FI61688B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara oxminsyraderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara oxminsyraderivat Download PDF

Info

Publication number
FI61688B
FI61688B FI662/74A FI66274A FI61688B FI 61688 B FI61688 B FI 61688B FI 662/74 A FI662/74 A FI 662/74A FI 66274 A FI66274 A FI 66274A FI 61688 B FI61688 B FI 61688B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
mol
give
found
title compound
condensed
Prior art date
Application number
FI662/74A
Other languages
English (en)
Other versions
FI61688C (fi
Inventor
John Hamilton Sellstedt
Charles John Guinosso
Albert John Begany
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Application granted granted Critical
Publication of FI61688B publication Critical patent/FI61688B/fi
Publication of FI61688C publication Critical patent/FI61688C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
    • C07C245/02—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides
    • C07C245/06—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C245/08—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the two nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings, e.g. azobenzene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

r1 KUULUTUSjULKAISU &Λ*θα jjgijft tBJ (11) UTLÄGGN I NGSSKRIFT OlOOö C(45) Patentti aySnetty 10 09 1932 Patent meddelat (51) •Cv.tk.V.cu3 0 O? C 103/34* 101/34, c O? D 213/75* 239/49, 241/20 SUOM l—FI N LAND (21) p“*ntt,h,k------——«·n» UU£/ (22) Hsktmtopllvl — AiMöknlngadsg 06.03.71* (23) AlkupiM — GIWjh*ud«* 06.03.7^ (41) Tullut JulklMktl — Bllvit effamllg 2U.09.74
Patentti- Ja rekisterihän Iti» /44) NthUvftkiipmon ja kuuLJullulwn pvm. — 31.05.82
Patent- och registerstyrelien An tökin utltgd och uti.tkriftan publicond (32)(33)(31) Py/ditty «cuoikou'—HgM prtoritot 23.03.73 USA(US) 3UUU66 (71) American Home Products Corporation, 685 Third Avenue, New York, N.Y. 10017, USA(US) (72) John Hamilton Sellstedt, Pottstown, Pennsylvania, Charles John Guinosso,
King of Prussia, Pennsylvania, Albert John Begany, Perkiomenville,
Pennsylvania, USA(US ) (7*0 Oy Kolster Ab (5M Menetelmä terapeuttisesti käytettävien oksamiinihappojohdannaisten valmis-tamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara oxamin-syraderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien oksamiinihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava: 0 0 Il tl
ANHC-C-R
jossa R on hydroksi , 1-1+ hiiliatomia sisältävä alkoksi, sykloheksyylioksi tai amino, A on 3-pyridyyli, 2-pyridyyli, kun R ei merkitse etoksia, l+-pyridyyli, 2-pyratsinyyli tai 2-pyrimidinyyli, 3-fluorifenyyli , li-fenyyliatsofenyyli , l+-karbamo-yylifenyyli, 2-nitro-l+-trifluorimetyylifenyyli, 2-syaani-3-metoksifenyyli , l+-nitro- 3-trifluorimetyylifenyyli, 5~kloori-2-sulfamoyylifenyyli tai ryhmä R2 C0NHo R^ 2 jossa R on vety, 1-1+ hiiliatomia sisältävä alkoksi, 2-fenoksietoksi tai kloori, • 3 . . 1ψ R on vety, metoksi, kloori tai nitro, ja R on vety tai metoksi, sillä edellytyk-... . 2 3-1+ sellä, että yksi ryhmistä R , R ja R on muu kuin vety.
61 688 2
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä käytetään lämminverisillä eläimillä esiintyvien allergisten oikeiden hoitoon.
Atooppinen välitön herkkyys on pääasiallinen syy eläimillä esiintyvään astmaan, heinänuhaan, allergiseen nuhaan, nokkosrokkoon tms. Aineita, jotka tavallisimmin antavat kliinisiä oireita herkkyydestä, ovat kasvien siitepöly, eläinten höyhenet ja karvapöly, pöly, maito ja vehnä, sekä sisäänhengitettyinä että syötyinä.
Atooppista yliherkkyyttä esiintyy ihmisellä, koiralla ja muilla eläimillä.
Sitä esiintyy harvoissa tapauksissa alemmilla eläimillä.
Atooppisiin reaktioihin liittyvä vasta-aineiden läsnäolo isäntäeläimen seerumissa osoitetaan terveen vastaanottajan ihon passiivisella herkistymisellä injisoi-taessa herkistetystä isäntäeläimestä otettua seerumia ihoon ja injisoitaessa sen jälkeen antigeeniä samaan ihonkohtaan 2h tuntia myöhemmin, mistä aiheutuu paikallinen ihoreaktio. Tätä nimitetään yleisesti Prausnitz-Kuster-reaktioksi (P—K).
Atooppiseen yliherkkyyteen liittyvällä vasta-aineella on erityispiirteenä, että se ei kaikissa muodoissa saostu antigeeninsa kanssa, ei pysty menemään istukan lävitse äidistä sikiöön, sillä on erityistaipumus ihoon, siltä puuttuu usein spesifisyys yksilöllistä antigeeniä vastaan yksilöllä, joka on herkistetty useilla eri anti-geenitekijöillä, ja se on yleensä pysymätön noin 56°^:ssa 2 tunnin kiiluttua.
Homosytotrooppinen vasta-aine, jota esiintyy rotalla tai joka aiheutetaan siinä, on toiminnassaan ja reaktioissaan sukua ihmisessä löytyvälle immunoglobuliini E:lie (reagiini tai IgE). Korrelaatio rotan homosytotrooppisen vasta-aineen ja ihmisen IgE:n välillä on osoitettu kemiallisista ja immunologisista reaktioista saaduilla yleisillä vaikutuksilla ja lääkkeillä aikaansaadulla vaikutuksella molempiin näiden vasta-aineiden isäntiin. Ihmisellä reagiini on vasta-aine, joka aiheuttaa atooppiset välittömät yliherkkyysreaktiot. Rotalla homosytotrooppinen vasta-aine on vastuussa atooppisista välittömistä yliherkkyysreaktioista.
Teoriassa reagiini vaikuttaa syöttösolun solumembraaniin pannen alulle reaktion tai reaktiot syöttösolussa, minkä lopputuloksena vapautuu välittäjää, kuten bradykiniinia, SRS-A:ta (hitaasti reagoiva aine A), histamiinia ja muita tuntemattomia aineita. Välittäjäaine saa aikaan muutoksen ympäröivän soluseinämän läpäisykyvyssä sallien nopean muutoksen välitysaineen tai -aineiden virtaamisessa tai tihkumises-sa solusta, mistä ovat seurauksena allergisen kohtauksen oireet. Allergisen kohtauksen lievittämiseen yleisesti käytettyjä erilaisia menetelmiä, joista mitään ei voida pitää täysin hyväksyttävänä, ovat 1) antigeenin vaikutuksen välttäminen, 2) vasta-aineen muodostuksen ehkäisy immunosuppressantilla, 3) välittäjäaineiden vaikutuksen ehkäiseminen soluun kohtauksen aikana antamalla antihistamiineja, anti-5-hydroksitryptamiinia (5-HT) tai anti-inflammatorisia • aineita tai 3 61688 1+) solun stimulointi kohtauksen aikana välittäjäaineen vaikutuksen mitätöimiseksi sellaisten bronkodilaattorien avulla, kuten Isoprei®tai ksantiinit.
Ainoa nykyisin tunnettu yhdiste, joka toimii antiallergina syöttösolujen salpausreäktion tai -reaktioiden kautta, ja siten estämään välitysaineiden tuottamiseen ja vapautumisen, on dinatriumkromoglikaatti (intai^ ).
Oksamiinihappojen johdannaisia on aikaisemmin käytetty välituotteina polymeerien muodostuksessa ja reagensseina kemiallisessa tutkimuksessa.
Kaikkien keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden on havaittu helpottavan allergisia oireita, kun sitä on annettu intraperitoneaalisti herkistetyille rotille. Useiden yhdisteiden havaittiin kokeiltaessa olevan tehokkaita antiallergisia aineita, kun niitä annettiin oraalisti herkistetyille eläimille.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden antiallergisen aktiviteetin osoittamiseen käytetty tekniikka on esitetty lehdessä Immunology, voi.
16, sivut 7^9-760 (1969), ja siinä käytetään k urospuolisen Charles River rotan (200-25Ο g kehon paino) ryhmiä vertailukohteina, standardi-antiallergisen yhdisteen (dinatriumkromoglikaatti) saajina ja koeyhdisteen saajina. Rottien niskaan ruiskutettiin intrakutaanisesti seerumia rotista, jotka oli immunisoitu munaalbumiinilla ja hinkuyskärokotteella. 2k tuntia ensimmäisten injektioiden jälkeen annettiin koeyhdisteitä intraperitoneaalisti tai oraalisti annostasolla 200 mg/kg kehon paino. 5 minuuttia myöhemmin annettiin injektiona intravenöösisti 1 ml 0,5-¾ Evans-blue-väriaineliuosta ja 8 mg albumiinia. 1+0 minuutin kuluttua eläin tapetaan ja rakkulan koko sen selässä mitataan. Keskimääräinen rakkulan koko eläimillä, joille on annettu koeyhdistettä, lasketaan ja ehkäisy-# määrätään vertaamalla vertailueläimeen. Edustavalla määrällä yhdisteitä tehtiin kokeita annoksella 200 mg/kg lääkkeensaajan kehonpaino yhdisteiden aktiviteetin määräämiseksi.
Tutkimukset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Taulukko
Yhdisteiden antiallerginen aktiviteetti.
Yhdiste Ehkäisy % Ehkäisy % i.p. 200 mg/kg p.o. 200 mg/kg
Dinatriumkromoglikaatti 86
Esimerkki 1 82 " 2 100 " 3 96 81+ " 1+ 100 83 " 5 77 100 " 6 58 77 . " 7 100 100 " 8 100 ____________jatkuu. . .
k 616 8 8
Taulukko .jatkuu
Yhdiste Ehkäisy % Ehkäisy %
Esimerkki i.p. 200 mg/kg p.o. 200 mg/kg 9 53 10 100 11 78 12 55 13 iti lU 100 91 15 80 71 17 75 18 9 6 19 96 20 57 21 U8 23 58 2 it 59 26 91 27 70 28 100 73 29 91 30 98 31 100 70 32 8θ 33 52 3 it 60 35 75
Uudet yhdisteet ovat siis tehokkaita antiallergisia aineita myös oraalisesti annettuina. Erikoisen arvokkaita yhdisteitä ovat alempi-alkyylipyridyylioksamaatit (metyyli-, etyyli- ja propyyli-2-pyridyylioksamaatit, etyyli-k-pyridyylioksamaatti, etyyli-3-pyridyylioksamaatti) , alempi-alkyylipyratsinyylioksamaatit (etyyli-2-pyrat-sinyylioksamaatti ), etyyli -2' -karbamoyyli-3' -metoksioksanilaatti ja etyyli-it '-nitro-3'-(trifluorimetyyli)oksanilaatti.
Vaikka mekanismi, jolla tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet toimivat, ei ole täysin tunnettu, on nyt havaittu, että yhdisteet salpaa-vat välittäjän tuotantoon johtavan reaktion tai reaktiot syöttösolussa tavalla, jonka oletetaan olevan sama kuin dinatriumkromoglikaalin toimintatapa. Dinatriumkromogli-kaatti ei kuitenkaan ole oraallisesti aktiivinen.
5 61688 Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet sallivat ei-tuottavan antigeeni-vasta-ainevuorovaikutuksen esiintymisen. Ne salpaavat tehokkaasti IgE-tyyppisen reaction ja niillä on vähän vaikutusta tai ei lainkaan vaikutusta muihin immunoglobuliineihin, kuten IgG, IgM, IgA ja IgD.
Näillä yhdisteillä ei ole mitään tunnettujen antiallergien farmakologista vaikutusmallia: niillä ei ole antihypertensiivistä aktiviteettia (ei sydän-veri-suonivaikutusta jne.), niillä ei ole analgeettista aktiviteettia, niillä ei ole keskushermostoon vaikuttavaa aktiviteettia, niillä ei ole aktiviteettia histamiinia, serotoniinia, bradykiniinia jne. vastaan eikä niillä ole endokrinologista aktiviteettia.
Yhteenvetona tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet salpaavat antigeeni-vasta-ainereaktiosta tavallisesti tuloksena olevan välittäjän vapautumisen, mistä reaktiosta on esimerkkinä rotan homosytotrooppista vasta-ainetta - tunnettu ihmisen reagiini-vasta-aineen korrelaatti - käyttävä passiivinen ihoana-fyiaksiakoe (PCA).
Lämminverisiin eläimiin, joiden allergisia oireita keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä voidaan lievittää, kuuluvat kotieläimet, kuten hiiri, rotta, hamsteri, hyppyrotta, koira, kissa, lammas, vuohi, hevonen, lehmä tms. Tällöin käytetään terapeuttisesti aktiivista määrää yhtä tai useampaa esillä olevaa yhdistettä oraalisti , paikallisesti, intraperitoneaalisti, intramukulaaristi tai intravenöösisti. Koska yhdisteillä ei ole samankaltaista tai vastakkaista farmakologista reaktiomallia kuin tavallisilla antiallergeilla, niitä voidaan antaa tunnettujen yhdisteiden yhteydessä, joilla on antihistamiini-, antihypertensiivistä, analgeettista, keskushermostoa vaimentavaa, immunosuppressiivista, antiserotoniini-, antibra-dykiniini- tai endokrinologista vaikutusta. Lisäksi tämän keksinnön antiallergeihin voidaan liittää tunnettuja tavallisia apuaineita koostumusten ja liuosten aikaansaamiseksi lääkeantoon, vaikka pidetään toivottuna ja mahdollisena käyttää antiallerge-ja sekoittamattomina ja puhtaina yhdisteinä ilman muita lisäaineita, kuin sopivien farmaseuttisten liuosten tai nesteiden tai höyrysuspensioiden aikaansaamiseksi tarvittavia.
Tehokkaan annosalueen koe-eläimillä on osoitettu olevan annoksesta noin 1,5 mg/kg annokseen, joka aiheuttaa 100-? allergisen reaktion estymisen, ja joka on 5 mg lääkkeen saajan kehon kiloa kohti lääkettä annettaessa intraperitoneaalista. Oraalisti annosalue on annoksesta noin 1,5 mg/kg annokseen, joka 90 $:sesti estää allergisen reaktion, ja joka on 200 mg lääkkeensaajan kehon kiloa kohti. Inhalanttina annos on Intal^oin annosta vastaavasta annoksesta (noin 2 mg) 1/20:aan siitä annettuna tarpeen mukaan ennen kohtausta. Siten ihmisille harkittu yhdisteiden tehoon perustuva annos on noin 100 mgrsta lgraan, edullisesti noin 250-750 mg yksikköannosmuotona annettuna tarpeen mukaan ja siinä määrin kuin halutaan niiden tehoavan, yhtenä tai useampana annoksena lääkärin määräyksen mukaan.
β 616 8 8 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ei ole havaittu olevan myrkyllisiä hiirille, jotka ovat tämän laatuisten myrkyllisyystutkimusten standardi -koe-eläimiä, annettaessa niille annoksia yli 2 g kehonpaino-kg kohti. Muilla standar-dikoe-eläimillä ei ole havaittu myrkyllisyystasoa. Näillä uusilla yhdisteillä ei näytä olevan muilla antiallergeilla yleisesti esiintyviä sivuvaikutuksia (kuten väsymys, huimaus ja depressio).
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusoamaista, että kaavan ANH^ mukainen amiini liitetään reaktiokykyiseen yhdisteeseen CICOCO^X, joissa kaavoissa A merkitsee samaa kuin edellä ja X on alkyyli tai sykloheksyyli, ja että muodostunut esteri mahdollisesti saippuoidaan vastaavaksi suolaksi, joka haluttaessa hydrolysoidaan vastaavaksi hapoksi, tai se mahdollisesti saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, jotta saadaan vastaava amidi.
Amiinin liittäminen sopivasti substituoituun oksalyylikloridiin suoritetaan happoa sitovan aineen, kuten pyridiinin läsnäollessa huoneen lämpötilassa.
Reaktion kulku on seuraavan kaavion mukainen: 0 0
ANH2 + C1C-C-0X -6--—> ANHCOCOgX
Kunkin erikseen mainitun yhdisteen valmistuksessa käytetty menetelmä esitetään seuraavissa valmistusesimerkeissä joko yksityiskohtaisesti tai viitaten sopivaan kirjallisuuteen, mikä viimeksi mainittu liitetään viitteenä tähän keksintöön. Seuraavissa esimerkeissä on seuraavat viitteet: CA (Chemical Abstracts), Zh, Obshch. Khim. (The Journal of General Chemistry - Neuvostoliitto), Rec. Trav. Chim. (Recueil des Travaux Chimique des Pays-Bas - Alankomaat), Heilbron (Dictionary of Organic Compounds), Ber. Devrt. Chem. (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft), J.
Org. Chem. (Journal of Organic Chem. (Journal of Organic Chemistry), J.A.C.S (Joui— nai of the American Chem. Society) ja Farmaco, Ed. Sei. (Il Farmaco Scientifica Edition - Italia).
Esimerkki 1 (2-pyrimidyyli)oksamiinihappoetyyliesteri.
2-aminopyrimidiini (2,85 g, 0,03 moolia) kondensoidaan etyylioksalyyliklori-din (3,7 ml, 0,033 moolia) kanssa 100 ml:ssa dikloorimetaania sekoittaen 10°C:ssa pyridiinin (1+,83 ml, 0,06 moolia) läsnäollessa, jolloin saadaan 2,0o g otsikon yhdistettä, sp. 9β~99°0 etanolista kiteytettynä.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CgH^N^O^:
Laskettu: C *+9,23, H h ,65, N 21,53 Löydetty :C 1+9,05, H 1+,68, N 21,57.
Esimerkki 2 (l+-pyridyyli )oksamiinihappoetyyliesteri .
!+-aminopyridiini (2,82 g, 0,03 moolia) kondensoidaan etyylioksalyylikloridi (3,7 ml, 0,033 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 1,26 g otsikon yhdistettä, sp. 100-113°C dietyylieetteristä kiteytettynä.
7 61688
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CgH^N^O^:
Laskettu: C 55,66, H 5,19, N 11+,1+3 Löydetty: C 55,88, H 5,15, N 11+,61+.
Esimerkki 3 (3-pyridyyli)oksamiinihappoetyyliesteri.
3-aminopyridiini (2,82 g, 0,03 moolia) kondensoidaan etyylioksalyylikloridin (3,7 ml, 0,033 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 2,36 g otsikon yhdistettä, sp. 98-100°C kiteytettynä dietyylieetteristu. Alkuaineanalyysi yhdisteelle C.H.J 0 : y 1U d. 3
Laskettu: C 55,66, H 5,19, N 11+,1+3 Löydetty: C 55,1+0, H 5,13, N 11+,71.
Esimerkki 1+ (2-pyratsinyyli)oksamiinihappoetyyliesteri.
Aminopyratsiini (2,88 g, 0,03 moolia) kondensoidaan etyylioksalyylikloridin (3,7 ml, 0,033 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 3,63 g otsikon yhdistettä, sp. 13*+~137°C kiteytettynä etanolista.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle: CgH^N^O^:
Laskettu: C 1+9,23, H i+,65, N 21,53 Löydetty: C 1*8,99, H 1+,58, N 21,56.
Esimerkki 5 (2-pyridyyli)oksamiinihappometyyliesteri.
2-aminopyridiini (2,82 g, 0,03 moolia) kondensoidaan metyylioksalyyliklori-din (3,0l+ ml, 0,033 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 3,18 g otsikon yhdistettä, sp. 102-106°C kiteyttämisen jälkeen dietyyli- eetteristä.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CgHgN^O.^:
Laskettu: C 53,33, H 1+,1+8, N 15,55 Löydetty: C 53,51+, H 1+,1+7, N 15,76.
Esimerkki 6 (2-pyridyyli)oksamiinihappo-n-propyyliesteri.
2-aminopyridiini (2,82 g, 0,03 moolia) kondensoidaan n-propyylioksalyyli-kloridin (1+,26 ml, 0,033 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 2,2 g otsikon yhdistettä sp. 56-59° kiteytettynä dietyylieetteristä. Alkuaineanalyysi yhdisteelle c^q^12^2^3:
Laskettu: C 57,68, H 5,81, N 13,36 Löydetty: C 57,72, H 5,81+, N 13,1+8.
8 61688
Esimerkki 7 (2-pyridyyli)oksamiinihappoisopropyyliesteri.
2-aminopyridiini kondensoidaan isopropyylioksalyylikloridin kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan otsikon yhdiste nesteenä. Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^N^O :
Laskettu: C 57,68, H 5,81, N 13,U6 Löydetty: C 57,15, H 6,0*+, N 13,51.
Esimerkki 8 (2-pyridyyli)oksamiinihappo-n-butyyliesteri.
2-aminopyridiini kondensoidaan n-butyylioksalyylikloridin kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan otsikon yhdiste, sp. 33~37°C. Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^N^O^:
Laskettu: C 59,*+5, H 6,35, N 12,60 Löydetty: C 59,16, H 6,72, N 12,1+5-
Esimerkki 9 (2-pyridyyli)oksamiinihapposykloheksyyliesteri.
2-aminopyridiini kondensoidaan sykloheksyylioksalyylikloridin kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan otsikon yhdiste, sp. 62-61+°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C, _H, ,·Ν„0_: 13 Ib 2 3
Laskettu: C 62,89, H 6,50, N 11,28 Löydetty: C 63,22, H 7,00, N 11,08.
Esimerkki 10 (2-pyridyyli)oksamiinihappo-sek-butyyliesteri.
2-aminopyridiini kondensoidaan sekundaarisen butyylioksalyylikloridin kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan otsikon yhdiste nesteenä, kp. 112-1l6°C/0,05 mmHg.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle: C^H^NgO :
Laskettu: C 59,^5, H 6,35, N 12,60 Löydetty: C 59,1+8, H 6,62, N 12,6θ.
Esimerkki 11 3'-fluorioksaniilihappoetyyliesteri.
m-fluorianiliini (5,55 g, 0,05 moolia) kondensoidaan etyylioksalyylikloridin (6,16 ml, 0,055 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 9,26 g otsikon yhdistettä, sp. 85-89°C kiteytettynä etanolista.
9 61688
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^FNO^:
Laskettu: C 57,00, H 4,78, N 6,64 Löydetty: C 56,45, H 4,8?, N 6,61.
Esimerkki 12 4'-karbamoyylioksaniilihappoetyyliesteri. .
p-aminobentsamidi (4,08 g, 0,03 moolia) kondensoidaan etyylioksalyyliklo-ridin (3,7 ml, 0,033 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 2,85 g otsikon yhdistettä, sp. 259-264°C (hajoaa) kiteytettynä N,N-dime-tyyliformamidista.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle c-| 1H12N2^4:
Laskettu: C 55,93, H 5,12, N 11 ,86 Löydetty: C 56,01, H 5,24, N 11,92.
Esimerkki 13 1* '-fenyyliatso-oksaniilihappoetyyliesteri.
p-fenyyliatsoaniliini (5,92 g, 0,03 moolia) kondensoidaan etyylioksalyyli-kloridin (3,7 ml, 0,033 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 7,36 g otsikon yhdistettä, sp. 157“160°C kiteytettynä etanolista. Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^N^O^:
Laskettu: C 64,63, H 5,09, N 14,14 Löydetty: C 64,61, H 5,13, N 14,04.
Esimerkki 14 2'-karbamoyyli-3’-metoksioksaniilihappoetyyliesteri.
6-amino-o-anisamidi (8,75 g, 0,0527 moolia) kondensoidaan etyylioksalyyli-kloridin (6,2 ml, 0,0554 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 8,35 g otsikon yhdistettä, sp. 170-173°C kiteytettynä etanolista. Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^NgO^:
Laskettu: C 54,13, H 5,30, N 10,52 Löydetty: C 54,36, H 5,20, N 10,66.
Esimerkki 15 2,-syaani-3'-metoksioksaniilihappoetyyliesteri.
2-amino-6-metoksibentsonitriili (4,67 g, 0,0315 moolia) kondensoidaan etyyli-oksalyylikloridin (3,88 ml, 0,0346 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 5,0 g otsikon yhdistettä, sp. 142-145°C, kiteytettynä toluee- nista.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^N^O^:
Laskettu: C 58,06, H 4,87, N 11,29 Löydetty: C 58,21, H 4,93, N 11,02.
,0 61 688
Esimerkki 16 2'-karbamoyyli-3^kloorioksaniilihappoetyyliesteri .
2-amino-6-klooribentsamidi (4,26 g, 0,025 moolia) kondensoidaan etyylioksa-lyylikloridin (3,1 ml, 0,0275 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 5,2Ö g otsikon yhdistettä, sp. 190-193°C kiteytettynä etanolista. Alkuaineanalyysi yhdisteelle ^^CIN^O^:
Laskettu: C U8,8, H it,10, N 10,35 Löydetty: C 49,08, H it,05, N 10,72.
Esimerkki 17 2"-karbamoyyli-3'-12-fenoksietoksi)-oksaniilihappoetyyliesteri 2-amino-6-(2-fenoksietoksi)bentsamidi (2,8 g, 0,0103 moolia) kondensoidaan etyylioksalyylikloridin (1 ,26 ml, 0,0113 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esi-merissä 1, jolloin saadaan 1,26 g otsikon yhdistettä, sp. 1U2—1U5°C, kiteytettynä etanolista.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ^9^20^2^61 Laskettu: C 61,28, H 5,41, N 7,52 Löydetty: C 6l , 1U, H 5,57, N 7,50.
Esimerkki 18 2'-karbamoyyli-3'-metoksioksaniilihappometyyliesteri.
6-amino-o-anisamidi (4,98 g, 0,03 moolia) kondensoidaan metyylioksalyyli-kloridin (3,04 ml, 0,033 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan it,2it g otsikon yhdistettä, sp. 195-198°C kiteytettynä metanolista. Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ο^Η^Ν^Ο^:
Laskettu: C 52,38, H 4,80, N 11,11 Löydetty: C 52,30, H M2*, H 11,4o.
Esimerkki 19 2'-karbamoyyli-3'-metoksioksaniilihappo-n-propyyliesteri. . .
6-amino-o-anisamidi (4,98 g, 0,03 moolia) kondensoidaan n-propyylioksalyyli-kloridin (4,25 ml, 0,033 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan U,31 g otsikon yhdistettä, sp. 158-161°C kiteytettynä asetonitriilistä. Alkuaineanalyysi yhdisteelle Laskettu: C 55,71, H 5,75, N 10,00 Löydetty: C 55,92, H 5,93, N 10,34.
Esimerkki 20 2'-karbamoyyli-3’-metoksioksaniilihappoisopropyyliesteri.
6-amino-o-anisamidi (4,98 g, 0,03 moolia) kondensoidaan isopropyylioksa- 11 61683 lyylikloridin (4,25 ml, 0,033 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 4,74 g otsikon yhdistettä, sp. 12Ö-132°C kiteytettynä bentseenista.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C„_H,, N„0r: li Ib d j
Laskettu: C 55,71, H 5,75, N 10,00 Löydetty: C 55,66, H 5,93, N 10,38.
Esimerkki 21 2'-karbamoyyli-3’-metoksioksaniilihappo.
2'-karbamoyyli-3'-metoksioksaniilihappoetyyliesteri.ä (1,33 g, 0,005 moolia) sekoitetaan veden (50 ml) kanssa, lisätään hitaasti 5,0 ml 1-n Na0H:ta, jolloin saadaan liuos. 1/2 tunnin kuluttua liuos suodatetaan, suodos tehdään happameksi pH:2:een 1-n HCl:llä, jolloin saadaan 0,71 g otsikon yhdistettä, sp. 214-215°C kiteytettynä etanolista.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle c-|qH10^5N2:
Laskettu: C 50,42, H 4,23, N 11,76 Löydetty: C 50,60, H 4,35, N 11,80.
Esimerkki 22 N-(2-karbamoyyli-3-metoksifenyyli)oksamidi.
2'-karbamoyyli-3'-metoksioksaniilihappoetyyliesteriä (5,0 g, 0,0188 moolia) lisätään 50 ml:aan ammoniakilla kyllästettyä etanolia 0-5°C:ssa, ja seosta sekoitetaan jäähauteella 2 tuntia, sitten suodatetaan. Sakka pestään etanolilla, jolloin saadaan 1,41 g otsikon yhdistettä, sp. 252-255°C kiteytettynä vedestä. Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^N^O^:
Laskettu: C 50,63, H 4,67, N 17,72 Löydetty: C 50,1+5, H 4,70, N 17,65-Esimerkki 23 2'-karbamoyyli-4’-kloorioksaniilihappoetyyliesteri.
2-amino-5-klooribentsamidi (3,41 g, 0,02 moolia) kondensoidaan etyylioksa-lyylikloridin (2,46 ml, 0,022 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 4,57 g otsikon yhdistettä, sp. 204-210°C asetonitriilistä kiteytettynä.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^CIN^O^:
Laskettu: C 48,8, H 4,10, N 10,35, Cl 13,10 Löydetty: C 48,65, H 3,98, N 10,26, Cl 12,84.
Esimerkki 24 2'-karbamoyyli-4’-nitro-oksaniilihappoetyyliesteri.
2-amino-5-nitrobentsamidi (5,43 g, 0,03 moolia) kondensoidaan etyyliokaa- '2 61 688 lyylikloridin (3,7 ml, 0,033 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 6,5** g otsikon yhdistettä, sp. 206-209°C etanolista kiteytettynä.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C,,H,,N 0,-: 11 11 3 o
Laskettu: C 1+6,98, H 3,1+9, N 11+ ,9U
Löydetty: C 1+6,68, H 3,96, N 15,12.
Esimerkki 25 2 '-nitro-l* '-(trifluorimetyyli;oksaniilihappoetyyliesteri.
l+-amino-+»-nitrobentsotrifluoridi (3,21 g, 0,03 moolia) kondensoidaan etyyli-oksalyylikloridin (3,7 ml, 0,033 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 7,01 g otsikon yhdistettä, sp, 12l+-126°C etanolista kiteytettynä.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^F^N^O^:
Laskettu: C 1+3,1, H 2,96, N 9,l6 Löydetty: C 1+2,97, H 3,02, N 9,28.
Esimerkki 26 2'-karbamoyyli-51-metoksioksaniilihappoetyyliesteri.
2-amino-p-anisamidi (1+,99 g, 0,03 moolia) kondensoidaan etyylioksalyyliklo-ridin (3,68 ml, 0,033 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 3,81+ g otsikon yhdistettä, sp. 186-188°C kiteytettynä etanolista.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C.0H,ι N_0,_: 12 14 2 5
Laskettu: C 5^,13, H 5,3l+, N 10,52 Löydetty: C 5*1,29, H 5,50, N 10,89.
Esimerkki 27 5'-kloori-2'-sulfamoyylioksaniilihappoetyyliesteri.
2-amino-l+-klooribentseenisulfonamidi (1+,13 g, 0,02 moolia) kondensoidaan etyylioksalyylikloridin (2,1+6 ml, 0,022 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 3,0*+ g otsikon yhdistettä, sp. 183_187°C etanolista kiteytettynä.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^gH^ClNgO^S:
Laskettu: C 39,2, H 3,65, N 9,1 U, S 10,1+5 Löydetty: C 38,95, H 3,65, N 9,1*+, S 10,86.
Esimerkki 28 1+ '-nitro-3'-(trifluorimetyyli)oksaniilihappoetyyliesteri.
5-amino-2-nitrobentsotrifluoridi (6,18 g, 0,08 moolia) kondensoidaan etyylioksalyylikloridin (3,7 ml, 0,033 moolia) kanssa samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saadaan 6,07 g otsikon yhdistettä, sp. 106-110°C etanolista kiteytettynä.
13 616 8 8
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H F^N^O :
Laskettu: C 1+3,1, H 2,96, N 9,16 Löydetty: C 1+3,26, H 2,95, N 9,18.
Esimerkki 29 2'-karbamoyyli-3'-metoksioksaniilihapposykloheksyyliesteri.
6-amino-o-anisamidi kondensoidaan sykloheksyylioksalyylikloridin kanssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste, sp. 166-169°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^N^O^.:
Laskettu: C 59,99, H 6,29, N 8,75 Löydetty: C 60,17, H 6,33, N 8,69.
Esimerkki 30 21-karbamoyyli-S’-metoksioksaniilihappobutyyliesteri.
6-amino-o-anisamidi kondensoidaan n-butyylioksalyylikloridin kanssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste, sp. 126-129°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^NgO :
Laskettu: C 57,13, H 6,17, N 9,52 Löydetty: C 57,1+3, H 6,1+6, N 9,38.
Esimerkki 31 2'-karbamoyyli-3’-metoksioksaniilihappo-sek.-butyyliesteri, 6-amino-o-anisamidi kondensoidaan sekundaarisen butyylioksalyylikloridin kanssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste, sp. 119-122°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^gN^O^:
Laskettu: C 57,13, H 6,17, N 9,52 Löydetty: C 56,91+, H 6,1+1+, n 9,50.
Esimerkki 32 2'-karbamoyyli-3'-etoksioksaniilihappoetyyliesteri.
2-amino-6-etoksibentsoehappoamidi kondensoidaan etyylioksalyylikloridin kanssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste, sp. ll+2-ll+5°C.
Esimerkki 33 2'-karbamoyyli-3’-propoksioksaniilihappoetyyliesteri.
2-amino-6-propoksibentsoehappoamidi kondensoidaan etyylioksalyylikloridin kanssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste, sp. 130-133°C.
Esimerkki 3l+ 2'-karbamoyyli-3’-isopropoksioksaniilihappoetyyliesteri.
2-amino-6-isopropoksibentsoehappoamidi kondensoidaan etyylioksalyylikloridin kanssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste, sp. 123~125°C.
Esimerkki 35 2'-karbaraoyyli-3'-n-butoksioksaniilihappoetyyliesteri.
2-amino-6-n-butoksibentsoehappoamidi kondensoidaan etyylioksalyylikloridin kanssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste, sp. 120-123°C.

Claims (1)

  1. lh 61683 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käytettävien oksamiinihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava: 0 0 !) M ANHC-C-R jossa R on hydroksi, 1-1+ hiiliatomia sisältävä alkoksi, sykloheksyylioksi tai amino, A on 3-pyridyyli, 2-pyridyyli , kun R ei merkitse etoksia, U-pyridyyli, 2-pyratsinyy-li tai 2-pyrimidinyyli , 3-fluorifenyyli , l+-fenyyliatsofenyyli , l+-karbamoyylifenyyli , 2-nitro-l+-trifluorimetyylifenyyli , 2-syaani-3_metoksifenyyli , U-nitro-3-tri fluorime-tyylifenyyli, 5_kloori-2-sulfamoyylifenyyli tai ryhmä R2 CONH„ R^ O O jossa R on vety, 1-1+ hiiliatomia sisältävä alkoksi, 2-fenoksietoksi tai kloori, R° on vety, metoksi, kloori tai nitro, ja R** on vety tai metoksi, sillä edellytyksellä, 2 1-1+ . että yksi ryhmistä R , R ja R on muu kuin vety, tunnettu siitä, että kaavan ANH2 mukainen amiini liitetään reaktiokykyiseen yhdisteeseen CICOCO^X, joissa kaavoissa A merkitsee samaa kuin edellä ja X on alkyyli tai sykloheksyyli, ja että muodostunut esteri mahdollisesti saippuoidaan vastaavaksi suolaksi, joka haluttaessa hydrolysoidaan vastaavaksi hapoksi, tai se mahdollisesti saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, jotta saadaan vastaava amidi.
FI662/74A 1973-03-23 1974-03-06 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara oxminsyraderivat FI61688C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34446673A 1973-03-23 1973-03-23
US34446673 1973-03-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI61688B true FI61688B (fi) 1982-05-31
FI61688C FI61688C (fi) 1982-09-10

Family

ID=23350656

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI662/74A FI61688C (fi) 1973-03-23 1974-03-06 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara oxminsyraderivat

Country Status (14)

Country Link
JP (1) JPS5920664B2 (fi)
AR (1) AR207563A1 (fi)
BE (1) BE812743A (fi)
CA (1) CA1034118A (fi)
CH (1) CH612914A5 (fi)
DE (1) DE2413966A1 (fi)
EG (1) EG11281A (fi)
ES (1) ES424514A1 (fi)
FI (1) FI61688C (fi)
FR (1) FR2222097B1 (fi)
NL (1) NL7403843A (fi)
PH (1) PH14870A (fi)
SE (1) SE411898B (fi)
ZA (1) ZA74635B (fi)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4011337A (en) * 1975-07-07 1977-03-08 The Upjohn Company Oxamide-oxamic compounds, compositions and methods of use
US4172147A (en) * 1976-11-17 1979-10-23 The Upjohn Company 3,5-Dinitro oxanilic acid ester compounds, compositions and methods
US4119783A (en) * 1977-02-18 1978-10-10 The Upjohn Company 3'Lower alkylcarbonyl oxanilic acid esters
NL7810634A (nl) * 1977-10-28 1979-05-02 May & Baker Ltd Tetrazool-derivaten.
DE3027527A1 (de) 1980-07-19 1982-02-18 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue oxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
DE3027528A1 (de) * 1980-07-19 1982-02-18 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Ueberbrueckte thiazolyloxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
DE3135250A1 (de) * 1981-09-05 1983-03-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tricyclische thiazolyloxamate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
FR2546885B1 (fr) * 1983-06-06 1986-02-07 Fabre Sa Pierre Oxamates d'anthranilates fonctionnalises utiles comme medicaments dans le traitement des dermatoses inflammatoires
JPS6112268U (ja) * 1984-06-25 1986-01-24 松下電工株式会社 プリント配線基板
JPH072697B2 (ja) * 1985-05-24 1995-01-18 久光製薬株式会社 新規なオキサニル酸誘導体
US6225329B1 (en) 1998-03-12 2001-05-01 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases)
AU2713699A (en) * 1998-03-12 1999-09-27 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
ES2395682T3 (es) 2007-08-20 2013-02-14 Symrise Ag Derivados de ácido oxálico y su uso como principios activos refrescantes fisiológicos

Also Published As

Publication number Publication date
FR2222097B1 (fi) 1978-06-30
FI61688C (fi) 1982-09-10
CA1034118A (en) 1978-07-04
ES424514A1 (es) 1976-06-16
JPS49135929A (fi) 1974-12-27
FR2222097A1 (fi) 1974-10-18
PH14870A (en) 1982-01-08
NL7403843A (fi) 1974-09-25
AR207563A1 (es) 1976-10-15
SE411898B (sv) 1980-02-11
ZA74635B (en) 1975-09-24
DE2413966A1 (de) 1974-09-26
AU6575374A (en) 1975-08-21
BE812743A (fr) 1974-09-23
JPS5920664B2 (ja) 1984-05-15
EG11281A (en) 1977-05-31
CH612914A5 (en) 1979-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3966965A (en) Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions
FI61688B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara oxminsyraderivat
US4069343A (en) Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions
US4057632A (en) Method of treatment using tetrazole-5-carboxamide derivatives
US4036837A (en) 2 Alkoxyoxamoyl-pyrazines
US4054666A (en) Compositions and methods of treating immediate hypersensitivity reactions with thiazolyl oxamic acid derivatives
US4110453A (en) N-(2-pyrimidinyl)1h-(or 2h)tetrazole-5-carboxamide derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions
JPS5946220B2 (ja) 複素環化合物の製法
US4044144A (en) 1H-tetrazole-5-carboxamides
US4082751A (en) Therapeutic agents
US4096153A (en) Arylene-bis-tetrazole-5-carboxamides
US4160100A (en) Oxamic acid derivatives
US4191840A (en) Oxamic acid derivatives
US4154961A (en) Oxamic acid derivatives
US3953461A (en) Amino derivatives of thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylic acids and esters
CA1071203A (en) Aromatic amidines as antiviral agents in animals
US4625028A (en) 6-aryluracils and selected novel intermediates used in the preparation thereof
EP0132851A1 (en) 5-Substituted(1,2,4)triazolo(1,5-c)pyrimidin-2-amines
US4110458A (en) N-(pyridyl) oxamic acid derivatives
US4054657A (en) Pyrimidinyl oxamic acids and esters, and compositions and methods for the suppression of allergic manifestations
US4622401A (en) Heterocyclic substituted-amino-pyrazolines
US4171367A (en) Pyrazolyl amino imidazolines
US4087606A (en) 2-Cyano-3- or 4-(substituted amino)oxanilic acid derivatives
US4054661A (en) Pyridyl oxamic acid derivatives and use in the prevention of allergic reactions
EP0064385B1 (en) 2,6-diaryl-pyridinecarboxylic acids and their therapeutic utility