionsgemisch auf Baumtemperatur abgekühlt. Das rohe Produkt
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wurde abfiltriert, mit Dowthernr ' und Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 64 g, -Pp 341-348°C. Beim Umkristallisioren aus SCO ml Dimethylformamid mit Aktivkohle erhielt man
22 £, iflp 366-367°C.
C H N
Anal. Berechnet für C17H12ClN3O: 65,92 3,90 13,57
Gefunden: 65,36 3,82. 13,61
Die anthelmirtiache Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach einem Verfahren bestimmt, das die künstliche Infoktion von Musen mit Kymenolepis nana umfaßt. Eine Verbindung der Formel (I) wurde einer Gruppe von Mäusen verabreicht, während eine andere G-nippe als Vergleich diente. Am Ende der Behandlungszeit wurde ,jode der Gruppen getötet, autopsiert und die Anzahl der Würmer in jedem Tier gezählt. Die Anzahl der Würmer in. der behandelten Gruppe verglichen mit der Anzahl von Würmern in der nichtbehandelten Gruppe gibt die prozentuale Befreiung (clearance), die durch die Verbindung erreicht wird. Die für die erfindungsgeniäßen Verbindungen erhaltenen V/erte sind in der folgenden Weise angegeben: Verbindung nach Beispiel (Dosis per os in mg/kg Körpergewicht 3 Tage) (prozentuale Clearance):
1 (25) (94); 2 (50) (100); 3 (300) (70); 4 (100) (100); 5 (50) (95), 6 (50) (85) und 7 (100) (100).
Patentansprüche
G2XXI 5 0 9 811/1110

Claims (2)

  1. in der K oine Phenyl-, 2-Furyl-, p-Tolyl- oder o-Chlorphenylgiupp-3, R1 eine Kethyl- oder Phenylgruppe, Rp ein y/asser stoff atom oder eino Kethylgruppe bedeuten und R1 und R„ zusammen dje für die Jöildung des Cyclopentylringes erforderlichen Kohlenstoffatom zur V e rf iigung ctd1 en.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    in der R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,* thermisch cyolisiert.
    *und Et = C2H5-
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