DE2413966A1

DE2413966A1 - Oxamidsaeure-derivate

Info

Publication number: DE2413966A1
Application number: DE2413966A
Authority: DE
Inventors: Albert John Begany; Charles John Guinosso; John Hamilton Sellstedt
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1973-03-23
Filing date: 1974-03-22
Publication date: 1974-09-26
Also published as: BE812743A; JPS5920664B2; CH612914A5; SE411898B; CA1034118A; FI61688B; FI61688C; AR207563A1; JPS49135929A; NL7403843A; FR2222097B1; ZA74635B; AU6575374A; ES424514A1; EG11281A; FR2222097A1; PH14870A

Description

PATENTANWÄLTE O / 1 Q Q R R

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER ZH 103QO

DR.-ING. WOUFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH

D-SOOO MÜNCHEN 4O, BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (Οββ) 37 68 β3 ■ TELEX B2J52O8 ISAR D POSTANSCHRIFT! D-βΟΟΟ MÜNCHEN 43. POSTFACH 7BO

München, den 22. März 1974 M/15092

AMERICAN.HOME PRODUCTS CORPORATION 685 Third Avenue, New York, New York 10017, U.S.A.

Qxamidsäure-Derivate

Atöpische akute Empfindlichkeit ist bei Lebewesen, die an Asthma,. Heufieber, allergischer Rhinitis, Urticaria und dergleichen leiden, das Hauptsymptom. Die Substanzen, die am häufigsten für klinische Überempfindlichkeitserscheinungen verantwortlich sind, sind Pflanzenpollen, Tierfedern und Schuppen, Staub, Milch und Weizen, ob sie eingeatmet oder verzehrt werden.

Atöpische Überempfindlichkeit tritt beim Menschen, beim Hund und bei anderen Tieren auf. Ihr Auftreten wird auch ausnahmsweise bei den niederen Tieren festgestellt.

Die Anwesenheit von Antikörpern im Serum im Zusammenhang mit de! atopischen Reaktion läßt sich zeigen durch die passive Sensiti-j vierung der Haut von normalen Empfängern nach Injektion von j

409839/1070

Serum eines sensitivieren Wirts in eine Hautpartie und nachfolgende Injektion eines Antigens 24 Stunden später in die gleiche Stelle, wobei ein lokaler Ausschlag entsteht. Dies bezeichnet man allgemein als Prausnitz-Kustner (P-K) Reaktion.

Der Antikörper, der mit atopischer Überempfindlichkeit einhergeht, besitzt insofern kennzeichnende Merkmale, als er nicht in allen Fällen mit seinem Antigen Ausfällungen bildet, nicht von der Placenta zum Foetus übergeht, eine besondere Affinität für die Haut hat, häufig keine spezifische Wirksamkeit ßegen ein spezielles Antigen in einem mit einer Vielzahl von Antigenfaktoren sensitivierten Individuum hat und gewöhnlich bei etwa 56⁰C nach zwei Stunden labil ist.

Der homocytotrope Antikörper der bei der Ratte gefunden oder hervorgerufen wird, ist in der Funktion und in der Reaktion Immunoglobulin E (Reagin oder IgE), das beim Menschen gefunden wird, verwandt. Die Übereinstimmung zwischen homozytotropem ι Antikörper bei der Ratte und IgE beim Menschen ist durch die-gleichen allgemeinen Wirkungen bewiesen worden, die bei chemischen Reaktionen, immunologischen Reaktionen und Reaktionen auf Arzneimittel bei den beiden Arten, die diese Antikörper aufweisen, erhalten wurden. Beim Menschen ist Reagin der Antikörper, der für akute atopische Überempfindlichkeitsreaktionen verantwortlich ist. Bei der Ratte ist der homocytotrope Antikörper für akute atopische Überempfindlichkeitsreaktionen verantwortlich.

Theoretisch beeinflußt Reagin die Zellmembran einer Mastzelle, indem es mit einem Antigen reagiert und die Reaktion (en) innerhalb der Mastzelle initiert, die schließlich einen Mediator, wie Bradykinin, SRS-A (slow reacting substance A, langsam reagierende Substanz A), Histamin und andere unbekannte Substanzen freisetzt. Der Mediator bewirkt eine Veränderung der

409839/1070

Durchlässigkeit der umgebenden Zellwand und erlaubt einen raschen Wechsel in Fluß oder Absonderung an Metiator(en) aus den Zellen, was zu einem Symptom eines allergischen Anfalls führt. Die verschiedenen Verfahren, die allgemein zur Erleichterung der Symptome eines allergischen Anfalls verwendet werden und von denen keines als ganz zufriedenstellend angesehen wird sind: (1) die Vermeidung eines Anfalls durch j das Antigen, (2) Die Blockierung der Bildung von Antikörpern j j mit einem Immunosuppresans, (3) Die Blockierung der Mediatoren j auf die befallene Zelle durch die Verabreichung von Anti-I histaminica, Anti-5-hydroxy-tryptamin (5HT) oder anti-I inflammatorischen Mitteln, oder (4) die Stimulierung der be-■ fallenen Zelle, um die Wirkung des Mediators durch die Wirkung j bronchodilatorischer Mittel, wie Isoprel oder einem Xanthin, ι zu unterdrücken.

! Die einzige Verbindung, von der bisher bekannt ist, daß ϊ ,sie durch Blockieren der Reaktion(en) innerhalb der Mast-

: zellen, wodurch sie die Herstellung und Freisetzung von j Mediatoren verhütet, anti-allergisch wirkt, ist Dinatrium-I cromoglycat (INTAL'^').

: Oxamidsäurederivate sind bisher als Zwischenprodukte zur

; Polymerbildung und als Hilfsmittel für die chemische Forschung

; verwendet worden. Jedes bekannte Oxamidsäurederivat, das

: für die erfindungsgemäße neue Verwendung verwendet wird,

j ist in den nachstehenden Beispielen mit einem Literatur-

I hinweis versehen.

^! Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Unterdrückung von

i allergischen Symptomen bei Warmblütern geschaffen, gemäß

• dem man einem sensitiven Lebewesen eine wirksame Menge einer

! Verbindung der Formel verabreicht

ο γ

t! Il

ANHC - C - B

A ausgewählt ist unter 2-Thiazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, a-Naphthyl, ß-Naphthyl, Phenyl und substituierten Phenylresten mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Halogen-, SuIfamyl-, Polyhalogenniedrigalkyl-, Carbamyl-, Nitro-, Phenylazo-, Carboxy-, Cyano-, Carbniedrigalkoxy-, Phenoxyniedrigalkoxy, Niedrigalkoxyoxalamido- und Niedrigalkoxyoxalamidophenoxyresten,

B allein die Bedeutungen -OH, Niedrigalkoxy, -NHp, Cyclohexyloxy und Phenoxy besitzt und

Y Sauerstoff bedeutet und zusammen mit B und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, den Rest

N-NH

'■■ bedeutet.

; Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen

! Verfahrens verabreicht man einem sensitivierten Tier eine

j Verbindung, die in minimaler Dosierungsmenge die allergische

■' Reaktion unterdrückt, so daß die charakteristische Quaddel-

j größe von sensitiviertem Hautgewebe um 75 % oder mehr ver-

ringert wird, wobei diese Verbindungen folgende Formel haben

409839/1070

ο γ

Il Il

AKHC - CB

A einen 2-Thiazolyl, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 2-Pyrimidinyl-, 2-Pyrazinyl-, a-Naphthyl-, ß-Naphthyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylrest bedeutet, der 1 bis • Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander Niedrig-

' alykl-, Fluor-, Niedrigalkoxy-, Carbamyl-, Carbniedrigalkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Niedrigalkoxyoxalamido- und Phenoxyniedrigalkoxyreste sein können,

B allein Niedrigalkoxy bedeutet und

Y allein Sauerstoff bedeutet und zusammen mit B und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, den Rest

N-NH

I.

N = N bildet.

Die neuen aromatischen und heterocyclischen Oxamidsäurederivate sind ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die aromatischen Oxamidsäurederivate haben die Formel

0 0

It H '

. ANHC -C-R

worin

R ausgewählt ist unter -OH, Niedrigalkoxy und Aminoresten, und j

; A die Bedeutungen 2-Cyanophenyl, 3-Fluorophenyl, 4-Phenylazophenyl, 4-Carbamy!phenyl, 2-Nitro-4-trifluormethylphenyl, 2-Cyano-3-methoxyphenyl, 4-Nitro-3-trifluormethy!phenyl, 5-Chlor-2-sulfamoylphenyl und

' besitzt, worin

R einen Hydroxy-, Niedrigalkoxy- und Aminorest bedeutet,

• 2' '

R Wasserstoff, Niedrigalkoxy, Halogen oder Phenoxyniedrigalkoxy bedeutet,

R Wasserstoff, Niedrigalkoxy- Halogen oder Nitro bedeutet und

R Wasserstoff oder Niedrigalkoxy bedeutet, wobei jedoch

2 3 4 Voraussetzung ist, daß einer der Reste R , R und R nicht Wasserstoff bedeutet.

Erfindungsgemäß bevorzugte aromatische Oxamidsäurederivate sind diejenigen neuen Verbindungen, die die Quaddel- und Hofersheinungen im Gewebe eines sensitiven Tieres um 75 % oder mehr der allergischen Reaktion verringern. Diese Verbindungen haben folgende Strukturformel:

0 0

ti Il

ANHC - C -' R

i
worin - 6 -

R Niedrigalkyl bedeutet -und

A' die Bedeutungen 3-Fluorophenyl, 2-Cyano-3-methoxyphenyl, ' 4-Nitro-3-trifluoromethylphenyl, 5-Chlor-2-sulfamoylphenyl

Ii² COMI₀ - I

besitzt, worin

•2 i

, R Wasserstoff, einen Niedrigalkoxy oder Phenoxyniedrigalkoxy- ,

rest bedeutet, und ,

¹ · '■ ■ * ■ ί

3 4 · '

• R und R- unabhängig;voneinander Wasserstoff oder Niedrigalkoxy-; reste bedeuten können, wobei jedoch Voraussetzung ist. daß i

: · 2 3 4 οι ι

einer der Reste R , R und R nicht Wasserstoff bedeutet. ,

I i Die erfindung .-gemäßen neuen 'heterocyclischen OxamidsäurederivatQ

haben die Formel I

: oo I

I ANHC - C - R

; worin

, A die Bedeutungen 3-Pyridyl, 2-Pyridyl besitzt, wenn R nicht

Äthoxy bedeutet, 4-Pyridyl, 2-Pyrazinyl und 2-Pyrimidinyl
; besitzt und

' R Niedrigalkoxy bedeutet.

4098397Yo'7U

j Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung in Zusammen-

■ hang mit Alkyl, Alkoxy und dergleichen verwendete Bezeichnung ι "Niedrig-" umfaßt einwertige aliphatische Kohlenwasserstoff-

■ reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung "Halogen"-umfaßt Chlor, Brom, Jod und Fluor.

Jede der erfindungsgemäßen Verbindungen lindert allergische , Symptome, wenn sie sensitivierten Ratten intraperitoneal ver-¹ abreicht wird. Bei mehreren der getesteten Verbindungen wurde ^: gefunden, daß sie wirksame antiallergische Mittel sind, wenn sie oral an sensitivierte Tiere verabreicht werden.

j Das zur Feststellung der antiallergischen Wirkung der erfindungn- ! gemäßen Verbindungen verwendete Verfahren ist in Immunology, ι Vol. 16, Seiten 749-760 (I969) beschrieben. Man verwendet ι 4 männliche Charles River Ratten (mit 200 bis 250 g Körper-■' -gewicht) pro Kontrollgruppe, einen Empfänger für die Verab- ; reichung einer antiallergischen Standard-Verbindung (Dinatrium , Cromoglycat) und Tiere für die Testverbindung. Man injiziert I den Ratten intracutan auf ihren rasierten Rücken Serum von t Ratten, die mit Eialbumin und Pertussis-Vakzin immunisiert j sind. 24 Stunden nach den ersten Injektionen verabreicht man dio j Testverbindung intraperitoneal oder oral in einer Dosierung von j 200 mg pro Kg Körpergewicht. 5 Minuten später injiziert man

■ intravenös 1 ml einer 0,5 %-igen Lösung von Evans Blaufarbstoff [ und 8 mg Eialbumin. Nach 40 Minuten wird das Tier getötet ^; und man mißt die Bläschengroße auf seinem Rücken. Die mittlere Bläschengröße bei den Tieren, denen die Testverbindung ! verabreicht worden ist, wird berechnet und der Prozentsatz an • Inhibierung wird im Vergleich mit dem Kontrolltier bestimmt.

I Eine repräsentative Anzahl der Verbindungen wurde bei Do-I sierungsbereichen beträchtlich unterhalb 200 mg pro kg Körper-

- 8 4 0 9 8 3 9/107«

j gewicht getestet, um die Aktivität der Verbindungen bei

' minimalen Konzentrationen von nur 3 mg pro kg Körpergewicht

; zu bestimmen.

! Wonngleich der Funktionsmechanismus der erfindungsgemäßen
Verbindungen noch nicht völlig bekannt ist, so wurde doch
gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, vermutlich
auf ähnliche Weise wie ΙΝΤΑΐΛ-% die Reaktion(en) in der
Mastzelle blockieren, die zu der Produktion und Freisetzung
von Mediatoren führen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglichen das Auftreten
einer nicht-produktiven Antigen-Antikörper-Reaktion. Sie
blockieren wirksam die IgE Reaktion und haben wenig oder
keine Wirkung auf die anderen Immunoglobuline, wie IgG, IgM,
IgA und IgD. ■

erfindungsgemäßen Verbindungen haben kein pharmakologisches Ansprechverhalten, das dem der bekannten antiallergischen I Mittel ähnlich ist, da sie keine anti-hypertensive Wirkung . (keine cardiovaskuläre Wirkung, etc.), keine analgotische ] Wirkung, keine Wirkung auf das Zentralnervensystem, keine j

immunosuppresive Wirkung, keine Wirkung gegen Histamine, i Serotonin, Bradykinin etc. und keine endokrinologische
Wirkung haben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen blockieren die Freisetzung !

von Mediatoren, die sich im allgemeinen aus der Reaktion von j

i Antigen mit Antikörper ergeben, wie in einem passiven cutancn

Anaphylaxie Versuch (PCA) unter Verwendung von homocytotropem
Antikörper von Ratten, der bekanntermaßen mit dem Reaginantikörper von Menschen verwandt ist, gezeigt wird.

409839/. 1G7U

Aufgrund der Analogie zu Dinatrium-Cromoglycat und der Wirkmigskorrelation zwischen Standard-Versuchstieren, Haustieren umd beim Menschen haben sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als antiallergische Mittel erwiesen, die für die gleichen Zwecke bei analogerDosierung und auf die gleiche Verabreichungsart wie ΙΝΤΑΙλ^ geeignet sind. Mehrere der er- j findungsgemäßen Verbindungen haben sich bei oraler Verabreichung als wirksame antiallergische Mittel erwiesen. Die oral wirksamen Verbindungen sind die Niedrigalkylpyridyloxamate (Methyl-, Äthyl- und Propyl-2-pyridyloxamate, Äthyl-4-pyridyloxamat, Äthyl-3-pyridyl-oxamat), die Niedrigalkylpyrazinyloxamate (Äthyl-2-pyrazinyloxamat), Methyl-, Äthyl- und i-Propyloxanilat, lH-Tetrazol-5-carboxanilid, Äthyl-3'-methyloxanilat, Äthyl-4'-methoxyanilat, Äthyl-2'-carbamoyl-3'-methoxyoxanilat, Äthyl-4'-nitro-3'-(trifluoromethyl)-oxanilat und Äthyl-1-naphthyloxamat.

,Er-findungsgemäß wird somit ein Verfahren zur Unterdrückung allergischer Symptome akuter atopischer Sensitivität beim Menschen und bei Warmblütern, wobei zu den letzteren auch Haustiere, wie Maus, Ratte, Hamster, Rennmaus, Hund, Katze, Schaf, Ziege, Pferd, Kuh und dergleichen zählen, geschaffen, indem man eine wirksame Menge einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen oral, topisch, intraperitoneal, intramuskulär oder intravenös verabreicht. Da die erfindungsgcmüßcn Verbindungen keine pharmakologische Wirkungsweise haben, die der herkömmlicher Antiallergika ähnlich ist oder diesen gegenüber antagonistisch wirkt, können sie zusammen j mit bekannten Verbindungen, die Antihistamin-, Antihypertensive-, anaigetisehe-, das Zentralnervensystem beruhigende, Immun- ! reaktionen unterdrückende, Antiserotonin, Antibradykinin ι oder endokrinologische Reaktionen hervorrufen, verabreicht werden. Darüber hinaus können diese herkömmlichen dem Fachmann bekannten Hilfsmittel mit den erfindungsgemäßen Anti-

- 10 -

allergica kombiniert werden, wobei sich Mittel und Lösungen

j zur Verabreichung ergeben, wenngleich es wünschenswert und

j möglich wäre, die Antiallergica als reine Verbindungen

' ohne andere Zusätze zu verwenden als diejenigen, die zur

Schaffung geeigneter pharmazeutischer Lösungen oder flüssiger

! oder Dampfsuspensionen nötig sind.

! Der wirksame Dosierungsbereich reicht bei Versuchtieren von etwa j 1,5 mg pro Kg bis zu einer Dosierung, die ein 100 %-iges Ver-

j hüten einer allergischen Rekation bewirkt, nämlich 5 mg pro kg ' Körpergewicht, bei intraperitonealer Verabreichung. Der orale Dosierungsbereich reicht von etwa 1,5 mg/kg bis zu 90 %-igem j Verhüten von allergischen Reaktionen bei 200 mg/kg Körpergewicht. In Form eines Inhalierungsmittels entspricht die Dosis der von Intal^, (etwa 2. mg) bis 1/20 dieser Menge, nach Bedarf vor dem Anfall. So liegt die Dosierung beim Menschen, basierend auf der Stärke der verabreichten Verbindungen, i •zwischen etwa 100 mg und Γ g, bevorzugt zwischen 250 mg und etwa, 750. mg in Dosierungseinheitsform, die wenn notwendig und entsprechend dem Grad der gewünschten Wirkung in einer einzigen oder in aufgeteilten Dosen unter Anleitung eines Arztes verabreicht wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei Mäusen, den Standardversuchtstieren für Toxizitätsversuche dieser Art, bei jeder Dosis bis zu und über 2 g pro kg Körpergewicht hinaus nicht toxisch. Bei anderen herkömmlichen Versuchstieren wird kein toxischer Spiegel gefunden. Die erfindungsgemäßen antiallergischen Mittel scheinen von Nebenwirkungen, die andere Antiallergica haben, wie Sedierung, Schwindel, Depression, etc. frei zu sein.

! ■ . - Ii -

4 0 9 8 3 9/1070

Die vorstehend beschriebenen neuen aromatischen und heterocyclischen Oxamidsäurederivate werden hergestellt durch Kuppeln eines Amins der Formel ANH₉, worin

el.

A 3-Pyridyl, 2-Pyridyl, und wenn R nicht Äthoxy bedeutet, 4-Pyridyl, 2-Pyrazinyl und 2-Pyrimidinyl, 2-Cyanophenyl, 3-Fluorophenyl, 4-Phenylazophenyl, 4-Carbamylphenyl, 2-Nitro-4-trifluormethy!phenyl, 2-Cyano-3-methoxyphenyl, 4-Nitro-3-trifluormethylphenyl, 5-Chlor-2-sulfamoylphenyl und

' worin
_w R Hydroxyl, Niedrigalkoxy und Aminoreste bedeutet,

2
R Wasserstoff, Niedrigalkoxy, Halogen oder Phenoxyniedrig-

alkoxy bedeutet,
R Wasserstoff, Niedrigalkoxy, Halogen oder Nitro, und

4
R Wasserstoff und Niedrigalkoxy bedeuten, wobei jedoch

2. 6 4

Voraussetzung ist, daß einer der Reste R , R und R nicht Wasserstoff bedeuten darf, darstellen,

mit einem geeignet substituierten Oxalsäurederivat oder einem Vorläufer davon.

Somit sind Verfahren anwendbar, die bei der Herstellung von Peptiden durch dehydrierendes Kuppeln des gemischten Anhydrids verwendet werden, oder Azidkupplungsverfahren, wenngleich man bevorzugt ein geeignet substituiertes Oxalylchlorid in

- 12 409839/107Ο ~

I Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Pyridin, bei Umgebungs- ,

! temperatur zu verwenden. i

I ■ ■ ■ ■ i

! Bei Verwendung eines substituierten Oxalylchlorids verläuft |

j die Reaktion gemäß folgender Gleichung: = j

0 0 I

Base

ANH₂ +ClC-C-OR

5
worin R eine Gruppe, wie Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, etc. bedeutet, die erwünscht ist, oder leicht in eine der gewünschten funktioneilen Gruppen umg die vorstehend mit R bezeichnet sind.

j gewünschten funktioneilen Gruppen umgewandelt werden kann, J

j Die Verfahren zur Umsetzung von Oxalsäurederivaten mit dem ! freien Amin ANH₂ mittels gemischter Anhydrid- und de-I ' hydrierender Kupplungsverfahren sind von T. Willand und j _%. H»Determan, Angew. Chem. international Edition (I963) j Seiten 358 bis 370 beschrieben·. So reagiert das Amin ANH_Q mit j der freien Säure HO₂CCO₂R^ unter Verwendung von Kupplungs-

reagentien vom Typ a-Chlorvinyläthyläther, oc,α-Dichloräthy1-I äthyläther, Dichlormethylmethyläther, dem Chlorid von ; Ν,Ν-Dimethyl-iminoformylchlorid, einem Carbodiimid, Cyanamid, ! N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-3^I-sulfonat, Diphenylphosphoryl-

chlorid, Phosphdrpentöxyd, Tetraäthylpyrophosphit, Bis-öj Phenylenpyrophosphit, · Diäthyläthyl.enpyrophosphit, Äthylen-P-I imidazolylphosphonit, NjN'-Cabonyldiimidazol, N,N^f-Carbonyl- ! bis-l,2,4-triazol, Diäthylpyrocarbonat, Cyanurylchlorid, ! Äthylehlorformiat, Isöbutylchlorformiat, Diphenylketen, ! Epsilon-Saccharin-chlorid und dergleichen.

! Analog kann das Amin ANH₂ mit C1COCH=CHCOC1 umgesetzt werden,

wobei sieh ANHCOCh=CHCONHA ergibt, das nach Behandeln mit I Ozon und -anschließender Oxydation mit Wasserstoffperoxyd j

- 13 40 98 33/1070

ANHCOCO„H ergibt,, das leicht in einen gewünschten Ester "umgewandelt werden kann, durch Umsetzen mit einem Alkohol in Gegenwart eines Säurekatalysators. Darüberhinaus reagiert das Amin ANH₂ leicht mit einem Acetal (ClCOCH(COR⁵)₂) oder einem ortho-Ester (ClCOC(OR K) wobei sich das Amid ergibt, das in einen Aldehyd ANHCOCHO bzw. eine Säure ANHCOCO₂H, nach Ansäuern, umgewandelt wird, wonach der Aldehyd zu der Säure oxydiert und mit einem gewünschten Alkohol verestert wird. Darüber hinaus reagiert Oxalyldichlorid (ClCOCOCl) leicht mit dem Amin ANH₂ wobei sich ANHCOCOCl ergibt, das mit dem gewünschten Alkohol reagiert, wobei sich die erfindungsgemäßen Verbindungen ergeben.

Zu anderen weniger wünschenswerten Verfahren zur Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen gehört das Azidkupplungsverfahren:

ANH₂
. „. R⁵O₂CCON, > ' ANHCOCO₂R⁵ ,

das Diazosalzverfahren:

ANH₂
[R⁵O₂CCO⁺N = N]Br" > ANHCOCO₂R⁵,

und das aktivierte Ester-Verfahr en, bei dem eine aktivierende Gruppe Z in der Verbindung R O₂CCOZ durch das Amin ANH₂ ersetzt wird. Solche aktivierenden Gruppen sind Cyanomethoxy, p-Nitrophenoxy, p-Methylsulfony!phenoxy, 2,4,6-Trichlorphenoxy, Thiophenoxy, Vinyloxy, Phthalimidoxy und dergleichen.

Darüber hinaus kuppeln eine aktivierte Phenylgruppe, die eine elektronenentziehende Gruppe, wie -NO₂, -CONH₂, Cyano, Sulfamoyl und dergleichen enthält, und eine gute "leaving group", wie die Chlorgruppe mit einem Salz von NH C0C0₂ ^R

_ 14 _
409839/1070

I γ-

J (NaNHCOCOpR ), wobei sich die gewünschten Produkte ergeben.

j Amininsertionen durch Oximierung und Beckmann-Umlagerung ^! erfolgen nach dem Schema

I NOH

I -5 "5

I ACOCO₂R^ ■+ NH₂OH - ^ AC-CO₂R^

j Beckmann ANHCOCO₂R⁵

I ANH₂ +

ANi rcoc — cn — co.,11,

OCOCH₁

- 15 409839/1070

ι Ein analoges Verfahren verläuft über das Ketimin AN = ! CHCO₂R, das leicht oxydiert und zu den gewünschten Produkten

! umgelagert wird.

I c

! , Das Keton ANHCOCOR wird durch ein Hypohalogenid (NaOBr) j zu der Säure oxydiert, die durch einen geeigneten Alkohol

* ^ ■ ■ ♦

!' R OH veiffitert wird, wobei sich die gewünschten Ester ergeben.

j Weitere. Verfahren zur Gewinnung der hierin beschriebenen neuen Verbindungen führen über oxydierte veresterte Produkte

. der Perjodat-Glycolspaltung von Zwischenprodukten des Typs j

' ι

OH t

ANHCOCH - CH - CO H , hergestellt durch die Reaktion

■ OH

■CH..CO OCOCH- C1I„COO

^M/15092

auch die Reaktion

Jtb

rr ^^co2^u°

NIICOCO₂R

worin R die Bedeutungen -OH, NH₂ oder Niedrigalkoxy besitzt, ergibt erwünschte Produkte.

Das bei der Herstellung jeder der speziell offenbarten Verbindungen verwendete Verfahren ist in den nachstehenden Beispielen entweder im Detail oder durch Zitieren der entsprechenden Literatur angegeben, wobei letztere als in die Beschreibung aufgenommen betrachtet wird.

In den nachfolgenden Beispielen werden erwähnt CA (Chemical Abstracts), Zh. Obshch. Khim (The Journal of General Chemistry, Russia)., Rec. Trav. Chim (Recueil des Traveau Chimiques des Pays-Bas-Netherlands), Heilbron (Dictionary of Organic Compounds), Ber. Deut. Chem. (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft),

J.Org. Chem. (Journal of Organic Chemistry), J.A.C.S. (Journal of the American Chemical Society) und Farmaco. Ed. Sei. (Il Farmaco Scientifica Edition - Italy).

In den Arbeitsbeispielen bezeichnet die Zahl nach der Titelverbindung die intraperitonealen/oralen Aktivitätswerte, die bei einer Dosierung von 200 mg pro kg Körpergewicht erhalten werden. Die Aktivitätsdaten bezeichnen die Inhibierung in % der durchschnittlichen Bläschengröße von sensitivierten Ratten, denen die genannte Verbindung nach dem vorstehend beschriebenen Testverfahren verabreicht worden ist. Die oralen Daten sind repräsentativ für diejenigen Verbindungen ange-

- 16 409839/107 (J

geben, die eine Inhibierung von 50 % oder mehr der gesamten Quaddelgröße bei den Testtieren zeigen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen in Verbindung mit üblichen Trägerund Verdünnungsmitteln verabreicht werden. 2 Beispiele für [■ Tablettenformulierungen sind nachstehend angegeben:

(1) 50 mg 2'-Carbamoyl-3'-methoxyoxanilsäureäthylester j

86 mg Saccharose !

15 mg Gelatine '

7 mg Akaziengummi

3 mg Magnesiumstearat

3 bis 4-mal täglich zu verabreichen,

j (2) 200 mg (l-Naphthyl)-oxamidsäureäthylester

j 124 mg Saccharose ,

j 40 mg Gelatine . j

ί ■ 16 mg Akaziengummi

[ 13 mg Sorbit

j 13 mg Magnesiumstearat

3 bis 4-mal täglich zu verabreichen.

Niedrigalkylpyridyloxamate, Niedrigalkylpyrazinyloxamate, lH-Tetrazol-5-carboxanilid und die Verbindungen gemäß Anspruch 60 werden vorteilhaft oral verabreicht und die Verbindungen gemäß Anspruch 56 eignen sich in vorteilhafter Weise für die Herstellung von Inhalationspräparaten.

- 17 409839/107U

Beispiel 1

(2-Thiazolyl)-oxamidsäureäthylester. 100

Diese Verbindung ist aus der Literatur bekannt: CA. : 60 (10591c). Zh. ObshchKhim., 34(1), 28-32 (1964). Sie wird aus Äthanol kristallisiert, F 174-177⁰C.

Beispiel

(2-Pyridyl)-oxamidsäureäthyle ster. 100/9 5

Diese Verbindung ist aus der Literatur bekannt: P.A. Petyunin et al., Zh. Obshch. Khim., 32_, 1395-8 (1962). Sie wird aus Diäthyläther kristallisiert, F 73 bis 75°C.

B'eispiel 3

(2-Pyrimidyl)-oxamidsäureäthylester.'82

2,85 g (0,03 Mol) 2-Aminopyrimidin kondensiert man mit 3,7 ml (0,033 Mol) Äthyloxalylchlorid in 100 ml Dichlormethan in Gegenwart von 4,83 ml (0,06 Mol) Pyridin bei 10⁰C unter Rühren, wobei man 2,06 g der gewünschten Verbindung erhält, F 96 bis 99°C, nachdem man aus Äthanol kristallisiert hat.

Analyse C

berechnet: gefunden:

- 18 -

C	23	H	65	N	53
49,	05	4,	68	21,	57
49,	4,	21,

409839/107 Π

Beispiel 4 (4-Pyridyl)-oxamidsäureäthylester. 100

2,82 g (0,03 Mol) 4-Aminopyridin kondensiert man mit 3,7 ml (0,033 Mol) Äthyloxalylchlorid, ähnlich wie in Beispiel 3, j wobei man nach Kristallisation aus Diäthyläther 1,2.6 g der J gewünschten Verbindung erhält, F 100 bis 113⁰C.

j Analyse C₉H₁₀N₂O₃

!. CHN

berechnet: 55,66 5,19 14,43 %

gefunden: 55,88 5,15 14,64 %

j . Beispiel 5

-oxamidsäureäthylester. 100/84

2,82 g (0,03 Mol) 3-Aminopyridin kondensiert man mit 3,7 ml (0,033 'MoI) Äthyloxalylchlorid wie in Beispiel 3 beschrieben, wobei man nach Kristallisation aus Diäthyläther 2,36 g der gewünschten Verbindung, F 98 bis 100⁰C erhält.

Analyse ^cq^hio^N2°3

C H N^

berechnet: 55,66 5,19 14,43 %

gefunden: 55,40 5,13 14,71 %

- 19 -

409839/107U

IO

Beispiel 6 (2-Pyrazinyl)-oxamidsäureäthyle ster. 100/83

2,88 g (0,03 Mol) Aminopyrazin kondensiert man mit 3,7 ml

; (0,033 Mol) Äthyloxalylchlorid wie in Beispiel 3 beschrieben,

wobei man nach Kristallisation aus Äthanol 3,63 g der ge-

^! wünschten Verbindung erhält, F 134 bis 137°C.

j Analyse CqHqN 0 :

CHN

berechnet: 49,23 4,65 21,53 %

gefunden: 48,99 4,58 21,56 %

Beispiel 7 . (2-Pyridyl)-oxamidsäuremethylester. 77/100

2,82 g (0,03 Mol) 2-Aminopyridin kondensiert man mit 3,04 ml (0,033 Mol) Methyloxalylchlord wie in Beispiel 3 beschrieben, wobei man nach Kristallisation aus Diäthyläther 3,18 g der gewünschten Verbindung erhält, F 102 bis 106⁰C.

Analyse CgHg^O^:

berechnet: gefunden:

Beispiel 8

(2-Pyridyl)-oxamidsäure-n-propylester. 58/77

2,82 g (0,03 Mol) 2-Aminopyridin kondensiert man mit 4,26 ml (0,033 Mol) n-Propyloxalylchlorid wie in Beispiel 3 beschrieben

- 20 409839/10711

C	,33	H	48	N	,76
53	,54	4,	47	15
53	4,	15

Qi i

j wobei man nach Kristallisation aus Diäthyläther 2,2 g der ί j gewünschten Verbindung erhält, F 56 bis 59⁰C. ι

■ Analyse oi223

j CHN

■ berechnet: 57,68 5,81 13,36 %
J gefunden: 57,72 5,84 13,48 %

: Beispiel 9

j (2-Pyridyl)-oxamidsäureisopropyle ster. 100

! Man kondensiert 2-Aminopyridin mit Isopropyloxalylchlorid

J wie in Beispiel 3 beschrieben, wobei man die gewünschte Veri bindung in Form einer Flüssigkeit erhält. |

U„.=_loW, . '·

; C ' H N I

j berechnet: 57,68 5,81 13,46 % j

i gefunden: 57,15 6,04 13,51 % '

Beispiel 10 !

i (2-Pyridyl)-oxamidsäure-n-butylester. 100

Man kondensiert 2-Aminopyridin mit n-Butyloxalylchlorid wie in
Beispiel 3 beschrieben, wobei sich die gewünschte Verbindung
ergibt, F 35 bis 37°C.

Analyse C₁-, H_n/N₀O-,

CHN

berechnet: 59,45 6,35 12,60 %

gefunden: 59,16 ' 6,72 12,45 %

-ZL- 4D9839/1O7U.

PL

Beispiel 11 (2-Pyridyl)-oxamid.säurecyclohexylester. 53

Man kondensiert 2-Aminopyridin mit Cyclohexyloxalylchlorid wie in Beispiel 3 beschrieben, wobei sich die gewünschte Verbindung ergibt, F 62 bis 64 C.

Analyse Cj-zH-ifNJd^,

berechnet: gefunden:

Beispiel 12

(2-Pyridyl)-oxamidsäure-sek.-butylester. 100

Man kondensiert 2-Aminopyridin mit sek.-Butyloxalylchlorid gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, wobei man die gewünschte Verbindung in Form einer Flüssigkeit" erhält, Kp 112 bis 116⁰C/

C	89	H	50	N	28
62,	22	6,	00	11,	08
63,	7,	11,

0,05 mm Hg.	C	H	N
Analyse C-.., H, /,ΝρΟ..	59,45	6,35	12,60 %
	59,48	6,62	12,60 %
berechnet:	Bei	spiel
gefunden:	100/64

Oxanilsäureäthylester

Diese Verbindung ist aus der Literatur bekannt: G. Tiere, Rec. Trav. Chim., 5_2, 420-4 (1933). Sie wird aus Äthanol kristallisiert, F 64 bis 67°C.

- 22 409839/107U

Beispiel 14 Oxanilsäuremethvlester. 100/52

Diese Verbindung ist aus der Literatur bekannt: Heilbron Diet, of Org. Cpds., IV, S. 32 (1965). Sie wird aus Diäthyläther kristallisiert, F 113 bis 116°C.

Beispiel 15

Oxanilsäure-n-propylester. 82

Diese Verbindung ist aus der Literatur bekannt: Heilbron

Diet, of Org. Cpds., Vol. IV, S. 32 (1965). Sie wird aus j

Diäthylather, kristallisiert, F 90 bis 92°C.

Bei «spiel 16 Oxanilsäure-i-propylester. 100/60

Diese Verbindung ist aus der Literatur bekannt: Heilbron ! Diet, of Org. Cpds., Vol. IV, S. 32 (1965). Sie wird aus ! Pentan kristallisiert, F 51 bis 53⁰C.

Beispiel 17 Oxanilsäurephenylester. 59

Diese Verbindung ist aus der Literatur bekannt: R. Stolle et al. Ber. Deut. Chem., 54B, 1213-20 (1921). Sie wird aus Äthanol kristallisiert, F 136 bis 139°C.

- 23 409839/1070

Beispiel 18 lH-Tetrazol-5-carboxanilid 100/100

Diese Verbindung ist aus der Literatur bekannt: B.E. Fisher, et al., J. Org. Chem., 24, 1650 (1959). Sie wird aus Äthanol-Wasser kristallisiert, F 216-218⁰C (Zers.).

Beispiel 19 2'-Carboxyoxanilsäure-l-äthylester, 50

Diese Verbindung ist aus der Literatur bekannt: J.A.C.S. 32, 119 (1910). Sie wird aus Toluol kristallisiert, F 182 bis 183°CJ

B'eispiel 20 2'-Carbamovloxanilsäureäthylester. 90

Diese Verbindung ist aus der Literatur bekannt: B.R. Baker et al., J. Org. Chem., 27, 4672 (1962). Sie wird aus Äthanol kristallisiert, F 160 bis 161⁰C.

Beispiel 21 2'-Cyanoxanilsäureäthylester. 53

Man erhitzt 5 g (0,021 Mol) 2'-Carbamoyloxanilsäureäthylester in 50 ml Essigsäureanhydrid 2 Stunden zum Rückfluß. Man entfernt das Lösungsmittel in einem Rotationsverdampfer und schlämmt den Rückstand in Wasser und Diäthyläther auf,

- 24 409839/1070

trennt ab und wäscht die Ätherschicht mit gesättigter NaHCO,, Kochsalzlösung und trocknet mit Na₂SO,. Verdampfen des Äthers ergibt 5 g eines Rückstandes, der auf 150 g Silicagel mit Benzol chromatographiert wird. Eluieren mit 10 % Diäthyläther in Benzol entfernt 0,68 g der gewünschten Verbindung, F 90 bis 91°C nach Kristallisation aus Äthanol.

Analyse

berechnet: gefunden:

Beispiel 22

2'-Methyloxanilsäureäthylester. 75

. Diese Verbindung ist aus der Literatur bekannt: P.E. Todesco et al., CA. 6l:4l9f. Sie ist eine Flüssigkeit, Kp 126⁰C/ 0,05 mm Hg.

Beispiel 23

■ 2'-Methoxyoxanilsäureäthylester. 100

C	54	H	62	N	,84
60,	36	4,	50	12	,67
60,	4,	12

Diese Verbindung ist aus der Literatur bekannt: CA.: 61 (4192);.

'■ Sie wird aus Benzol kristallisiert, F 81 bis 85°C.

Beispiel 24

3'-Methoxyoxanilsäureäthylester. 38 !

Diese Verbindung ist aus der Literatur bekannt: P.A. Petyunin öt al., Zh. Obshch. Khim., 21, 1859-61 (1951). Sie wird aus Methanol-Wasser kristallisiert, F 95-98°C.

" -"" 409 8 39/1 0² "

Beispiel 25

3'-Trifluormethyloxanilsäureäthylester. 64

Diese Verbindung ist aus der Literatur bekannt: A. Buruffini
et al., Farmaco, Ed. Sei., 22 (9), 717-34 (1967). Sie wird
aus Äthanol kristallisiert, F 120-123°C.

Beispiel 26 3 '-Fluoroxanilsäureäthylester. 78

Man kondensiert 5,55 g(0,05 Mol) m-Fluoranilin mit 6,16 ml j (0,055 Mol) Äthyloxalylchlorid, wie in Beispiel 3 beschrieben, : wobei man 9,26 g der gewünschten Verbindung erhält, F 85 bis ; 89 C nach Kristallisation aus Äthanol.·. j

Analyse O_1nKL_nFNO-10 10

C	,0	H	■	N	64
57	,45	4,	78	6,	61
56	4,	87	6,

berechnet: τ/.ο α./η h.hü % ι

gefunden:

Beispiel 27 3'-Methyloxanilsäureäthylester. 85

Diese Verbindung ist aus der Literatur bekannt:: P.A. Petyunin
et al., Zh. Obshch. Khim., 24, 1078-82 (1954). Sie wird aus J Benzol-Hexan kristallisiert, F 56 bis 60QC. |

- 26 -

40983971070

; Beispiel 28

j 4'-Carbamoyloxanilsäureäthylester. 55

4,08 g (0,03 Mol) p-Aminobenzamid kondensiert man mit 3,7 ml

ι (0,033 Mol) Äthyloxalylchlorid wie in Beispiel 3 beschrieben,

j wobei man 2,85 g der gewünschten Verbindung erhält, F 259 bis

!■ 264 C (Zers.) nach Kristallisation aus Ν,Ν-Dimethylformamid.

Analyse

berechnet: gefunden:

C	,93	H	12	N	29	,86
55	,01	5,	24	11		,92
56	e i	5,	e 1	11
B	s ρ i

4'-Methoxyoxanilsäureäthylester 75/76

Diese Verbindung ist aus der Literatur bekannt: A. Piutti et al., Br. Deut. Chem., J51, 330-336 (1898). Sie wird aus Äthanol kristallisiert, F 100-104°C.

Beispiel 30

4'-Nitrooxanilsäureäthylester. 75

Diese Verbindung ist aus der Literatur bekannt: G. Tierie, Rec. Trav. Chim., £2., 420-4 (1933). Sie wird aus Essigsäure j kristallisiert, F 169 bis 172⁰C.

Beispiel 31

4'-Methyloxanilsäureäthylester. 100

Diese Verbindung ist aus der Literatur bekannt: CA. 61 (4192g) Sie wird aus Benzol-Hexan kristallisiert, F 65 bis 67⁰C.

- 27 - .. .. 4Ö9839/1O7U

C	63	H	09	N	14
64,	61	5,	13	14,	04
64,	5,	14,

Beispiel 32

4'-Phenylazooxanilsäureäthylester. 41

5,92 g (0,03 Mol) p-Phenylazoanilin kondensiert man mit 3,7 ml (0,033 Mol) Äthyloxalylchlorid, wie in Beispiel 3 beschrieben, wobei man 7,36 g der gewünschten Verbindung erhält, F 157 bis 160 C nach Kristallisation aus Äthanol.

Analyse C-, ^H-, cN-,0-,

berechnet: gefunden:

Beispiel 33

p-rPhenylenbisoxamidsäuredläthylester. 77

Diese Verbindung ist aus der Literatur bekannt: CA. 60 (P3012b). Sie wird aus Äthanol kristallisiert, F 214-217⁰C.

Beispiel 34 2'-Carbamoyl-3'-methoxyoxanilsäureäthylester. 100/94

8,75 g (0,0527 Mol) 6-Amino-o-anisamid kondensiert man mit 6,2 ml (0,0554 Mol) Äthyloxalylchlorid, ähnlich wie in BeispieH 3 beschrieben, wobei man 8,35 g der gewünschten Verbindung erhält, F 170 bis 173°C nach Kristallisation aus Äthanol.

Analyse ^c ₁2^Hi4^N2°5

	AO	C	,13	28	H	-	30	N	52 %
berechnet:	54	,36	/1	5,	07U	20	10,	66 %
gefunden:	54	-	5,			10,
		39
	98

B e i s ρ i el 55

2-CarboxY-5^I-methoxyoxanilsäureäthylester. 54

1,671 g (0,01 Mol) 6-Amino-o-Anissäure kondensiert man mit 1,23 ml (0,011 Hol) Athyloxalylchlorid, ähnlich wie in Beispiel 3 beschrieben, wobei man 1 g der gewünschten Verbindung erhält, F 142 bis 144°C nach Kristallisation aus Äthanol.

Analyse

berechnet: gefunden:

Beispiel 56 2'-Cyano-5^f-methoxyanilinsäureäthylester 80/71

4,67 g '(0,0515 Mol) 2-Amino-6-methoxybenzonitril kondensiert man mit 5,88 ml (0,0546 Mol) Athyloxalylchlorid ähnlich

C	,95	H	,90	N	24
55	,21	4	,99	5,	52
54	4	5,

Verbindung erhält. F 142 bis 145°C nach Kristallisation aus

wie in Beispiel 5 beschrieben, wobei man 5,0g der gewünschten \

Verbind!

Toluol.

Analyse berechnet

C	,06	H	87	N	29
58	,21	4,	95	11,	02
58	4,	11,

gefunden: 58.21 4.93 11.02 96 !

4Q9839/107Ü

Beispiel 37

2' -Carbamoyl-3 * -chloroxanilsäureäthylester. 25

4,26 g (0,025 Mol) 2-Amino-6-chlorbenzamid kondensiert man mit 3,1 ml (0,0275 Mol) Äthyloxalylchlorid auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 3 "beschrieben, wobei man 5,28 g der gewünschten Verbindung erhält, F 190 bis 193°C nach Kristall sation aus Äthanol.

Analyse C H

berechnet: gefunden:

Beispiel '5&

2 * -Carboxy-3' -methoxyoxan-ilsäure-1-a thy 1-2' -methy

3,62· g "(0,02 Mol) Methyl-6-methoxyanthraniliäure kondensiert man mit 2,46 ml (0,022 Mol) Äthyloxalylchlorid auf älmiiche Weise wie in Beispiel 3, wobei man 3,5- & de*' gewünschten Vorbindung erhält, F 96 bis 99°C nach Kristallisation aus Äthanol.

C	,8	H	10	N	*SlZ*	Λ
48	,08	4,	05	10
49	4,	10

Analyse

CHM

berechnet: 55,51 5,38 U₁98 fo

gefunden: 55,56 5,43 ^,18 %

Beispiel "59

2' -Carbamoyl-3' - (2-phenoxyäthoxy) -oxanilsäureäihyle si; er·

4,15 ml (0,033 Mol) 2-Phenoxyäthanol gibt nan zu Dimethylfulfoxylnatriuni, das aus 1,39 g 57 %-igem Eiatr.'iumhydHd und

- 30 -409839/1070

i 40 ml Dimethylsulfoxyd hergestellt worden ist, wobei man nach j etwa 20 Minuten eine Mischung des festen Salzes des Alkohols

erhält. Diese Mischung gibt man zu einer Lösung von 5,8 g . (0,030 Mol) 2,6-Dinitrobenzonitril in 20 ml Dimethylsulfoxyd

¹O '

I bei 30 bis 40 C und rührt die sich ergebende purpurrote Lösung ' : über Nacht bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird bei ! 70 C in einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand j wird mit Wasser verrieben. Man filtriert einen Feststoff ab ι und löst ihn in Äthylacetat. Man wäscht die Äthylacetatlösung zweimal mit H_?0, Kochsalzlösung, und trocknet mit Calciumsulfat. Eindampfen des Äthylacetats ergibt 8,5 g 2-Nitro-6-j (2-phenoxyäthoxy)-benzonitril, das aus 200 ml Äthylalkohol : kristallisiert wird, wobei man 6 g erhält, F 129 bis 137,5°C.

¹ Das kristallisierte 2-Nitro-6-(2-phenoxyäthoxy)-benzonitril i (5,82 g, 0,0205 Mol) rührt man bei 50⁰C in 116 ml absolutem ! Äthanol und gibt 3,62 ml (0,0615 Mol) 85 %-iges Hydrazinhydrat , ₍ zu gefolgt von kleinen Portionen Raney Nickel. Während man

das Raney Nickel zugibt hält man die Temperatur bei 50 bis ι 60 C und nachdem die Gasentwicklung und die exotherme Reaktion j aufgehört haben, filtriert man die Mischung durch Diatomeenerde. Man wäscht den Filterkuchen mit heißem Äthanol und engt ; das Filtrat ein, wobei man 2,804 g 2-Amino-6-(2-phenoxyäthoxy)~! ¹ benzamid, F 127 bis 130⁰C erhält. j

Analyse C-, ,-

berechnet:
gefunden:

^: 2,8 g (0,0103 Mol) 2-Amino-6-(2-phenoxyäthoxy)-benzamid

" kondensiert man mit 1,26 ml (0,0113 Mol) Äthyloxalylchlorid

¹ auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, wobei man 1,612

ί g der gewünschten Verbindung erhält, F 142 bis 145 C nach

\ Kristallisation aus Äthanol.

4 09839/ 10 7.Ü-

3	C	16	H	,92	N	29
	66,	71	5	,36	10,	13
	66,	6	10,

C	28	H	41	N	52	%
61,	14	5,	57	7,	50	%
61,	5,	7,

M/15092

Analyse C

berechnet: gefunden:

Beispiel 40

2'-Carbamoyl-3'-methoxyoxanilsäuremethylester. 96

4,98 g (0,03 Mol) 6-Amino-o-anisamid kondensiert man mit 3,04 ml (0,033 Mol) Methyloxalylchlorid ähnlich wie in Beispiel 3 beschrieben, wobei man 4,24 g der gewünschten Verbindung erhält, F 195 bis 198 C nach Kristallisation aus Methanol.

Analyse C H _?N 0

" berechnet: gefunden:

Beispiel 41 2' -Carbaniovl-3' -methoxyoxanilsäure-n-propylestor 96

4,98 g (0,03 Mol) 6-Amino-o-anisamid kondensiert man mit 4,25 ml (0,033 Mol) n-Propyloxalylchlorid, wie in Beispiel 3 beschrieben, wobei man 4,81 g der gewünschten Verbindung erhält, F 158 bis 16l°C nach Kristallisation aus Acetonitril.

Analyse ^ci-^-i^o°5

C	38	H	80	N	,11
52,	30 '	4,	94	11	,40
52,	4,	11

\	berechnet:	C	,71	32	H	75	N	,00 %
gefunden:	55	,92 ·	5,	93	10	,34 %
	55	-	5,		10
		-

AQ9839/107U

Beispiel 42 ·

2'-Carbamoyl-3*-methoxyoxanilsäurei sopropylester 57

4,98 g (Q,;03 Mol) 6-Amino-o-anisamid kondensiert man mit 4,25 ml (0,033 Mol) Isopropyloxalylchlorid, wie in Beispiel 3 "beschrieben, wobei man 4,74 g der gewünschten Verbindung erhält, F 128 bis 132°C, nach Kristallisation aus Benzol.

Analyse

C	,71	H	75	N	00	%
55	,66	5,	93	10,	38	%
55	5,	10,

berechnet: gefunden:

Beispiel 43 2 *-Carbamoyl-3*-methoxyoxanilsäure 48

1* 33 -g (0,005 Mol) 2 ^ι -Carbamoyl-3^l-methoxyoxanilsäure-äthyl- ι ester rührt man in 50 ml Wasser und gibt 5,0 ml In KaOH langsamzu, was eine Lösung ergibt. Nach 1/2 Stunde wird die Lösung : filtriert, und das Filtrat wird mit 1 η HCl auf pH 2 ange- j säuert, was 0,71 g der gewünschten Verbindung ergibt, F 214 bis 215°C nach Kristallisation aus Äthanol.

Analyse C-, «H, ^Q₁-M₂: - ~

C H . ■ N .

berechnet: 50,42 4,23 11,76 %

gefunden: 50,60 · 4,35 11,80%

- 33 -

403833/107Ü

M/15092

C	63	H	67	N	72	Si
50,	45	4,	70	17,	65	%
50,	4,	17,

Beispiel 44 N- (2-Carbamoyl-3-iHet:hoxyphenyl )-oxamid 26

5,0 g (0,0188 Mol) 2»-Carbamoyl-3*-methoxyoxanilsäureäthylester gibt "man zu 50 ml bei Null bis 5°C mit ^Ammoniak gesättigtem Äthanol und rührt die Mischung 2 Stunden in einem Eisbad und filtriert dann ab. Man wäscht den Kuchen mit Äthanol, was 1,41 g der gewünschten Verbindung ergibt, F 252 bis 255 C nach Kristallisation aus Wasser.

Analyse ^irßjj^^h ^:

berechnet: gefunden:

Beispiel 45 2 * -Cärböxy-4 * -methox yoxanilsäureäthy-lester 61

1,6? g (0,01 Mol) 5-Methoxyanthranilsäure kondensiert man j mit 1,23 ml (0,011 Mol) Äthyloxalylchlorid in ähnlicher Weise | wie in Beispiel 3, wobei man 1,32 g der gewünschten Verbindung erhält, F 238 bis 243°C nach Kristallisation aus Äthanol.

Analyse

berechnet: gefunden:

e	93	H	90	N	24
53,	99	4,	93	5,	99
53,	4,	4,

- 34 -

409839/10?ü

i Beispiel 46

i -

I 2' -Carbamoyl-4^t-cKLoroxanilsäureäth.ylester 58

I 3,41 g (0,02 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzamid kondensiert man mit

j 2,46 ml (0,022 Mol) Äthyloxalylchlorid, wie in Beispiel 3 be-

i schrieben, wobei man 4,57 g der gewünschten Verbindung er-

i hält, F 204 bis 210⁰C nach Kristallisation aus Acetonitril.

; Analyse

C	,8	H	10	N	35	Cl	10
48	,65	4,	98	10,	26	13,	84
48	3,	10,	12,

berechnet: gefunden:

I Beispiel 47

; ·2'-Carbamoyl-4¹-nitro-oxanilsäureäthylester 59

j 5,43 g (0,03 Mol) 2-Amino-5-nitrobenzamid kondensiert man mit ι 3,7 ml (0,033 Mol) Äthyloxalylchlorid wie in Beispiel 3 be- : schrieben, wobei man 6,54 g der gewünschten Verbindung : erhält, F 206 bis 209°C nach Kristallisation aus Äthanol.

j Analyse

ι berechnet:

! gefunden:

C	,98	H	94	N	,94
46	,68	3,	96	14	,12
46	3,	15

- 35 -

409839/107 U

! Μ/15092 ο/ 1QQC r

ο* 2 4 Ί 3 9 b b

Vo

B e i s ρ i e 1 48

, 4'-Methoxy-2'-nitro-oxanilsäureäthylester 84

ι Diese Verbindung ist aus der Literatur bekannt: Zh. Obshch. . Khim. 1, 2471-7 (1937). Sie wird aus Äthanol kristallisiert, : F 154 bis 16O⁰C.

Beispiel 49

2'-Nitro-4'-(trifluormethyl)-oxanilsäureäthylester 29

3,21 g (0,03 Mol) 4-Amino-4-nitrobenzotrifluorid kondensiert man mit 3,7 ml (0,033.MoI) Äthyloxalylchlorid wie in Beispiel 3 beschrieben, wobei man 7,01 g der gewünschten Verbindung erhält, F 124 bis 126⁰C nach Kristallisation aus Äthanol.

Analyse

C	,1	H	•	N	16
43	,97	2,	96	9,	28
42	3,	02	9,

berechnet: gefunden:

Beispiel 50

2'-Carbamoyl-5'-methoxyoxanilsäureäthylester 91

12,8 g 2-Nitro-4-methoxybenzonitril reduziert man ähnlich wie in Beispiel 40 beschrieben, wobei man 9,0 g 2-Amino-panisamid erhält, F 152 bis 156⁰C nach Kristallisation aus Wasser.

Analyse ^cgH-io^2^2

C .H N

berechnet: 57,82 6,07 16,86 %

gefunden: 58,60 5,76. 16,65 %

- 36 409839/107U

4,99 g (0,03 Mol) 2-Amino-p-anisamid kondensiert man mit 3,68 ml (0,033 Mol) Äthyloxalylchlorid wie in Beispiel 3 beschrieben, wobei man 3,84 g der gewünschten Verbindung erhält, F 186 bis 188 C nach Kristallisation aus Äthanol.

Analyse ^c ₁₂ ^Hi4^N2°5

C	13	H	34	N	52
54,	29	5,	50	10,	89
54,	5,	-10,

berechnet:
gefunden:

Beispiel 5'-Chlor-2¹-sulfamovloxanilsäureäthvlester 70 !

4,13 g (0,02 Mol) 2-Amino-4-chlorbenzolsulfonamid kondensiert man mit 2,46 ml (0,022 Mol) Äthyloxalylchlorid wie in j Beispiel 3 beschrieben, wobei man 3,04 g der gewünschten ι Verbindung erhält, F 183 bis 1*87°C nach Kristallisation aus 1

Äthanol. I

^!· Analyse C₁₀H₁₁ClN₂O₅S

■ ' C ' H N S

! berechnet: 39,2 3,65 9,14 10,45 %

; gefunden: 38,95 3,65 9,14 10,86 %

Beispiel 52

; 2'-Carboxv-4'-methoxyoxanilsäure-l-äthyl-2'-methylester 58

j 4,7 g (0,0283 Mol) 6-Amino-m-anissäuremethylester kondensiert j man mit 3,48 ml (0,0311 Mol) Äthyloxalylchlorid wie in Beispiel 3 beschrieben, wobei man 5,27 g der gewünschten Verbindung

- 37 -409839/1070

C	,51	H	38	N	98
55	,72	5,	38	4,	37
55	5,	5,

erhält, F 129 bis 133°C nach Kristallisation aus Äthanol. Analyse C-, ,EL c

berechnet: gefunden:

Beispiel 53 2',6'-Dichloroxanilsäureäthylester 100

Diese Verbindung ist aus der Literatur bekannt: CA. 60 (162Ia] Sie wird aus Diäthyläther kristallisiert, F 128 bis 130°C.

Beispiel

ι 4 '■-'Nitro-3^f - (trif luormethyl) -oxanilsäureäthvlester 100/73 I

6,18 g'(0,03 Mol) 5-Amino-2-nitrobenzotrifluorid kondensiert man mit 3,7 ml (0,033 Mol) Äthyloxalylchlorid wie in Beispiel 3 beschrieben, wobei man 6,07 g der gewünschten Verbindung erhält, F 106 bis HO⁰C nach Kristallisation aus Äthanol.

Analyse

berechnet: gefunden:

C	1	H	96	N	55	16
43,	26	2,	95	9,		18
43,	i	2,	e 1	9,
B e	s ρ i

4,4'-Oxydioxanilsäurediäthylester 34

Diese Verbindung ist aus der Literatur bekannt: CA. 60 (P 3012b) Sie wird aus Äthanol kristallisiert, F 159 bis 162°C.

- 38 -

409839/1070

-""-■·"-■ ------ - ■ B e 1 s ρ' i e 1

' 2'-Carbamoyl-3'-methoxyoxanilsäurecyclohexylester 91

ι 6-Amino-o-anisamid wird mit Cyclohexyloxalylclilorid konden-

j siert, wobei sich die gewünschte Verbindung ergibt, F 166 bis

! 169°C.

j Analyse C₁₅H₂₀N₂O₅ . . .

: CHN

; berechnet: 59,99 6,29 8,75 %

\ gefunden: 60,17 6,33 8,69 %

Beispiel ^7

C	13	H	,17	N	52
57,	43	6	,46	9,	38
57,	6	9,

2'-Carbamoyl-3'-methoxyoxanilsaurebutylester 98

6-Amino-o-anisamid kondensiert' man mit n-Butyloxalylchlorld . wobei sich die gewünschte Verbindung ergibt, F 126 bis 129 C.

Analyse

berechnet:
gefunden:

Beispiel 58 2'-Carbamoyl-3'-methoxyoxanilsäure-sek.-butylester 100/70

6-Amino-o-anisamid kondensiert man mit sek.-Butyloxalylchlorid wobei sich die gewünschte Verbindung ergibt, F 119 bis 122 C.

- 39 -

40983971070

Analyse C-,, ^,gNpOc *

berechnet: gefunden:

C	,13	H	,17-.	N	52
57	,94	6	,44	9,	50
56	6	9,

\ Beispiel 59"

2'-Carbamoyl-3'-äthoxyoxanilsäureäthylester

' 2-Amino-6-äthoxybenzoesäureamid kondensiert man mit Äthyl- ! oxalylehlorid, wobei sich die gewünschte Verbindung ergibt, ι F 142 bis 145°C.

Beispiel 60 . 2'-Carbamoyl-3'-propoxyoxanilsaureathylester

: 2-Amino-6-propoxy-benzoesäureainid:kondensiert man mit I Äthyloxalylchlorid, wobei sich die gewünschte Verbindung er-

! gibt, F 130 bis 133°C. ■ .= ' ■

; Beispiel 61

2'-Carbamoyl-3^T-isopropoxyoxanilsäureäthylester

2-Amino-6-isopropoxy-benzoesäureamid kondensiert man mit '■■ Äthyloxalylchlorid, wobei sich die gewünschte Verbindung er- ! gibt, F 123 bis 125°C.

--40 -

4098397 1070

HA5092

Beispiel 62

I 2'-Carbamoyl-5'-n-butoxyoxanilsäureäthylester

2-Amino-6-n-butoxy-benzoesäureamid kondensiert man mit Äthyloxalylchlorid, wobei sich die gewünschte Verbindung ergibt, F 120 bis 123⁰C

i Beispiel 63

ι (2-Naphthyl)-oxamidsäureäthylester 76

Diese Verbindung ist aus der Literatur bekannt: CA. 43:697g, j F 118 bis 12O⁰C

ι · Beispiel 64

(l.-Naphthyl)-oxamidsäureäthylester 97

I Diese Verbindung ist aus der Literatur bekannt: CA. 43:6973 g,

F 105-107°C

I Beispiel 65

j

j 3'»4',5'-Trirnethoxyoxanilsäureäthylester 63

j Diese Verbindung ist aus der Literatur.bekannt: CA. 68:9547 y,

! F 132 bis 134⁰C

j Analyse C-,,Η-,

j berechnet:

■ gefunden:

- 41 -

C	12	H	05	N	,95
55,	14	6,	26	4	,87
55,	6,	4

4.09839/1070

Claims

Patentansprüche

1. Verbindungen der Formel

0 0 Ii Ii

ANHC - C - R

worin

A die Bedeutungen 2-Cyanophenyl, 3-Fluorophenyl, 4-Phenylazophenyl, 4-Carbamylphenyl, 2-Nitro-4-trifluormethylphenyl, 2-Cyano-3-methoxyphenyl, 4-Nitro-3-trifluormethylphenyl, 5-Chlor-2-sulfamoylphenyl und

besitzt, worin

R und R unabhängig voneinander Hydroxyl- Niedrigalkoxy- und

Aminoreste bedeuten, 2
R Wasserstoff, Niedrigalkoxy, Halogen und Phenoxyniedrig-

alkoxy bedeutet, R Wasserstoff, Niedrigalkoxy, Halogen oder Nitro, bedeutet und ^:

R Wasserstoff oder Niedrigalkoxy bedeutet, wobei jedoch

2 3 L· Voraussetzung ist, daß einer der Reste R , R und R nicht Wasserstoff bedeutet.

- 42 -

• 4 0 9 8 3 9 / 1 0 7 (J

.: 2. Verbindungen der Formel

ί "' "Ό ■'" ο'

, II H

j ANH - C - C-R

j worin

' R Niedrigalkoxy bedeutet,

j A die Bedeutungen 3-Fluorphenyl, 2-Cyan-3-methoxyphenyl,

^! 4 Nitro-3-trifluor-methylphenyl, 5-Chlor-2-sulfamoylphenyl

ί und. ■ .

i ■

COMI₀ '

besitzt, worin

2 R Wasserstoff, Niedrigalkoxy-oder Phenoxyniedrigalkoxyreste bedeutet,

3 R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niedrigalkoxyreste bedeuten, wobei jedoch Voraussetzung ist, daß einer der Reste R , Yc und R^ nicht Wasserstoff bedeutet.

-- 43 -

4 0 9 8 3 9/107

M/15092

3. Verbindungen der Formel

0 0

11 1!

ANHC - C - R

worin

A die Bedeutungen 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrazinyl oder 2 Pyrimidinyl besitzt und

R Niedrigalkoxy bedeutet, wobei jedoch Voraussetzung ist,

daß wenn A 2-Pyridyl bedeutet R nicht Äthoxy bedeuten darf, j

4. " (4-Pyridyl)-oxamidsäureäthylester.

. 5·' (3-Pyridyl)-oxamidsäureäthylester.

6. "(2-Pyrazinyl)-oxamidsäureäthylester.

7. (2-Pyridyl)-oxamidsäuremethylester.

8. (2-Pyridyl)-oxamidsäure-n-propylester,

9. (2-Pyridyl)-oxamidsäureisopropylester.

10. (2-Pyridyl)-oxamidsäure-n-butylester.

- 44 409839/1Q7U

11. (2-Pyridyl)-oxamidsäurecyclohexylester.

12. (2-Pyridyl)-oxamidsäure-seK.-butylester.

13 · 2'-Cyanoxanilsäureäthylester. ί

3'-Fluoroxanilsäureäthylester.

15. 4·-Carbamoyloxanilsäureäthylester.

16. 4'-(Phenylazo)-oxanilsäureäthylester.

17. ' 2'-Carbamoyl-3'-methoxyoxanilsäureäthylester.

18. 2^I-Carboxy-3^t-methoxyoxanilsäureäthylester.

19· 2'-Cyano-3^f-methoxyoxanilsäureäthylester.

20. 2'-Carbamoyl-3'-chloroxanilsäureäthylester.

21. 2'-Carboxy-3'-methoxyoxanilsäure-l-äthyl-2^f-methylester

- 45 -

409839/107 Ü

22. 2'-Carbamoyl-3'-(2-phenoxyäthoxy)-oxanilsäureäthylester.

23. 2'-Carbamoyl-3'-methoxyoxanilsäuremethylester.

24. 2'-Carbamoyl-3'-methoxyoxanilsäure-n-propylester.

25. 2'-Carbamoyl-3'-methoxyoxanilsäureisopropylester.

26. 2'-Carbamoyl-3'-methoxyoxanilsäure.

27. N-(2-Carbamoyl-3-methoxyphenyl)-oxamid. j

28. 2'-Carboxy-4'-methoxyoxanllsäureäthylester.

29. 2'-Carbamoyl-4'-chloroxanilsäureäthylester.

30. 2'-Carbamoyl-4'-nitro-oxanilsäureäthylester.

31. 2'-Nitro-4'-(trifluormethyl)-»oxanilsäureäthylester.

32. 2'-Carbamoyl-5'-methoxyoxanilsäureäthylester,

33· 5¹-Chlor-2'-sulfamoyloxanilsäureäthylester. j

• ι

- 46 -

409839/107Ü

j 34. 2'-Carboxy-4'-methoxyoxanilsäure-i-äth.yl-2'-methyl-

ester. <■

- 47 -

35 · 4'-Nitro-3'-(trifluormethyl)-oxanilsäureäthylester.

36. 2^f-Carbamoyl-3'-methoxyoxanilsäurecyclohexylester.

37. 2'-Garbamoyl-3'-methoxyoxanilsäurebutylester,

j 38. 2'Carbamoyl-3'-methoxyoxanilsaure-sek.-birtylester.

39. 2'-Carbamoyl-3'-äthoxyoxanilsäüreäthylester.

40. 2'-Carbamoyl-3'-propoxyoxaniisäureäthylester.

41. 2·-Carbamoyl-3'-isopropoxyoxanilsäureäthylester.

42. 2 ^Λ -Carbamoyl-3'-n-butoxyoxanilsaureathylester. j

43. 3',4 *,5'-Trimethoxyoxanilsäureätliylester.

409839/107Ü

44. Verfahren zur Herstellung eines Oxamidsäurederivats der Formel

O O Il Il ANHC - C ■-

R Niedrigalkoxy, einen Aminorest, oder -OH bedeutet,

A die Bedeutungen 3-Pyridyl, 2-Pyridyl wenn R nicht Ä'thoxy bedeutet, 4-Pyridyl, 2-pyrazinyl und 2-Pyrimidinyl, 2-Cyanphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Phenylazophenyl, 4-Carbamylphenyl, 2-Nitro-4-trifluormethylphenyl, 2-Cyano-3-methoxyphenyl, 4-Nitro-3~trifluormethylphenyl, 5-Chlor-.2-sulfamoylphenyl und

besitzt, worin . -

R Hydroxy-, Niedrigalkoxy- oder Aminoreste bedeutet,

2
R Wasserstoff, Niedrigalkoxy, Halogen oder Phenoxyniedrig-

alkoxy bedeutet, .

3
R Wasserstoff, Niedrigalkoxy-, Halogen oder Nitro bedeutet,'

und ι

- 48 -

4
R Wasserstoff oder Niedrigalkoxy bedeutet, wobei jedoch

2 "5 4 vorausgesetzt ist, daß einer der Reste R , R und R nicht Wasserstoff bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der Formel ANH₂ mit einer reaktionsfähigen Verbindung ZCOX, worin Z eine mit einem Amin reaktionsfähige Gruppe, wie Hydroxyl, die Halogene, Azido-, Diazotat- und aktive Esterreste, bedeutet und X eine Gruppe bedeutet,die zu -CO₂H, -CO₂R , -CONH₂ oder

^.N - NH
-C umgewandelt werden kann, ausgewählt unter

-CH=CHCOZ, -C(OR⁵) , -CH(COR⁵)₂ oder -COZ, worin R⁵ Niedrig- ■ alkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl bedeutet, kuppelt.

' ■"'■"■■ ■!

^! 45. Verfahren zur Herstellung eines Oxamidsäurederivats j gemäß Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ketoxim ' der Forniel

5 NOH

!■.■■■■ - »

' A-C- CO₂R⁵

^: in Gegenwart eines sauren Reagens und Beckmann-Umlagerungs- j \ bedingungen umlagert. ,

i I

! 46.. Verfahren zur Herstellung eines Oxamidsäurederivats

! gemäß Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ketimln j der Formel AN=CHCO₂R⁵ oxydiert und das Ketoxim Ubor Umwnnd- ! lung zu einem Sulfonsäureester oder einem Acylester und Hydrolyse anschließend umlagert.

- 49 409839/1070

SO

47. Verfahren zur Herstellung eines Oxamidsäurederivats gemäß Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Cyanchlorbenzol, 4-Carbamylchlorbenzol, 2-Nitro-4-trifluormethylchlorbenzol, 2-Cyan-3-methoxychlorbenzol, 4-Nitro-3-trifluormethylchlorbenzol oder 5-Chlor-2-sulfamoylchlorbenzol mit NaNHCOCO₂R⁵ umsetzt.

48. Verfahren zur Herstellung eines Oxamidsäurederivats gemäß Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Keton der Formel ANHCÖCOR mit einem Hypohalit oxydiert und die sich ergebende Säure mit einem Alkohol der Formel R OH verestert.

49. Verfahren zur Herstellung eines Oxamidsäurederivats gemäß Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindunger, der Formel

OH

r ·

ANHCOCh-CHCO₂H

OH

oxydativ aufspaltet und anschließend die sich ergebende

5
Säure mit einem Alkohol R OH verestert.

50. Verfahren zur Herstellung eines Oxamidsäurederivats | gemäß Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

409839/1070

; mit Ozon umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel

^ NHCOCO₀R⁵- ' * '

■ erhält, worin R die Bedeutungen -OH, -NH₂ oder Niedrigalkoxy ; besitzt.

! 51. Verfahren zur Herstellung eines Oxamidsäurederivats

i der Formel

; . ο ύ

I H ti

I ■ ANHC - C - B

j worm

! ■ A' die Bedeutungen 2-Thiazolyl, 2-Pyridyl wenn B nicht Äthoxy

; .bedeutet, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl,

ι a-Naphthyl, ß-Naphthyl, Phenyl und substituierte Phenyl-

j rest'e, die einen bis drei Substituenten aufweisen,

J die unabhängig voneinander Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy,

ί ; Halogen, SuIfamyl, Polyhalogenniedrigalkyl, Carbamyl,

j Nitro, Phenylazo, Carboxy, Cyan, Carbniedrigalkoxy, Phenyl-

i oxyniedrigalkoxy, Niedrigalkoxyoxalamido und Niedrigalkoxy-

I oxalamidophenyloxyreste sein können, besitzt,

I B allein.ausgewählt ist unter -OH, Niedrigalkoxy, -NH₅, j Cyclohexyloxy und Phenoxy, und

i Y Sauerstoff bedeutet und zusammen mit B und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, den Rest

^,N - NH - C . ]

bildet, - 51 -

A09839/1O7O

dadurch gekennzeichnet, daß man ein geeignet substituiertes Amin mit einem geeignet substituierten Oxalylchlorid in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt.

52. Verfahren gemäß Anspruch 51/ worin

A die Bedeutungen 2-Thiazolyl, 2-Pyridyl wenn B nicht Äthoxy bedeutet, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, cx-Naphthyl, ß-Naphthyl, Phenyl oder substituierte Phenylreste mit 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander Nidrigalkyl, Fluor, Niedrigalkoxy, Carbamyl, Carbniedrigalkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Niedrigalkoxyoxalamido und Phenoxyniedrigalkoxyreste sein können, besitzt,

B allein Niedrigalkoxy bedeutet und

Y allein Sauerstoff bedeutet und zusammen mit B und dem , .Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, den Rest

^N - NH ·

N = N

bildet.

53. Verfahren zur Herstellung eines Oxamidsäurederivats der Formel

O O

Il Il

ANHC - C - R worin

409833/107

S3

j R Niedrigalkoxy, Aminoreste oder -OH "bedeutet, und

A die Bedeutungen '2-Cyanphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Phenylazophenyl, 4-Carbamylphenyl, 2-Nitro-4-trifluormethylphonyl, 2-Cyan-3-methoxyphenyl, 4-Nitro-3-trifluormethylphenyl, 5-Chlor-2-sulfamoylphenyl und

besitzt, worin

I R Hydroxyl-, Niedrigalkoxy oder Aminoreste bedeutet,

1 ■ '■ . 2

I₁-R Wasserstoff, Niedrigalkoxy, Halogen und Phenoxyniedrig- ; alkoxy bedeutet,

; 3

j R Wasserstoff, Niedrigalkoxy, Halogen und Nitro bedeutet, I und

I 4

[ R Wasserstoff oder Niedrigalkoxy bedeutet, wobei jedoch

I 2 3 4

! vorausgesetzt ist, daß einer der Reste R , R und R I nicht Wasserstoff bedeutet,

! dadurch gekennzeichnet, daß man ein geeignet substituiertes ■ AmIn mit einem geeignet substituierten Oxalylchlorid in Gegen ' wart eines Säureakzeptors umsetzt.

- 53 -

409839/ 107U

m/15092 2 A13966

54. Verfahren gemäß Anspruch 53, worin R Niedrigalkoxy bedeutet und

A die Bedeutungen 3-fluorphenyl, 2-Cyan-3-methoxyphenyl, 4-Nitro-3-trifluormethylphenyl, 5-Chlor-2-sulfamoylphenyl und

besitzt, worin

2
R Wasserstoff, Niedrigalkoxy- oder Phenoxyniedrigalkoxy-'' reste bedeutet und

■5 ' 4
R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niedrigalkoxyreste bedeuten, wobei jedoch Voraussetzung ist,

2 ^ 4

daß einer der Reste R , R^ und R nicht Wasserstoff bedeutet .

55' Verfahren gemäß Anspruch 44, worin

A die Bedeutungen 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrazinyl und 2-Pyrimidinyl besitzt und

R Niedrigalkoxy bedeutet.

- 54 -

409839/107Ü

O Y Il Il MHC -C-

! SS"

j 56. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß j es eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel ·

enthält, worin

A 2-Thiazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, Naphthyl, Phenyl und substituierte Phenylreste mit 1 bis 3 Substituenten,--die unabhängig voneinander' ausgewählt sind unter~lTiedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, SuIfamyl, Polyhalogenniedrigalkyl, Carbamyl, Nitro, Phenylazo, Carboxy, Cyan, Carbniedrigalkoxy, Phenoxyniedrig-

! alkoxy, Niedrigalkoxyoxalamido und Niedrigalkoxyoxalamidoj phenoxy resten, bedeutet,

j ,B· allein -OH, Niedrigalkoxy, Cyclohexyloxy, -NH₂ und Phenoxy : bedeutet, und

j Ύ Sauerstoff bedeutet und zusammen mit B und dem Kohlenstoff- : atom an das sie gebunden sind, den Rest

■ .N-NH

. bildet.

! 57· Mittel gemäß Anspruch 56» dadurch gekennzeichnet, j daß' sie eine Verbindung der Formel

0 Y

Il Il

ANHC - C - * B

Il Il

enthalten, worin - 55_-

409839/107U

IG

A 2-Thiazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, a-Naphthyl, ß-Naphthyl, Phenyl und substituierte Phenylreste mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinenader ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Fluor, Niedrigalkoxy, Carbamyl, Carbniedrigalkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Niedrigalkoxyoxalimido und Phenoxyniedrigalkoxyresten, bedeutet,

B allein Niedrigalkoxy bedeutet, und

Y allein Sauerstoff bedeutet und zusammen mit B und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, den Rest

.N-NH
-C^ I

^X N = N

bildet.

58. Mittel gemäß Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wirksame Menge eines Niedrigalkylpyridyloxamats enthält.

59. Mittel gemäß Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wirksame Menge eines Niedrigalkylpyrazinyloxamats enthält.

60. Mittel gemäß Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wirksame Menge einer Verbindung, ausgewählt unter Methyloxanilat, Äthyloxanilat, Isopropyloxanilat,

- 56 -A 0 9 8 3 97 1 0 7 Ü

Äthyl-a-naphthyloxamat, Äthyl-3^f-methyloxanilat, Äthyl-4-methoxy-oxanilant, Äthy1-2'-carbamoyl-3'-methoxyoxanilat und Äthyl-4^l-nitro-3^t-(trifluormethyl)-oxanilat enthält.

61. Mittel gemäß Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wirksame Menge lH-Tetrazol-5-carboxanilid enthält.