DE3012131A1

DE3012131A1 - Verfahren zur herstellung von 3-o-demethylfortimicinen

Info

Publication number: DE3012131A1
Application number: DE19803012131
Authority: DE
Inventors: Jun William Rosenbrook
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1979-03-29
Filing date: 1980-03-28
Publication date: 1980-10-09
Also published as: ZA801397B; ES490013A0; AU5628180A; SE8002295L; GR67744B; PH16157A; JPS55167295A; GB2045247B; AU533114B2; FR2452496A1; AR228254A1; ES8104319A1; FR2452496B1; BE882508A; IT8021036A0; US4230848A; IT1140788B; CA1134374A; GB2045247A

Description

DR.-ING. WALTER ABlTZ DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRIT8CHNEDER

Patentanwälte

-3-

München,

28. März 1980

Postanschrift / Poat&l Addre·· Poitfach ΒβΟΙΟβ. βΟΟΟ Mönchen 80

Fienzenauentrafl· 28

Telefon 08 39 sa

Telegramm·: Chemlndui München Telex: CO)S23Oea

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ABBOTT LABORATORIES North Chicago, Illinois 60064

Verfahren zur Herstellung von 3-0-Demethylfortimicinen

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DR.-ING. WALTER ABITZ

DR. DIETER F. MORF - if -

DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER

Patentanwälte

München.

Postanschrift / Postal Addreai Postfach 8ΘΟΙΟΘ, BOOO München 80

PlenzenaueretraDe 28

Telefon 98 33 28

Telegramme: Chemlndus München

Telex: (O) B23992

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Beschreibung

Aminoglycosid-Antibiotika stellen eine wertvolle therapeutische Klasse von Antibiotika dar. Dazu gehören Kanamycine, Gentamicine, Streptomycine und die erst in jüngerer Zeit entdeckten Fortimicine. Die auf natürlichem Wege gebildeten Ausgangsantibiotika stellen selbst wertvolle Wirkstoffe dar. Durch chemische Modifikation gelang es,die Aktivität der Ausgangsantibiotika zu verbessern (entweder durch Erhöhung der -ursprünglichen Aktivität oder durch Erzielung einer Aktivität gegen resistente Stämme) oder deren Toxizität zu verringern. Die Suche nach neuen Aminoglycosid-Antibiotika wird laufend fortgesetzt, da sich aminoglycosid-resistente Stämme entwickeln und die Ausgangsantibiotika durch R-vermittelte Faktoren,die sich bilden können, inaktiviert werden.

Beispielsweise wurde innerhalb der Gruppe der Fortimicine das 3-0-Demethylfortimicin A entdeckt. Auch das entsprechende 3-0-Demethylfortimicin B ist von Interesse. Die 3-0-Demethylfortimicine sind in der US-PS 4 124 756 beschrieben.

Herkömmliche Verfahren zur Herstellung von 3-0-Demethylfortimicin A und 3-0-Demethylfortimicin B führen zu so geringen

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Ausbeuten, dass die Bildung dieser Antibiotika äusserst langsam und unwirtschaftlich verläuft.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von 3-0-Demethylfortimicinen zur Verfügung zu stellen, das in grösseren Ausbeuten abläuft.

Erfindungsgemäss wird ein direkt von den Ausgangsantibiotika ausgehendes Verfahren zur Herstellung von 3-O-Demethylfortimicinen zur Verfugung gestellt. Bei diesem Verfahren wird das zu O-demethylierende Fortimicin mit einem Bortrihalogenid, vorzugsweise Bortribromid, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff oder einem Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, in denen die Fortimicine löslich sind, umgesetzt. Anschliessend werden Lösungsmittel und restliches Bortrihalogenid entfernt und das gewünschte Produkt chromatographisch isoliert-Nachstehend wird die Erfindung anhand der O-Demethylierung von Fortimicin A und Fortimicin B näher erläutert. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird zur Herstellung eines 3-O-Demethylfortimicins, beispielsweise von 3-O-Demethylfortimicin A, in einer Ausbeute von annähernd 30 Prozent Fortimicin A in Form der freien Base in Methylenchlorid gelöst, vorzugsweise in einer Menge von etwa 1,0 bis etwa 100 mg (0,0025 bis 0,25 mMol) Fortimicin A in Form der freien Base pro 1 ml des inerten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird auf Temperaturen von etwa -72 bis etwa Ά C und vorzugsweise auf etwa 0 C abgekühit und sodann mit etwa 10 bis etwa 100 Äquivalenten einen Bortrihaiogenids aus der Gruppe Bortribromid, Bortrichlorid und Bortrijodid unter etwa 10 bis 6()-minütigem und vorzugswe i .se etwa 30-minüt igem Rühren bei Temperaturen von etwa -72 bis etwa 4 C und vorzugsweise bei etwa 0⁰C behandeLt.

Sodann werden Lösungsmittel und restliches Horlr i ha 1 ogenid

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unter vermindertem Druck bei Temperaturen von etwa 30 bis etwa 60 C entfernt. Das verbleibende Reaktionsgemisch wird mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol behandelt, um restliches Lösungsmittel und Borhalogenid zu entfernen. Anschliessend wird unter Bildung eines Rückstands bei Temperaturen von etwa 30 bis etwa 60 C eingedampft, vorzugsweise unter vermindertem Druck. Vorzugsweise wird der letztgenannte Verfahrensschritt 2 mal durchgeführt.

3-0-Demethylfortimicin A wird sodann durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittelsystems, wie Methylenchlorid/Methanol/konzentriertes Ammoniak im Volumenverhältnis 2:3-1, isoliert. Man erhält das Produkt als freie Base in einer Ausbeute von etwa 30 Prozent.

3-0-Demethylfortimicin B oder Derivate davon, die auch als Zwischenprodukte zur Synthese von ¹I-N-ACyI- und Alkyl-3-0-demethylfortimicin B-Derivaten wertvoll sind, lassen sich herstellen, indem man Fortimicin in Form der freien Base oder ein Derivat davon, mit einem Bortrihalogenid, vorzugsweise Bortribromid, gemäss dem vorstehend für das entsprechende Fortimicin Α-Derivat angegebenen Verfahren umsetzt. 3-0-Demethylfortimicin B erhält man nach dem erfindungsgemässen Verfahren in einer Ausbeute von annähernd 40 Prozent.

Obgleich vorzugsweise zunächst das zu demethylierende Fortimicin in einem inerten Lösungsmittel gelöst wird, kann die Demethylierung auch durch Umsetzung des Fortimicins mit dem Bortrihalogenid ohne Lösungsmittel vorgenommen werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist im nachstehenden Reaktionsschema erläutert.

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CH_:

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Fortimicin A

HO

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3-0-Demethylfortimicin A

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hi OH 3-0-Demethylfortimicin B

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Fortimicin A und Fortimicin B lassen sich gemäss den Verfahren der ÜS-PSen 3 976 768 bzw. 3 931 *+00 unter Züchtung von Micromonospora olivoasterospora ATCC 21819, 31009 31010 herstellen.

Bei den Lösungsmitteln, Bortrihalogeniden und anderen zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens verwendeten Materialien handelt es sich um handelsübliche Produkte.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 3-0-Demethylfortimicin A

400 mg (0,99 mMol) Fortimicin A in Form der freien Base werden in 25 ml wasserfreiem Methylenchlorid (destilliert in Gegenwart von Calciumhydrid und gelagert über einem Molekularsieb vom Typ A) gelöst. Die Lösung wird auf 0 C gekühlt und mit 4,6 ml (50 mMol) Bortribromid behandelt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0⁰C und sodann 16 Stunden bei Raumtemperatur unter einem Trockenrohr gerührt. Sodann werden Lösungsmittel und restliches Bortribromid unter vermindertem Druck bei 40⁰C in einem Bad entfernt. Hierauf wird das Eeaktionsgemisch mit 20 ml Methanol versetzt und anschliessend bei 4O⁰C unter vermindertem Druck unter Bildung eines Rückstands eingedampft. Dieser Schritt wird 2 mal wiederholt.

Aus dem erhaltenen Rückstand wird 3-0-Demethylfortimicin A durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Methylenchlorid, Methanol und konzentriertem Ammoniak im Volumenverhältnis 2:3:1 isoliert. Man erhält 116 mg (30 Prozent d.Th.) eines weissen Schaums. Ferner werden bei der Chromatographie 164 mg nicht-umgesetztes Fortimicin A erhalten.

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Beispiel 2 3-O-Demethylfortimicin B

25 ml einer 2-prozentigen Lösung von Fortimicin B in Form der freien Base (500 mg, 1,4 mMol) in Methylenchlorid (aufbewahrt über einem Molekularsieb vom Typ A) werden auf 0°C gekühlt. Die Lösung wird mit 1,3 ml (3,5 g, 14 mMol) Bortribromid behandelt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0°C und sodann 16 Stunden bei Raumtemperatur unter einem Trockenrohr gerührt. Sodann werden Lösungsmittel und restliches Bortribromid unter vermindertem Druck bei 40°C (Bad) entfernt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 20 ml Methanol versetzt. Anschliessend wird unter vermindertem Druck bei 40 C (Bad) unter Bildung eines Rückstands eingedampft. Die letztgenannte Stufe wird 2 mal wiederholt.

Aus diesem Rückstand werden 192 mg (4Γ Prozent d.Th.) 3-0-Demethylfortimicin B in Form der freien Base durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches ,aus Methylenchlorid, Methanol und konzentriertem Ammoniak im Volumenverhältnis 4 : 4 : 1 in Form eines weissen Schaums isoliert. Dieses Produkt lässt sich ebenso wie das Produkt von Beispiel 1 durch Titration mit einer geeigneten Säure in das gewünschte Salz überführen. Das durch Titration mit verdünnter Salzsäure und Lyophilisation der erhaltenen Lösung gebildete Hydrochlorid erweist sich als identisch mit dem Produkt der US-PS 4 124 756.

Vorstehend wurde das erfindungsgemässe Verfahren in Verbindung mit der O-Demethylierung von Fortimicin A und Fortimicin B erläutert. Es wurde aber auch erfolgreich zur O-Demethylierung bekannter Fortimicin A- und Fortimicin B-Derivate und somit zur direkten Herstellung von O-Demethylderivaten unter Einschluss der 3-O-Demethylderivate der US-PS 4 124 756 angewendet.

Ende der Beschreibung

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Claims

Patentansprüche

( 1. /Verfahren zur O-Demethylierung von Fortimicin-Antibiotika, ^ dadurch gekennzeichnet, dass man das zu demethylierende Fortimicin mit einem Bortrihalogenid umsetzt und das 3-0-demethylierte Antibiotikum aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Bortrihalogenid Bortribromid, Bortrichlorid oder Bortrijodid verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das zu 0-demethylierende Antibiotikum in Form der freien Base umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Bortrihalogenid Bortribromid, Bortrichlorid oder Bortrijodid verwendet und das Ausgangsantibiotikum in Form der freien Base umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Bortrihalogenid Bortribromid verwendet.
6. Verfahrennach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsantibiotikum Fortimicin A in Form der freien

Base einsetzt.

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7- Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsantibiotikum Fortimicin B in Form der freien Base einsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ausgangsantibiotikum in einem entsprechenden Lösungsmittel löst, bevor die Umsetzung mit dem Bortrihalogenid zur 3-O-Demethylierung durchgeführt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Bortrihalogenid Bortribromid verwendet.

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