DE2364860A1 - Neue derivate von lincomycin und clindamycin - Google Patents

Neue derivate von lincomycin und clindamycin

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DE2364860A1
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Robert David Birkenmeyer
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Description

DR. JUR. DlPUCHEM. WALTER BEIl Ka/D1 ALFRED HOSPPENER DR. JUR. DIPL-.CHCM. IUl. WOLFP . - DR. JUR. ΗΛΝ3 CK 3. BEIL * 7. Dez. 1973 FRAUKFURI AM MAlN-HOCMSf
Unsere Nr. 19 045
The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Neue Derivate von Lincomycin und Clindamycin
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von Lincomycin und Clindamycin und insbesondere 1-Demethylthio-1-O-subst.-lincomycine und 1-Demethylthio-l-O-subst.-clindamycine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung.
Lincomycin und Clindamycin wurden bereits beschrieben, wie z.B. in den US-PS 3 366 624 bzw. 3 ^35 025.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel
409829/1054
CH;
worin W ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl·" rest, X ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Hydroxy-substituierten Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxylrest, Z ein Wasserstoffatom, wenn Y "einen Hydroxylrest bedeutet und wenn Y ein Wasserstoffatom bedeutet, bedeutet Z ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom-.oder ein Jodatom, R einen niederen Alkylrest, einen niederen Cycloalkylrest, einen niederen Arylrest, einen niederen Aralkylrest, einen Halogen-stubstituierten niederen Alkylrest, einen Halogen-, Nitro- und Amino-subati— tuierten niederen Arylrest, einen Halogen-, Nitro-, Amino- und Hydroxy-substituierten niederen Aralkylreet oder einen einwertigen Rest der Formel
-CH2-*
7ΠΤ
.CH-
-A.
409829/1QS4
worin A einen der zweiwertigen Reste der Formeln
H
-N-, -S- und -O-, und
m und η jeweils ganze Zahlen von 0 bis 4, wobei die Summe von m und η von 3 bis 4 bedeuten, darstellen, sowie die Säureadditionssalze derselben.
Die den Rest W mit den durch die allgemeinen Formel (I) repräsentierten Molekülkörper verbindende.. Wellenlinie, zeigt an, daß der Rest W entweder in eis-Stellung (unter der Ringebene) oder in trans-Stellung (über der Ringebene) liegt. Die den Rest -0-R mit dem durch die Formel (I) repräsentierten Molekülkörper verbindende Wellenlinie zeigt an, daß der Rest -0-R entweder in der α-Stellung (unter der Ringebene) oder in der ß-Stellung (über den Ringebene) liegt.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin W einen Propylrest, X einen Methylrest, Y ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxylrest, Z ein Wasserstoffatom, wenn Y einen Hydroxylrest darstellt und wenn Y ein Wasserstoffatom darstellt, Z ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom, R einen niederen Alkylrest, einen niederen Aralkylrest oder ein durch ein Halogenatom substituierten niederen Alkylrest bedeuten. Besonders bevorzugt aufgrund ihrer antibakteriellen Wirksamkeit sind jene Verbindungen der Formel (I), worin R einen Alkylrest mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen und einen durch Halogensubstituierten Alkylrest mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
4Ö9829MQS4
Der vorliegend verwendete Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, z.B. Alkylreste wie den Methylrest, A'thylrest, Propylrest, Butylrest., Penty-lrest, Hexylrest, Heptylrest, Octylrestj Nonylrest, Decylrest, Undecylrest9 Dodecyi-. rest und deren isomere ..Formen.
Der hierin verwendete Ausdruck "hydroxy-substituierter Alkylrest mit 2 bis k Kohlenstoffatomen" bedeutet vorstehend definierte Alkylreste ; mit dem angegebenen Kohlenstoffgehalt und bei denenjein Wasserstoffatom durch einen Hydroxy!rest ersetzt ist. Beispiele für Hydroxy-substituierte Alkylreste mit 2 bis 1I Kohlenstoffatomen sind der Hydroxyäthylrest, Hydroxypropylrest, Hydroxybutylrest und isomere Formen derselben.
Der hierin verwendete Ausdruck "niederer Cycloalkylrest" bedeutet einen Cycloalkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen., z.B. Cyeloalkylrestej wie den Cyclobutylrest, Cyclopentylrest, Cyclohexylrest, Cycloheptylrest und Cyclooctylrest«,
Der hierin verwendete Ausdruck "niederer Arylrest" bedeutet Arylreste mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, z.B. Arylreste, wie den Phenylrest, Tolylrest, Xylylrest, Naphthylrest, Biphenylylrest und dergleichen.
Der hierin verwendete Ausdruck "niederer Aralkylrest" bedeutet Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, z.B. Aralkylreste, wie den Benzylrest3 Phenäthylrest, Phenpropylrest, Phenbutylrest, Phenpentylrest, Phenhexylrests Toläthylrest und dergleichen. .
40 98 29/10S 4-
236Λ860
Der hierin verwendete Ausdruck "Halogen-substituierter niederer Alkylrest" bedeutet die vorstehend definierten niederen Alkylreste, worin 1 oder mehrere Wasserstoff atome durch Halogenatome, wie Bromatome, Chloratome j iodatome und Pluoratome ersetzt sind. Beispiele •für Halogen-substituierte Alkylreste sind der Chlormethylrest, 1, 2-Dibromäthylrest, 1,2-Dij odbutylrest, 1,1,2,2-Tetrafluorhexylrest und dergleichen. -
Der hierin verwendete Ausdruck "Halogen-, Nitro- und Amino-substituierte niedereArylrest und Halogen-, Nitro-, Amino- und Hydroxy-substituierte niedere Aralkylrest" bedeutet niedere Arylreste oder niedere Aralkylreste, wie die, die vorstehend definiert wurden, worin ein am aromatischen Ring angeordnetes Wasserstoffatom durch ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe oder zusätzlich, im Fall von niederen Aralky!resten,einen Hydroxylrest ersetzt wurde. Beispiele für Halogen-, Nitro- und Aminosubstituierte niedere Arylreste und Halogen-, Nitro-, Amino- und Hydroxy-substituierte niedere Aralkylreste sind der p-Bromphenylrest, m-Dichlorphenylrest, p-Nitrophenylrest, p-Aminophenylrest, Dibromphenäthylrest, p-Nitrobenzylrest, p-Aminobenzylrest, m-Hydroxyphenäthylrest und dergleichen.
Die vorliegende Erfindung betrifft "ebenfalls Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und deren Verwendung und die Säureadditionssalz.e derselben. ■ .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und die Säureaddxtxonssalze derselben besitzen antibakterielle Wirksamkeit und zeigen ein breites Spektrum von anti-
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236486Q
•bakterieller Wirksamkeit, die ähnlich der der gut bekannten Lincomycine und Clindamycine (z.B. US-PSs 3 086 912 und 3 539 689) ist. Als antibakterielle Mittel sind_sie z.B. in wässrigen Lösungen und Suspensionen bei einer Konzentration von etwa 1,0 Gew.-% bis etwa 10,0 Gew.-% zur Desinfektion von chirurgischen, medizinischen, Laboratoriums-, Hospital-und Nahrungsmittel-verarbeitenden Geräten nützlich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) werden durch Demercaptalisierung der entsprechenden 1-Thioglyeos.ide der Formel
CHr
worin W, X, Y, Z und die Wellenlinie zu W die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R1 einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder eines Säureadditionssalzes derselben und Veresterung der so erhaltenen demercaptalxsierten Verbindung der Formel (II) mit einem Alkohol der Formel
OH
(III)
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worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt.
Die Demercaptalisierung der Verbindungen der Formel (II) wird durch übliche Techniken, wie z.B. durch Umsetzen •des 1-Thioglycosids der Formel (II) mit einer äquimolaren Menge Brom in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels erreicht. Dem durch die Demercaptalisierung von 1-Thioglycosid der Formel (II) erhaltenen Reaktionsgemisch wird anschließend der Alkohol-Reaktionsteilnehmer der Formel (III) zugesetzt, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) erhalten werden. "
In einem alternativen und bevorzugten Verfahren werden die als Ausgangsmaterial verwendeten 1-Thioglycoside der Formel (II) oder deren Säureadditionssalze" zunächst mit dem Lösungsmittel und dem als Reaktionsteilnehmer verwendeten Alkohol der Formel (III) vermischt. Das so ,erhaltene Gemisch wird anschließend mit Brom versetzt, so daß die gewünschten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) in einer Einstufen-Reaktion;erhalten werden. Die stattfindende Reaktion wird üblicherweise durch das nachfolgende Reaktionsschema veranschaulicht:
+ HO-R + Br2 (in")
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worin W, X, Y, Z3 R, RV und die Wellenlinie zu dem Rest W die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.
Das Verhältnis der in den vorstehend beschriebenen Herstellungen verwendeten Reaktionsteilnehmer ist nicht kritisch. Im allgemeinen werden stöchiometrische Verhältnisse angewandt, d.h. im wesentlichen äquimolare Mengen. Vorteilhafterweise wird ein leichter Überschuß, d.h. von etwa 5 % bis etwa 20 % molarer Überschuß an Brom über dem als Reaktionsteilnehmer verwendeten 1-Thioglycosid der Formel (II) angewandt.
Die Demercaptalisierüng der Verbindungen der Formel (II) durch Reaktion mit Brom wird innerhalb eines Temperaturbereiches von etwa -10°C bis etwa Rückflußtemperaturen für das Reaktionsgemisch durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von etwa O0C bis etwa 50°C durchgeführt. Die Reaktion ist exotherm und
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die Temperatur wird durch Kühlung des Reaktionsgemisches oder alternativ durch-langsamen und graduellen Zusatz von Brom innerhalb der gewünschten Grenzen gehalten. Die Reaktion der demercaptalisierten Verbindung der Formel (II) mit dem Alkohol der Formel (III) wird innerhalb "eines Temperaturbereiches von etwa 00C bis Rückflußtemperatur für das Reaktionsgemisch durchgeführt.
In der bevorzugten, vorstehend beschriebenen Einstufen-Reaktion, wird die Reaktion innerhalb eines Temperaturbereiches von etwa O0C bis etwa Rückflußtemperatur für das Reaktionsgemisch und vorzugsweise innerhalb eines Temperaturbereiches von etwa 25°C bis etwa 500C durchgeführt. Wiederum ist die nach Zusatz von Brom stattfindende Reaktion exotherm und die Temperatur wird geeigneterweise durch Kühlen des Reaktionsgemisches oder durch graduellen Zusatz von"Brom reguliert.
Die Deiner captalisierung des 1-Thioglycosides der Formel (II) ist im allgemeinen innerhalb der Minuten der Vervollständigung des Bromzusatzes vollständig. Die Veresterungsstufe ist im allgemeinen., abhängig von der Temperatur und der Natur der spezifischen angewandten Reaktionsteilnehmer der Formeln (II) und (III) innerhalb einer Viertelstunde bis 24 Stunden vollständig. Das bevorzugte Einstufen-Verfahren, das vorstehend beschrieben wurde, ist im allgemeinen^abhängig von der angewandten Temperatur und der Natur der Reaktionsteilnehmer^ innerhalb einer Viertelstunde bis 2M Stunden vollständig.
Das Fortschreiten der vorstehend beschriebenen Reaktionen kann durch übliche analytische Techniken, wie z.B. durch DünnschichtChromatographie, beobachtet werden.
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Das Verschwinden der als Ausgangsmaterial verwendeten ' Verbindungen der Formel (II) aus dem Reaktionsgemische ist ein Anzeichen für die Vervollständigung der Reaktionen, wie es ebenso das Auftreten der neuen Verbindungen der Formel (I) in dem Reaktionagemisch ist.
Nach Beendigung der vorstehend beschriebenen präparativen Reaktionen werden die erfindungsgemäßen,als Produkt erhaltenen, Verbindungen der Formel (I) üblicherweise durch übliche Verfahren, wie z.B. durch Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Chromatographietechniken, Gegenstromverteilung und dergl. Methoden .aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. .
In dem bevorzugten Einstufen-Reaktionsverfahren sind die anfänglichen Verbindungen der Formel (I), die im Reaktionsgemisch gebildet werden, jene Verbindungen der Formel, worin der Rest -0-R in der 1-Stellung sich in α-Stellung befindet. Wenn die als Produkt erhaltenen Verbindungen der Formel (I) unmittelbar aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden, werden die Verbindungen mit der α-1-Stellüng im wesentlichen frei von dem entsprechenden ß-Anomeren erhalten. Wenn das a-Anomere ausgedehnte Perioden, d.h. etwa 1 Stunde bis etwa 60 Stunden im Reaktionsgemisch verbleibt, findet wesentliche" Isomerisation zur ß-Konfiguration statt und es wird ein Gemisch der beiden Anomeren erhalten. Die genaue Zeit, die für wesentliche Isomerisation erforderlich ist, variiert abhängig von der Natur des Restes R in der herzustellenden Verbindung der Formel (I). Die beiden Anomeren können gegebenenfalls durch Chromatographie-Verfahren getrennt werden. Beide Anomeren sind sowohl
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allein als auch im Gemisch wertvolle antibakterielle Mittel.
Der Ausdruck "inertes organisches Lösungsmittel", wie er hierin verwendet wird, bedeutet organische Lösungsmittel, die die Ausgangsverbindungen der Formel(II) mindestens teilweise löslich machen und welche in keiner Weise in den gewünschten Verlauf der Reaktion eingreifen. Beispiele für inerte organische Lösungsmittel sind Äther, Chloroform, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan und ähnliche organische Lösungsmittel. In dem bevorzugten, vorstehend beschriebenen . Einstufen-Verfahren, kann ein Überschuß des als Reaktionsteilnehmer verwendeten Alkohols der Formel (III) über der Menge, die für die Reaktion mit der Verbindung der Formel (II) erforderlich ist, als das inerte organische Lösungsmittel angewandt werden. Diese Verwendung von Alkoholen der Formel (III) als Lösungsmittel ist in der Tat eine bevorzugte Ausfuhrungsform des, Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I). ' ,
Die als Reaktionsteilnehmer bei der Herstellung der erfindungsgeraäßen Verbindungen der Formel (I) angewandten Alkohole der Formel (III) sind eine bekannte Klasse von Alkoholen und ihre Herstellung erfolgt nach bekannten Methoden. Im allgemeinen sind sie durch ihre Wicht-Reaktivität mit Brom unter den vorstehend für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) angegebenen Bedingungen charakterisiert.
Beispiele für die Alkohole der Formel (III) sind die Alkanole wie Methanol, Äthanol, 2-Propanol, 1-Butanol,
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2-Methyl-2-propanol, 1-Pentanol, t-Amylalkohol, 1-Hexanol, 4-Methyl-2-pentanol, 2-Ä'thyl-l-butanol, 1-Heptanol, 2,3-Dim'ethyl-2-pentanol, 3-Methyl-2-äthyl-lbutanol, 1-Oetanol, 2,4-Dimethyl-3~hexanol, 2,2,3,3-Tetramethyl-1-butanol, 5-Nonanol, 2,2-Dimethyl-l-heptanol, •1-Decanol, 1-Undecanol, Dodecylalkohol und dergl., alicyclische Alkohole,wie Cyclobutanol, Cyclopentanole Cyclohexanol, Cycloheptanol, Cyclooctanol und dergl., aromatische Alkohole, wie Phenol, ο-, m- und p-Cresol, p-Äthy!phenol, Xylenol, p-t-Butylphenol, ß-Naphthol, p-Phenylphenol und dergl., Aralkylalkohole, wie Benzyl-:;, alkohol, ß-Thenyläthanol, 3-Phenyl-l-propanol, 3-Phenyl~ 1-butanol, 5-Phenyl-l-pentanol, ß-(l-Naphthyl)-äthylalkohol und dergl., halogenierte Alkanole, wie 1-Chlor-.2-äthanol, l-Brom-2-propanol, l-Jod-^-butanol und dergl., substituierte aromatische Alkohole, wie p-Bromphenol, m-Nitrophenol, p-Aminophenol, p-Chlorbenzylalkohol,. m-Nitrobenzylalkohol, p-Aminobenzylaikohol, p-Hydroxybenzylalkohol und dergl., heterocyclische Alkohole, wie 3-Hydroxypyrrolidin, 3-Hydroxytetrahydrofuran, 3~ Hydroxytetrahydrothiophen, l-Methyl-3-hydroxypiperidin, ß-Piperidylcarbinol, ^-Hydroxytetrahydropyran, 4-Hydroxytetrahydrothiopyran und dergl..
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Lincomycin- und Clindamycin-Verbindungen der Formel (II) und deren Säureadditionssalze, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) angewandt werden, sind eine bekannte Klasse von Verbindungen, deren Herstellung ebenfalls bekannt ist. Beispielsweise wird die Herstellung der Verbindungen der Formel (II) und deren Salze, worin Y spezifisch einen Hydroxylrest und Z spezifisch ein Wasserstoffatom bedeutet, in der
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US-PS 3 366 624 beschrieben. Die. Herstellung von Verbindungen der Formel (II) und der Säureadditxonssalze derselben, worin Y spezifisch ein Wasserstoffatom und Z spezifisch ein Wasserstoffatomoder ein Halogenatorn bedeutet, wird in den US-PS 3'435-025 und 3 496 163 •beschrieben. Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II), worin X spezifisch einen Hydroxyr äthylrest bedeutet, wird in der Patentanmeldung P 22 30 427.4 beschrieben. Wird nach dem gleichen Verfahren wie in der Patentanmeldung P 22 30 427.4 gearbeitet, jedoch das dort verwendete Äthylenoxid durch Propylenoxid oder Butylenoxid ersetzt, so werden Hydroxy 1-substituierte Alkylreste mit 3 bzw. 4 Kohlenstoffatomen erhalten.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) existieren abhängig von dem pH-Wert der Umgebung entweder in der nicht-protonierten Form (freie Base) oder in der protonierten Form (Säureadditionssalz). Nach Neutralisation der freien Base mit geeigneten Säuren bilden sie stabile Protonate, d.h. Säureadditionssalze. Die Salze der Verbindungen der Formel (I) werden durch Neutralisation der freien Base mit der geeigneten Säure auf einen pH-Wert unter etwa 7>0 und vorteilhafterweise auf etwa pH 2 bis pH 6 hergestellt. Für diesen Zweck geeignete Säuren umfassen Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Thiocyansäure, Fluokieselsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, 2,2'-Dihydroxy-l,ll-dinaphthylmethan-3,3t-dicarbonsäure, Cholsäure, Palmitinsäure, Schleimsäure, Kampfersäure, Glutarsäure, Glycolsäure, Phthalsäure, Weinsäure, Laurinsäure, Stearinsäure,
829/1054 original
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Salicylsäure, 3-Phenylsalicylsäure, 5-Phenylsalicylsäure, 3-MethyIglutarsäure, Orthosulfobenzoesäure, Cyclohexansulfaminsäure, Cyclopentanpropionsäure, 1,3-Cyclohexandicarbonsäure, 4-Cyclohexencarbonsäure, Octadecenylbernsteinsäure, Octeny!bernsteinsäure, Methansulfonsäure, 'Benzolsulfonsäure, Helianthsäure, Reinecke's-Säures Azobenzolsulfonsäure, Octadecylschwefelsäure, Pikrinsäure und dergleichen Säuren. Umgekehrt wird die freie Base der Verbindungen der Formel (I) aus dem entsprechenden Salz, z.B. aus dem Hydrochlorid oder Sulfat, durch Auflösen und Suspendieren des Salzes in'einem Puffer bei etwa pH 5 bis 7> vorzugweise etwa pH 6, Extrahieren mit einem nicht-mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. Chloroform, Trocknen des Extraktes, z.B. mit wasserfreien Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels durch Abdampfen erhalten.
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (!) können für den gleichen Zweck wie die freien Basen verwendet werden. Sie können ebenfalls dazu verwendet werden, die freien Basen zu verbessern, nämlich indem man die Säureadditionssalze der fraen Basen herstellt, dieselben Reinigungsverfahren unterwirft und anschließend die Salze durch Neutralisation mit einem Alkali oder durch Inberührungbringen mit einem anionischen Harz vorteilhafterweise bei etwa pH 7,5 bis 8,5 in die freien Basen überführt.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung. ■ -.
9/1054 ■ 'n
ORIGINAL INSPECTED
Beispiel 1
Ein geeignetes Reaktionsgefäß wurde mit 23 g (0,05 Mol) 7(S)-Chlor-7-deoxylincomycin-hydrochlorid (hergestellt gemäß Beispiel 1 (B) der US-PS 3 ^35 025) und 100 ml Methanol beschickt. Das Gemisch wurde kontinuierlich über eine Zeitspanne von etwa 10 Minuten gerührt, während 8 ml Brom tropfenweise zugesetzt wurden. Nach etwa 18-stündigem Stehen bei einer Temperatur von etwa 25°C . wurde überschüssiges Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 500 ml Wasser aufgelöst. Die resultierende wässrige Lösung wurde mit Äther extrahiert und die wässrige Phase wurde durch Zusatz von Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von etwa 7>0 eingestellt. Die resultierende neutrale Lösung wurde 3 mal mit 100 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde an 2 kg Silikagel (Merck 0,05 - 2,0 mm) unter Verwendung von Chloroform:Methanol (6:1 Vol./Vol.) als Elutionsmittel-System chromatographiert. Es wurden jeweils Produktfraktionen von 55 ml gesammelt. Die Fraktionen Nr. 65 bis Nr. 85 wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, die freie Base von Methyl-7(S)-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(l-methyl-trans-il-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threo-a-D-galacto-octopyranosid wurde anschließend in etwa 1 1 Äther gelöst und gasförmiges Chlorwasserstoff wurde durch die resultierende Lösung durchgeblasen. Der sich bildende Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 11,0 g (50 % der Theorie) Methyl-7 (S )-chlor-6,7,8-trideoxy-6- (1-methy l-trans-i|- propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threo-a-D-galactooctopyranosid in Form seines Hydrochloridsalzes erhalten
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: - 16 -
wurden.
Analyse:
berechnet für C18H33ClN2O6-HCl (2):
C 48,54, H 7,69, N 6,29, Cl 15,92, gefunden (%): C 47,86, H 8,21, N 6,26, Cl 15,75, tcO Jj5= +20° (1 % in H2O).
Beispiel 2
Ein geeignetes Reaktionsgefäß wurde mit 23 g (0,05 Mol) 7(S)-Chlor-7-deoxylincomycin-hydrochlorid (hergestellt nach Beispiel 1 (B) der US-PS 3 435 025) und 100 ml Äthanol beschickt. Das Gemisch wurde kontinuierlich gerührt und auf eine Temperatur von etwa 0° bis 100C gekühlt, während innerhalb einer Zeitspanne von etwa 2 Stunden 8 ml Brom tropfenweise zugesetzt wurden.Am. Ende dieser Zeitspanne wurde überschüssiges Äthanol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 500 ml Wasser gelöst. Die resultierende wässrige Lösung wurde mit Äther extrahiert und die wässrige Phase wurde durch Zusatz von Natrium.-bicarbonat auf einen pH-Wert von etwa 7,0 eingestellt. Die resultierende neutrale Lösung wurde 3 mal mit · 100 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde an 2 kg Silikagel (Merck 0,05 - 0,2 mm) unter Verwendung von Chloroform:Methanol (6:1 Vol./Vol.) als Elutlonsmittel-System chromatographiert. Es wurden jeweils 55 ml-Fraktionen des Produktes aufgefangen. Die Fraktionen Nr. 66 bis Nr. 86 wurden vereinigt und unter
4098297 105
.- 17 -
Vakuum eingedampft. Der Rückstand, Äthyl-7(S)-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(l-methyl-trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threo-a-D-galacto-octopyranosid als freie Base wurde anschließend in etwa 100 ml Wasser aufgelöst und der pH-Wert der Lösung wurde durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure auf etwa pH 3*0 eingestellt. Die saure Lösung wurde lypholisiert. Der resultierende weiße Feststoff war 6,0 g (25 % der Theorie) Äthyl-7(S)-chlor-6,7 , 8-trideoxy-6- (l-methyl-trans-Jl-propyl-L-^- pyrrolidincarboxamidoJ-L-threo-a-D-galacto-octopyranosid in Form seines Hydrochloridsalzes.
Analyse:
berechnet für C H35ClN2O6-HCl (%):
C 53,95, H 8,34, N 6,62, Cl 8,38, gefunden (50: C 53,35, H 8,06, N 6,4l, Cl 8,01. :Γα] J5= +67° (1 % in H2O).
Beispiel 3 '
Ein geeignetes Reaktionsgefäß wurde mit 23g (0,05 Mol) 7(S)-Chlor-7-deoxylincomycin-hydrochlorid (hergestellt nach Beispiel 1 (B) der US-PS 3 ^35' 025) und 100 ml 2-Chloräthanol beschickt. Das Gemisch wurde kontinuierlich gerührt, während Brom innerhalb einer Zeitspanne von etwa 10 Minuten tropfenweise zugesetzt wurde. Nach etwa 18-stündigem Stehen bei einer Temperatur von etwa 25°C wurde überschüssiges 2-Chloräthanol durch Destillation unter vermindertem Atmosphärendruck entfernt und der Rückstand wurde in 500 ml Wasser gelöst. Die resultierende wässrige Lösung wurde mit Äther extrahiert und die wässrige Phase wurde durch Zusatz von
409829/1084
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Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von etwa 7»0 eingestellt. Die resultierende neutrale Lösung wurde 3 mal rait 1OQ ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde an einem kg Silikagel (Merck 0,05 •0,2 mm) unter Verwendung von Äthylacetat:Aceton:Wasser (8:5:1 Vol./Vol./Vol.) als Elutionsmittel-System chromatographiert. Es wurden jeweils 20 ml-Fraktionen des Produktes aufgefangen. Die Fraktionen Nr. 95 bis Nr. wurden vereinigt und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand (9>5 g) ist ein Gemisch der Anomeren 2-Chlor-
propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threo-a-D-galactooctopyranosid in Form der freien Base und 2-Chloräthyl-7 (S )-chlor-6,7,8-trideoxy-6- (l-met.hyl-trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threo-ß-D-galacto-octopyranosid als freie Base. Das Gemisch der Anomeren wurde an 2 kg Silikagel .unter Verwendung von Äthylacetat:Aceton:Wasser (8:5:1 Vol./Vol./Vol.) als Elutionsmittel chromatographiert, um die getrennten anomeren Komponenten des Gemisches zu erhalten. Beim Auffangen von 25 ml-Fraktionen 'aus der Chromatographie-Säule wurde ein Anomeres in den Fraktionen Nr. 132 - 139 und das andere Isomere in den Fraktionen Nr. 163 - 180 erhalten. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurden die abgetrennten Anomeren als freie Basen in trockener fester Form erhalten. Die Strukturen der als Produkt erhaltenen Verbindungen wurden durch NMR-Analyse, Massenspektren und Umwandlung in die entsprechenden Hydrochloridsalze bestätigt. Die entsprechenden Hydrochloridsalze wurden durch getrenntes Auflösen der getrennten freien Basen oder des Gemisches der Anomeren, falls keine Abtrennung erforderlich ist, in
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1 1 Äther und Einleiten von gasförmigem Chlorwasserstoff in die resultierenden Lösungen erhalten. Die gewünschten Hydrochloridsalze erschienen als Niederschläge in den Lösungen. Die ausgefällten Salze wurden leicht aus dem Gemisch durch Filtrieren abgetrennt.
Die Identität der Hydrochloridsalze wurde durch Elementaranalyse bestätigt.
Beispiel k
Ein geeignetes Reaktionsgefäß wurde mit 11,5 g (0,025 Mol) 7(S)-Chlor-7-deoxylincomycin-hydrochlorid (hergestellt nach Beispiel 1 (B) der US-PS 3 ^35 025) und 100 ml n-Butanol beschickt. Das Gemisch wurde kontinuierlich gerührt, während innerhalb einer Zeitspanne von etwa 10 Minuten 8 ml Bromwasser tropfenweise zugesetzt wurden. Nach etwa 18-stündigem Stehen bei einer Temperatur von etwa 25°C wurde überschüssiges n-Butanol durch Destillation unter vermindertem Atmosphärendruck entfernt und der Rückstand wurde in 500 ml Wasser gelöst. Die resultierende wässrige Lösung wurde mit Äther extrahiert und die wässrige Phase wurde durch Zusatz von Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von etwa 7,0 eingestellt. Die resultierende neutrale Lösung wurde 3 mal mit 100 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde an 600 g Silikagel (Merck 0,05 - 0,2 mm) unter Verwendung von Äthylacetat:Aceton:Wasser (8:5:1 Vol./ Vol./Vol.) als Elutionsmittel-System chromatographiert. Produktfraktionen von jeweils 38 ml wurden aufgefangen. Die Fraktionen Nr. 28 bis Nr. 34 wurden vereinigt und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand, n-Butyl~7(S)~
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chlor-6,7,8-trideoxy-6-(l-raethyl-trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threo-<x-D-galacto-octopyranosid in Form der freien Base, wurde in etwa 1 1 Äther gelöst und in die resultierende Lösung wurde gasförmiges Chlorwasserstoff eingeleitet. Es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und getrocknet wurde, wobei.3,0 g (25 # der Theorie) n-Butyl-7(S)-ehlor-6,7,8-trideoxy-6-(lmethyl-trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threoct-D-galacto-octopyranosid in Form seines Hydrochloridsalzes erhalten wurden.
Analyse:
berechnet für C21H39ClN2O6·HCl (*):
C 51,74, H 8,27, N 5,75, Cl 11,55,
gefunden (JC): C 52,16,- H 8,29, N 5,6l, Cl 14,56.
■Λαξ5= +25° (1 % in H2O).
Wurde nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch das dort verwendete n-Butanol durch eine gleiche molare Menge Cyclobutanol bzw. Cyclooctanol ersetzt, so wurden in ähnlicher Weise Cyclobutyl-7(S)-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(1-methyl-trans-4-propyl-L-2-pyrrolidiricarboxamido)-L-threo-a-D~galaeto-octopyranosid bzw. Cyclooctyl-7(S)-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(1-methyltrans-il-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threo-a-D-galacto-octopyranosid und ihre entsprechenden Hydrochloridsalze erhalten. .
Beispiel 5
Ein geeignetes Reaktionsgefäß wurde mit 23 g (0,05 Mol) 7(S)-Chlor-7-deoxylincomycin-hydrochlorid (hergestellt
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nach Beispiel 1 (B) der US-PS 3 ^35 025) und 100 ml Isobutanol beschickt. Das Gemisch wurde kontinuierlich gerührt, während innerhalb einer Zeitspanne von etwa 10 Minuten 8 ml Brom[tropfenweise zugesetzt wurden. Nach l8-stündigem Stehen bei einer Temperatur von etwa 25 °C bildete sich ein weißer Niederschlag, der aufgefangen und in 500 ml Wasser gelöst wurde. Der pH-Wert wurde durch Zusatz von Natriumbicarbonat auf pH 7 eingestellt und die wässrige Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloröformextrakt wurde unter Vakuum zur Trockne, eingedampft. Der Rückstand, Isobutyl-7(S)-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(l-methyl-trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamidoJ-L-threo-a-D-galacto-octopyranosid als freie Base wurde anschließend in etwa 1 1 Äther gelöst und gasförmiges Chlorwasserstoff wurde in die Lösung eingerblasen. Es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und getrocknet wurde, wobei"10 g (45 % der Theorie) Isobutyl-7(S)-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(1-methyl-trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threo-a-D-galactooctopyranosid in Form seines Hydrochloridsalzes erhalten wurden.
Analyse:
berechnet für C21H39ClN2O6-HCl (50:
C 51,74, H 8,27, N 5,75, Ci, 14,55,
gefunden (%): C 50,83, H 8,31, N 5,57, Cl 13,48.
Beispiel 6
Ein geeignetes Reaktionsgefäß wurde mit 23 g (0,05 Mol) 7(S)-Chlor-7-deoxylineomycin-hydrochlorid (hergestellt
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gemäß Beispiel 1 (B) der US-PS 3 435 025) und 100 ml n-Hexanol beschickt. Das Gemisch wurde kontinuierlich gerührt, während innerhalb einer Zeitspanne von etwa 10 Minuten 8 ml Brom tropfenweise zugesetzt wurden. Nach etwa l8-stündigem Stehen bei einer Temperatur von etwa 25 C wurde überschüssiges n-Hexanol durch Destillation unter vermindertem Atmosphärendruck entfernt und der Rückstand wurde in 500 ml Wasser gelöst.. Die resultierende wässrige Lösung wurde mit Äther extrahiert und die wässrige Phase wurde durch Zusatz von Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von etwa 7>0 eingestellt. Die resul·- tierende neutrale Lösung wurde 3 mal mit 100 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumcarbonat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an 2 kg Silikagel (Merck 0,05 - 0,2 mm) unter· Verwendung von Chloroform: Methanol (6:1 Vol./Vol.) als Elutionsmittel-System Chromatographiert. Produktfraktionen von jeweils 55 ml wurden aufgefangen. Die Fraktionen Nr. J6 bis Nr. 86 wurden vereinigt und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand, Hexyl-7(S)-chlor-6,7i8-trideoxy-6-(l-methyl-trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threb-a-D-galactooctopyranosid in Por-m der freien Base, wurde anschließend in etwa 1 1 Äther gelöst und gasförmiges Chlorwasserstoff wurde in die resultierende Lösung eingeblasen. Es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und · getrocknet wurde, wobei 6,0 g (22 % der Theorie) Hexyl-7(S)-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(l-methyl-trans-^-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threo-a-D-galacto-octopyranosid in Form seines Hydrochlorxdsalzes erhalten wurden.
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Analyse:
berechnet für C23H43ClN2O6-HCl (St):
C 53,58, H 8,6 , N 5,44, Cl 13,76,
gefunden (Z): C 53,34, H 8,86, N 5,80, Cl 13,88.
[al *5= +18° (1 % in H3O).
Wurde das vorstehend aufgeführte Verfahren wiederholt, jedoch das hierin verwendete 7(S)-Chlor-7-deoxylincomycinhydrochlorid durch eine gleiche molare Menge 1·-(2-HydroxyäthylJ-l'-demethylclindamycin (hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 in der Patentanmeldung P 22 30 427-4) bzw. lf-Hydro-l'-demthylclindamyein (hergestellt nach dem Verfahren der US-PS 3 435 025) ersetzt, so wurden Hexyl-7(S)-chlor-6,7,8-trideoxy-6- : [l-(2-hydroxyäthyl)-trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamidqJ-L-threo-a-D-galacto-octopyranosid in Form der freien Base und Hexyl-7(S)-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(lhydro-trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threo-a-D-galacto-octopyranosid in Form der fuäen Base bzw. die entsprechenden Hydrochloridsalze erhalten.
Beispiel 7
Ein geeignetes Reaktionsgefäß wurde mit 23 g (0,05 Mol) 7(S)-Chlor-7-deoxylincomycin-hydrochlorid (hergestellt gemäß Beispiel 1 (B) der US-PS 3 435 025) und 100 ml 1-Octanol beschickt. Das Gemisch wurde kontinuierlich gerührt, während innerhalb einer Zeitspanne von etwa 10 Minuten tropfenweise^Brom zugesetzt wurde. Nach 30-minütigem Stehen bei einer Temp^atur von etwa 25°C wurde überschüssiges n-0ctanol durch Destillation unter vermindertem Atmosphärendruck entfernt,und der Rückstand,
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propyl-L^-pyrrolidincarboxamidoJ-L-threo-a-D-galactooctopyranosid in Form .der freien Base,wurde anschließend in 2 1 Skellysolve B (im wesentlichen η-Hexan, Siedepunkt 60°C bis 68°C) trituriert. Das unlösliche Material wurde abgetrennt und in 400 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert der resultierenden Lösung wurde durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure auf etwa pH 2,0 eingestellt und die Lösung wurde anschließend mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 0,5 g n-0ctyl-7(S)-ehlor-6,7,8-trideoxy-6-(l-methyl-trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threo-Ci-D-galacto-o'ctopyranosid in Form seines Hydrochloridsalzes erhalten wurden. Das Massenspektrum und das NMR-Spektrum stimmen mit dem für die als Produkt erhaltene Verbindung erwarteten überein.
Wurde nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch das verwendeten-0ctanol durch eine gleiche/molare Menge n-Dodecanol ersetzt, so wurde n-Dodecyl-7(S)-chlor-5,7,8-trideoxy-6-(1-methyl-trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threo-a-D-galacto-octopyranosid in Form der freien Base und dessen Hydroehloridsalz erhalten. .
Beispiel 8
Ein geeignetes Reaktionsgefaß wurde mit 23 g (0,05 Mol) 7(S)-Chlor-7-deoxylincomycin-hydrochlorid (hergestellt gemäß Beispiel 1 (B) der US-PS 3 435 025) und 100 ml 1-Decanol beschickt. Das Gemisch wurde kontinuierlich gerührt, während innerhalb einer Zeitspanne von etwa 10 Minuten 8 ml Brom tropfenweise zugesetzt wurden. Nach
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etwa l8-stündigem Stehen bei einer Temperatur von etwa 25°C wurde überschüssiges n-Decanol durch Destillation unter vermindertem Atmosphärendruck entfernt und der Rückstand wurde in 500 ml Wasser gelöst. Die resultierende wässrige Lösung wurde durch Zusatz von Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von etwa 7,0 eingestellt und anschließend erneut mit 500 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde an 2 kg Silikagel (Merck 0,05 - 0,2 mm) unter Verwendung von Chloroform:Methanol (6:1 Vol./Vol.) als Elutionsmittel-System chrömatographiert. Produktfraktionen von jeweils 50 ml wurden aufgefangen. Die Fraktionen Nr. 70 bis Nr. 83 wurden vereinigt und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand, n-Decyl-7(S)-chlor-6,7,8-trideoxy-6- (l-rnethyl-trans-4~propyl-L-2-pyrrolidincarboxamidoJ-L-threo-a-D-galacto-octopyranosid in Form der freien Base wurde anschließend in etwa 500 ml Äther gelöst und in die Lösung wurde gasförmiges Chlorwasserstoff eingeblasen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, .wobei 10 g (.35 % der Theorie) n-Decyl-7(S)-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(l-methyl-trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threo-<x-D-galactooctopyranosid in Form seines Hydrochloridsalzes erhalten wurden.
Analyse:
berechnet für C27H51ClN2O6-HCl {%):
C 56,73, H 9,17, N 4,90, Cl 12,4l, gefunden (JS): C 55,55, H 8,99, N 4,93, Cl 12,27. β5= +11° (1 ί in H2O).
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Beispiel 9
Ein geeignetes Reaktionsgefäß wurde mit 23 g (0,05 Mol) 7(S)-Chlor-7-deoxylincomycin-hydrochlorid (hergestellt nach Beispiel 1 (B) der US-PS 3 ^35 025) und 100 ml .2-Phenyläthanol beschickt. Das Gemisch wurde kontinuierlich gerührt, während innerhalb einer Zeitspanne von etwa 10 Minuten 8 ml Brom tropfenweise zugesetzt wurden. Nach etwa 2-stündigem Stehen bei einer Temperatur von etwa 25 C wurde überschüssiges 2-Phenyläthanol durch Destillation unter vermindertem Atmosphärendruck entfernt und der Rückstand wurde in 500 ml Wasser gelöst. Die resultierende wässrige Lösung wurde mit Äther extrahiert und die wässrige Phase wurde durch Zusatz von Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von etwa 7»0 eingestellt. Die resultierende neutrale Lösung wurde 3 mal mit 100 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde an 2 kg Silikagel (Merck 0,05 0,2 mm) unter Verwendung von Äthylacetat:Aceton:H~0 (8:5-1 Vol./Vol./Vol.) als Elutionsmittel-System chromatrographiert. Produktfraktionen von jeweils 60 ml wurden aufgefangen. Die Fraktionen Nr. 69 bis Nr.. 85 wurden vereinigt und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand, 2-Phenyläthyl-7(S)-chlor-5,7,S-trideoxy-5-(1-methyltrans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threo-tt-D-galacto-octopyranosid als freie Base wurde anschließend in etwa 11 Äther gelöst und in diese erhaltene Lösung wurde gasförmiger Chlorwasserstoff eingeblasen. Es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und getrocknet wurde, wobei 10,5 g (39 % der Theorie) 2-Phenyläthyl-7(S)-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(l-methyl-trans-4-propyl-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threo-a-D-galacto-
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octopyranosid in Form seines Hydrochloridsalzes erhalten wurden.
Analyse:
berechnet für C35H gClt^Og·HCl {%):
C 56,07,-H 7,53, N 5,23, Cl 13,24, gefunden (%): C 5^,47, H 8,03, N 5,1^, Cl 15,18.
,fa] ρ5= +27° (1 % in H2O).
Wurde das vorstehend beschriebene Verfahren wiederholt, jedoch das verwendete 2-Phenyläthanol durch jeweils die folgenden Alkohole der Formel (III):
Phenol, p-Bromphenol, m-Nitrophenol, p-Aminophenol, p-Chlorbenzylalkohol, m-Nitrobenzylalkohol, p-Aminobenzylalkohol bzw. p-Hydroxybenzylalkohol ersetzt, so würden in ähnlicher Weise die folgenden Verbindungen erhalten:
Phenyl-7(S)-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(l-methyl-trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threo-ci-D-galacto- octopyranosid,
p-Bromphenyl-7 (S )-chlor-6,7,8-trideoxy-6- (1-methylrtrans-il-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threo-a-D- galacto-octopyranosid,
m-Nitrophenyl-7(S)-chlor-6,7,8-trideoxy~6-(1-methyltrans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threo-ci-D- galacto-octopyranosid,
p-Aminophenyl-7(S)-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(1-methyltrans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threo-c-D- galacto-octopyranosid,.
p-Chlorbe.nzylyl-7 (S )-chlor-6,7,8-trideoxy-6- (1-raethyltrans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threo-a-D- galacto-octopyranosid,
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m-Nitrobenzylyl-7(S)-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(l-methyltrans-■l}-propyl-L-2-pyrrolidinc arboxamido)-L-threo-Ci-D-galacto-octopyranosid,
p-AminobenzylyI-7(S)-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(l-methyl~ trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threo-a-D-galacto-octopyranosid,
p-Hydroxybenzylyl-7(S)-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(1-methyltrans--J}-propyl-L---2-pyrrolidincarboxamido)-L-threo--ci.-D- galacto-octopyranosid
bzw. deren entsprechende Hydrochloridsalze.
Beispiel 10
Ein geeignetes Reaktionsgefäß wurde mit 23 g (0,05 Mol) Methyl-6s8-dideoxy-6-(trans-l-methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxam'ido)-l-thio-D-erythro-£i-D-galactooctopyranosid-(Lincomycin) -hydrochlorid (hergestellt gemäß US-PS 3-086 912) und 100 ml Methanol beschickt. Das Gemisch ifurde kontinuierlich gerührt,während innerhalb von etwa 10 Minuten 8 ml Brom tropfenweise zugesetzt wurden. Nach i8-stündigem Stehen bei einer Temperatur von 25°C wurde überschüssiges Methanol durch Destillation unter vermindertem atmosphärischem Druck entfernt und der Rückstand wurde in. 500 ml Wasser gelöst. Die resultierende wässrige Lösung wurde mit Äther extrahiert und die wässrige Phase wurde durch Zusatz von Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von etwa 7,0 eingestellt. Die resultierende neutrale Lösung wurde 3 mal mit 100 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde an 2 kg Silikagel (Merck 0505- - 0,2 mm) unter Verwendung von Chloroform:
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Methanol (6:1 Vol./Vol.) als Elutionsmittel-System chromatographiert. Produktfraktionen von jeweils 55 ml wurden aufgefangen. Die Fraktionen Nr. 65 bis Nr. 85 wurden vereinigt und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand, Methyl-6,8-dideoxy-6-(l-methyl-trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-D-erythro-ct-D-galacto-octopyranosid als freie Base wurde anschließend in etwa 1 Äther gelöst. In die resultierende Lösung wurde gasförmiges Chlorwasserstoff eingeblasen. Es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und getrocknet wurde, wobei 12,0 g (54 % der Theorie) Methyl-6,8-dideoxy-6-(l-methyl-trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid in Form seines Hydrochloridsalzes erhalten wurden. Die Struktur des Produktes wurde durch NMR-Analyse bestätigt.
Beispiel 11
Ein geeignetes Reaktionsgefaß wurde mit 23 g (0,05 Mol) Methyl-6,8-dideoxy-6-(trans-l-methyl-il-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-l~thio-D-erythro-a-D-galactooctopyranosid-hydrochlorid (hergestellt gemäß der US-PS 3 086 912) und 100 ml 2-Phenyläthanol beschickt. Das Gemisch wurde kontinuierlich gerührt, während innerhalb einer Zeitspanne von etwa 10 Minuten 8 ml Brom tropfenweise zugesetzt wurden. Nach etwa 18-stündigem Stehen bei einer Temperatur von etwa 25°C wurde überschüssiges Phenyläthanol durch Destillation unter vermindertem Atmosphärendruck entfernt und.der Rückstand wurde in 500 ml Wasser gelöst. Die resultierende wässrige Lösung wurde mit Äther extrahiert und die wässrige Phase wurde durch Zusatz von Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von etwa 7,0 eingestellt. Die resultierende
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neutrale Lösung wurde 3 mal mit 100 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden unter > Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde an 2 kg Silikagel (Merck 0,05 bis 0,2 mm) unter Verwendung von Chloroform:Methanol (6:1 Vol./Vol.) als Elutionsmittel-' System chromatographiert. Produktfraktionen von jeweils 60 ml wurden aufgefangen. Die Fraktionen von Nr. 69 bis Nr. 79 wurden vereinigt und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand, 2-Phenyläthyl-6,8-dideoxy-6-(l-methyltrans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid als freie Base wurde anschließend in etwa 1 1 Äther gelöst. In die resultierende Lösung wurde gasförmiges Chlorwasserstoff eingeblasen. Es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und getrocknet wurde, wobei 2-Phenyläthyl-6,8-dideoxy-6-(lmethyl-trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-D-erythro-cx-D-galacto-octopyränosid in Form seines Hydrochloridsalzes erhalten wurde.
Analyse:
berechnet für C25H110N2O-HCl (%):
C 58,07, H 7,99, N 5,42, Cl 6,86, gefunden {%): C 58,62, H 8,16,. N 5,67, Cl 7,55. . fa] 25_ +40o (1 % in Η2ο-)β
Wurde das vorstehend aufgeführte Verfahren wiederholt, jedoch das verwendete 2-Phenyläthanol durch 3~Hydroxypyrrolidin, 3-Hydroxytetrahydrofuran, 3-Hydroxytetrahydrothiophen, l-Methyl-3-hydroxypiperidin, 4-Hydroxytetrahydropyran bzw. 4-Hydroxytetrahydrothiopyran ersetzt, so wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
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3-Pyrrolidinyl-, Tetrahydro-3-furyl-, Tetrahydro-3-thieny1-, l-Methyl-3-piperidyl-, Tetrahydro-^-pyranyl- bzw. Tetrahydro-4-thiopyranyl-6,8-dideoxy-6-(1-methyl-trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-D-erythro-a-D-galacto- octopyranosid und ihre entsprechenden Hydrochloridsalze.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Verbindung der allgemeinen Formel
    0-R
    worin W ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, X ein Wasserstoffatonij, einen niederen Alkylrest oder einen Hydroxy-substituierten Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y ein-Wasserstoffatom oder einen-Hydroxylrest, Z ein Wasserstoffatom, wenn Y einen Hydroxylrest darstellt und wenn Y ein Wasserstoffatom, Z ein Wassers to ff atom , ein Chloratom., ein Bromatom oder ein Jodatom darstellt, R einen niederen Alkylrest, einen niederen Cycloalkylrest, einen niederen Arylrest, einen Aralkylrest, einen Halogen-substituierten niederen Alkylrest, einen Halogen-, Nitro-,und Amino-substituierten niederen Arylrest, einen'Halogen-, Nitro-, Amino- und Hydroxy-substituierten niederen Aralkylrest oder einen einwertigen Rest der Formel
    409829/105Ä
    .— ~Ζ
    worin A einen der zweiwertigen Reste der Formeln
    H
    -N-, -S- und -O- und
    m und η jeweils Zahlen von 0 bis 4 bedeuten und derart sind, daß die Summe von m und η 3 bis H bedeutet, darstellen^und die Säureadditionssalze derselben.
    2. Verbindung der allgemeinen Formel
    0-R
    worin Y ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyrest bedeutet, Z ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn Y einen Hydroxylrest darstellt und wenn Y ein Wasserstoffatom bedeutet, Z ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom bedeutet, R einen niederen Alkrylrest, einen Halogensubstituierten niederen Alkylrest oder einen niederen Aralkylrest bedeutet, und die Säureadditionssalze derselben.
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    3· Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R der Formel einen Alkylrest, einen Halogen-substituierten Alkylrest oder einen Aralkylrest bedeutet, welche jeweils von 6 bis 8 Kohlenstoffatomen enthalten.
    "4. Methyl-7(S)-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(1-methyl-trana- ^-propyl-L^-pyrrolidincarboxamido^L-threo-a-D-galacto octopyranosid als Verbindung nach Anspruch 2.
    ^-propyl-L-^-pyrrolidincarboxamidoJ-Lrthreo-a-D-galactooctopyranosid als Verbindung nach Anspruch 2.
    6. 2-Chloräthyl-7(S)-chlor-6s7,8-trideoxy-6-(l-methyltrans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threo-a-D-gälacto-octopyranosid als Verbindung nach Anspruch 2.
    7. n-Butyl-7(.S)-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(l-methyl-trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxämido)-L-threo-a-D-galactooctopyranosid als Verbindung nach Anspruch 2.
    8. Isobutyl-7(S)-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(1-methyl-transil-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threo:-a-D-galactooctopyranosid als Verbindung nach Anspruch 2.
    9. n-Hexyl-7(S)-chlor-6,7 > 8-trideoxy-6-(i-methy1-trans-4-ßropyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threo-a-D^galactooctopyranosid als Verbindung nach Anspruch 2.
    10. n-Octyl-7(S)-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(l-methyltrans-4-propyl-L·-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threo-ot-D-galacto-octopyranosid als Verbindung nach Anspruch 2.
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    _ 35 - ■ .
    11. n-Decyl-7(S)--chlor-6,7j8~trideoxy-6-(l-:methyltrans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threo-a-D-galacto^octopyranosid als Verbindung nach Anspruch 2.
    12. 2-Phenyläthyl-7(S)-chlor-6,7,8-trideoxy-6(1-methyl-"trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-threo-a-D-galacto-octopyranosid als Verbindung nach Anspruch 2.
    13. Methyl-6,8-dideoxy-6-(l-methyl-trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid als Verbindung nach Anspruch 2.
    14. 2-Phenyläthyl-6,8-dideoxy-6-(l-methyl-trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-D-erythro^ö.-D-galactooctopyranosid als Verbindung nach Anspruch 2.
    15. 2-Chloräthy1-7(S)-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(1-methyltrans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threo-ß-D-galacto-octopyranosid als Verbindung nach Anspruch 2.
    16. Hydrochlorid von Methyl-7(S)-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(l-methyl-trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threo-CL-D-galacto-octopyranosid als Verbindung nach Anspruch 2.
    17. Hydrochlorid von Äthyl-7(S)-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(l-inethyl-trans-it-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)- L-threo-ct-D-galacto-octopyranosid als Verbindung nach -Anspruch 2.
    18. Hydrochlorid von 2-Chloräthyl~7(S)-chlor-637,8-trideoxy-6 (l-πlethyl-trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-L-threo-a-D-galacto-octopyranosid als Verbindung nach Anspruch 2.
    609829/T054
    19. Hydrochlorid von n-Butyl-7CS)-chlor-637,8-trideoxy-6-(l-iriefchyl-trans-^-propyl-L-Z-pyrrolidincarboxamido)-L-threo-ct-D~galacto-octopyranosid als Verbindung nach Anspruch 2.
    20. Hydrochlorid von Isobutyl-7(S)-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(l-inethyl-trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarbox-amido)-L-threo-a-D-galacto-octopyranosid als Verbindung nach Anspruch 2.
    21. Hydrochlorid von n-Hexyl~7(S)-Ghlor-657,8-trideoxy-6-(1-methyl-trans—4-propyl-L:-2-pyrrolidinearboxainido)-L-threo-a.-D-galacto-octopyranosid als Verbindung nach Anspruch 2.
    22. Hydrochlorid von n-0ctyl-7(S}-chlor-63798-trideoxy-6-(1-methyl-trans—4-propyl-L-2-pyrralidincarboxamidoJ-L-threo-a-D-galacto-octopyranosid als Verbindung nach Anspruch 2.
    23. Hydrochlorid von n-Decyl-7(S)-chlor-6s7s8-trideoxy-6-(l-methyl-trans-^-propyl-L^-pyrrolidincarboxamido)-L-threo-a-D-galacto—octopyranosid -als Verbindung nach Anspruch 2.
    24. Hydrochlorid von 2-Phenyläthyl-7(S)-chlor-6s7s8-trideoxy-6-[(3rinethyl-trians-il-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-L--tiireo-a-D-galacto-octopyrariosid als Verbindung nach Anspruch 2.
    25.· Hydrochlorid von Methyl-6,8-dideoxy-6-(l-methyltrans-4-propyl-L·-2-pyrrolidincaI*boxaτnido)-D-erythro-α-D-galacto-octopyranosid als Verbindung nach Anspruch 2.
    409S23/1054
    26. Hydrochlorid von 2-Phenyläthyl-6,8-dideoxy-6-(lmethyl-trans-ii-propyl-L-2-pyrrolidincarboxaniido)-D-erythro-a-D-galaeto-oetopyranosid als Verbindung nach Anspruch 2.
    27.. Hydrochlorid von" 2-Chloräthy.l-7(S)-chior-6,7,8-trideoxy-6-(l-iaethyl-trans-4-propyl-L-2-pyi*rolidincarboxamido)-L-threo-ß-D-galacto-octopyranosid als Verbindung nach Anspruch 2.
    Für
    The Upjohn/Company
    (Dr. HVJ. Wolff) Re cht s anwalt
    Λ09829/1054
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