DE2362813A1

DE2362813A1 - Verringerung von serumlipoidspiegeln und dafuer verwendbare mittel und praeparate

Info

Publication number: DE2362813A1
Application number: DE2362813A
Authority: DE
Inventors: Wendell H Rooks
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1972-12-18
Filing date: 1973-12-18
Publication date: 1974-07-11
Also published as: IL43847A; AU477429B2; US3947479A; JPS5024426A; AR203833A1; DE2362813B2; FI52589C; AT330967B; FR2210411A1; ATA1061073A; IL43847A0; DK134236C; IE38967L; DK134236B; IE38967B1; CH591524A5; NO137599C; ES421570A1; FI52589B; JPS5344463B2

Description

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Dip!.-Ing.P..Wirrt? ' Case PA-633

Dr. Y. ?··.^ι·"ί !.:-!-'<"v."rrzik ·

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Syntex (U.S.A.) Inc., Palo Alto (Calif., USA)

Verringerung von Serumlipoldspiegeln und dafür verwendbare Mittel und Präparate

Die vorliegende Erfindung -bezieht sich auf ein Verfahren zur Senkung erhöhter Serumlipoidkonzentrationen und auf Mittel und Präparate, die dafür verwendbar sind. Ausserdem bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zum Schützen und Regenerieren von geschädigtem Lebergewebe.

Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel: .

6.i2.₇₃.Dr.PB/vw ■·-· 409828/1092

I CN

worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyrane'-yl, Tetrahydrofuran-2'-yl oder V-Alkoxytetrahydropyran-V-yl, dessen Alkoxygruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet; ferner bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung dieser Verbindungen als Wirkstoffe bei einem Verfahren zur Senkung erhöhter Serumlipoidkonzentrationen. Bestimmte der obigen Verbindungen sind bekannte Verbindungen, die in die Verbindungskategorie gehören, die allgemein als katatoxische Steroide bezeichnet werden [siehe Hans Selye, Rev. Can. Biol. 29, No. 1, 49 (1970); Hormones £(3), 129 (1971); Experientia 27(12), 1^45 (1971)]. Es wird aber angenommen, dass die restlichen Verbindungen, die durch die folgende Formel wiedergegeben werden, neu sind:

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CiI₃ C=O

— CN

R¹O

(ID

worin R^T Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Zu den Verbindungen, die von den Formeln I und/ oder II umfasst werden, gehören 3ß-Acetoxy-l6a-cyanopregn-5-en-20-on und 3ß-Cycl■opentyloxy-l6α-cyanΌpregn-5-en-20-on.

Andere repräsentative Verbindungen der Formel I sind z.B. 3ß-Hydroxy-l6a-cyanopregn-5'-en-20-on, 3ß-Methoxyl6a-cyanopregn-5-en-20-on, 3ß-Tetrahydropyran-2^f-yloxy-l6acyan.opregn-5-en-20-on, 3ß-Tetrahydrofuran-2'-yloxy-l6acyanopregn-5-en-20-on und 3ß-(4'-Methoxy-'tetrahydropyran-4'-yloxy)-l6a-cyanopregn-5-en-20-on.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische'Präparate,-die eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der obigen Formel I oder II im Gemisch mit einem pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Träger enthalten.

Eine zur Verringerung von Serumlipoidspiegeln wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder II liegt im allgemeinen im Bereich von 0,01 bis ca. 20 mg pro kg Körpergewicht des Patienten und pro Tag, vorzugsweise 0,1

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bis ca. 5 mg. Die vorliegenden Wirkstoffe können in jeder beliebigen geeigneten Weise (parenteral oder oral) und in jeder beliebigen, für die Verabreichungsart geeigneten Form (isotonische Lösungen, Suspensionen,, Tabletten, Kapseln und dergleichen) verabreicht werden.

Die vorliegende Erfindung eignet sich für diejenigen warmblütigen Patienten, einschliesslich Menschen ,und Nutztieren oder Haustieren, die an Krankheitszuständen leiden, bei denen hohe Serumlipoidspiegel auftreten, insbesondere erhöhte Triglycerid- und/oder Cholesterinspiegel.

Die für die Herstellung der vorliegenden Präparate brauchbaren pharmazeutischen Träger können Feststoffe, Flüssigkeiten oder Gase sein. Somit können die Präparate in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Formulierungen mit protrahierter Freigabe, Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen und dergleichen vorliegen. Die Träger können aus verschiedenen Oelen, einschliesslich Oelen aus Erdöl oder Oelen tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, z.B. Erdnussöl, Sojaöl, Mineralöl, Sesamöl und dergleichen, gewählt werden. Wasser, Kochsalzlosung, wässrige Dextrose und Glycole sind bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen. Geeignete pharmazeutische Excipientien sind u.a. Starke, Cellulose, Talkum, Glucose, Lactose, Saccharose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl,

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Kreide, Kieselgel, Magnesiumstearat, Natrlumstearat, GIycerinmonostearat, Natriumchlorid, Magermilchpulver, GIy-

eerin, Propylenglycol, Wasser und dergleichen* Geeignete pharmazeutische Träger und ihre Formulierung.werden in "Remington's Pharmaceutical Sciences" von E.W. Martin beschrieben. Derartige Präparate enthalten auf jeden Fall eine wirksame Menge des Wirkstoffes in Kombination mit einer geeigneten Menge eines Trägers, so dass eine passende Darreichungsform für die zweckmässige Verabreichung an den Patienten hergestellt werden kann.

Die Verbindungen d er obigen Formeln I und II sind auch brauchbar als Mittel für die therapeutische Erholung oder Wiederherstellung von geschädigtem Lebergewebe. ' . ·

LeberstSrungen stellen ein dauernd zunehmendes Gesundheitsproblem dar. Störungen der Leber können von Viren, die Hepatitis verursachen, herrühren oder sehr häufig das Ergebnis einer übermässigen Aufnahme von Aethylalkohol, die Leberzirrhose verursachen kann, sein. Diese beiden Zustände sind begleitet von einer Schädigung des Lebergewebes; wenn man diese fortschreiten lässt, kann sie die Leberfunktion ernstlich beeinträchtigen und schliesslich zum Tode des Patienten führen. Obgleich die Leber selbst nach einer Schädigung ein bemerkenswertes Heilvermögen besitzt, wird oft ununterbrochen Schaden zugefügt,

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wie beispielsweise im Falle des Alkoholismus', der zu den oben erwähnten degenerativen Zuständen führt.

Im Hinblick auf diese Schwierigkeiten wurden Versuche unternommen, dem Organismus bei der Wiederherstellung . oder Heilung von degenerativen Leberzuständen zu helfen. Es hat sich gezeigt, dass Corticosteroide für die Behandlung von Leberkrankheiten brauchbar sind, vermutlich wegen ihrer entzündungshemmenden Wirkung. Neuerdings hat Selye eine als katatoxische Steroide bezeichnete Gruppe von Mitteln beschrieben, die nicht entzündungshemmend wirken, aber den Organismus gegen bestimmte Toxine' schützen, wahrscheinlich durch Auslosung bestimmter spezifischer Leberenzyme [siehe Hans Selye, "Defensive Steroids",

Hormones"2(3), 129 (1971)].

So wurde gefunden, dass die Vorbehandlung eines Organismus mit bestimmten katatoxischen Steroiden, einschliesslich l6a-Cyanopregn-5-en-3ß-ol-20-on, gegen die spätere Verabreichung spezifischer Giftstoffe, z.B. Indomethacin und Digitoxin, schützt, wobei die Schutzwirkung sich verhältnismässig schnell zeigt, so dass sich im Falle von akuter oder langsamer Vergiftung eine prophylaktische Wirkung ergibt [siehe Hans Selye, "Effect of Catatoxic Steroids Upon Established Morbid Changes", Experientia 27/12, 1445 (1971)]. Der Schutz wird durch eine schnellere Zerstörung der Giftstoffe im Stoffwechsel hervorgerufen. Zwar

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wurden viele Verbindungen auf einen solchen prophylactischen Schutz gegen Giftstoffe getestet - siehe Hans Selye, Rev. Can. Biol. 29, No. 1, 49 (1970) -, aber es wurde kein klarer Zusammenhang zwischen Wirksamkeit und Struktur von Verbindungen verschiedener Typen gefunden. Ferner hat Selye bis zum Datum dieser .Erfindung nicht den Schutz der Leber als Organ beschrieben.

Obgleich gefunden wurde, dass Spironolacton das Lebergewicht und die mitotische Wirkung bei Ratten--erhöht siehe Klinische Wochenschrift 48(6), 385 (1970) -, wurden ' die Versuche, Über die berichtet wurde, ohne Verabreichung von Toxinen ausgeführt und liefern keinen Beweis für die Wirkung auf geschädigtes Lebergewebe.

Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der obigen Formel I oder II eine Wirkung zeigen, die sich hinsichtlich der Art und/oder des Grades von der oben beschriebenen Wirkung unterscheidet; die Verbindungen der Formel I oder II ergeben nämlich tatsächlich eine therapeutische Wiederherstellung oder Normalisierung von geschädigtem .Lebergewebe in unerwartet erhöhtem Ausmass, wenn sie einem Patienten in einer wirksamen Menge verabreicht werden, und zwar im Gegensatz zu der prophylaktischen Wirkung (bei von Lebergewebe verschiedenem Gewebe) von bestimmten katatojxischen Steroiden, wie sie oben von Selye beschrieben wurde. 3ß-Acetoxy-l6a-cyanopregn-5-e.i-20-on der Formel I

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und 3ß-Cyclopentyloxy-l6a-cyanopregn-5-en-3-on der Formel II sind für diesen Zweck besonders brauchbare Mittel.

Therapeutische Präparate des Typs und der Zusammensetzung, wie sie oben bezüglich der Präparate für die Herabsetzung von Serumlipoidspiegeln beschrieben wurden, fallen auch in den Rahmen dieses Aspektes der vorliegenden Erfindung. Die Verabreichung kann ebenfalls wie oben dargelegt erfolgen und eignet sich für warmblütige Patienten, einschiiesslich Menschen und Nutztieren oder Haustieren, die an den für die Leber toxischen Wirkungen einer g'rossen Klasse von Aflatoxinen und Mycotoxinen und (lebenden) Organismen, z.B. Viren, leiden. Besonders wichtig ist die Verwendung der Mittel gemäss vorliegender Erfindung als Heilmittel für Leberschäden, die durch Alkoholismus verursacht wurden, insbesondere wenn die Leber als Pettleber (im Gegensatz zu einer Stauungsleber) gekennzeichnet werden kann.

Falls der Patient, z.B. ein Alkoholiker, sowohl Leberschäden als auch erhöhte Serumlipoidspiegel hat, können die Mittel der obigen Formel I oder II zur Behandlung beider Zustände verwendet werden; vorausgesetzt, dass die Leber keine Stauungsleber geworden ist, können gegen beide Zustände gute Ergebnisse erzielt werden. Es ist wichtig, dass dieser Schutz trotz fortgesetzter Aufnahme von Alkohol eintritt und nicht auf eine schnellere Zerstörung des

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Alkohols im Stoffwechsel zurückzuführen ist.

Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man 3ß-Hydroxy-l6a-cyanopregn-5-en-3-on in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, mit Natriumhydrid behandelt und dann ein Halogenderivat der oben definierten Gruppe R^f, z.B. Cyclopentylbromid im Falle der Herstellung von 3ß-Cyclpentyloxy-l6oc-cyanopregn-5-en-3-on, zugibt. Das gewünschte Produkt wird nach herkömmlichen Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, aus..dem Reaktionsgemisch gewonnen und gereinigt.

Die folgenden Beispiele erläutern die praktische Ausführung der Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 1 · chemischen Aequivalent l6a-Cyanopregn-5-en-3ß-ol-20-on in 30 ml Benzol wird zum Rückfluss erhitzt, wobei ca. 2 ml des Lösungsmittels abdestilliert werden, um Feuchtigkeit zu beseitigen. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 2 chemischen Aequivalenten Natriumhydrid versetzt, worauf man im Verlauf von 20 Minuten tropfenweise 2 chemische. Aequivalente Cyclopentylbromid in 10 ml Benzol' zugibt. Man erhitzt .das Gemisch 20 Stunden lang zum Rückfluss und entfernt dann den Niederschlag von Natriumbromid durch Filtration, trocknet die organische Phase und dampft sie ein,

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' wobei man 3ß-Cyclopentyloxy-l6a-cyanopregn-5-eri-20-on erhält, das durch Umkristallisation aus Pentan weiter gereinigt wird.

In ähnlicher Weise können die anderen Verbindun-

r
gen der obigen Formel II hergestellt werden, wenn man ein entsprechendes Reagenz anstelle des Cyclopentylbromids verwendet.

Beispiel 2

120 bis 1^-0 g wiegende weibliche Simonsen-Albinoratten werden verwendet, um die Hemmung von durch Tetrachlorkohlenstoff ausgelöster Pettleber zu testen. Beginnend am Tag 1 werden drei Dosierungsgruppen von je sieben Tieren an 7 aufeinanderfolgenden Tagen (Tag 1 bis 7) täglich subkutane Injektionen von 0,1 ml Tetrachlorkohlenstoff ,.pro 100 g Körpergewicht, bezogen auf das Gewicht'des Tieres am Tag 1, in Sesampl 1:1 als Träger verabreicht. Das Testmaterial, nämlich 3ß-Acetoxy-l6a-cyanopregn-5-en-20-on, wird in 1,0 ml Carboxymethylcellulose pro Dosis als Träger

oral an den Tagen 8 bis lh zweimal täglich/an die drei Gruppen verabreicht, wobei die Gesamtdosis während der 7 Tage 0,05 mg bzw. 0,5 mg bzw. 5 mg beträgt. Zwei Kontrollgruppen von je sieben Tieren werden verwendet, die beide kein Testmaterial erhalten, während die eine Gruppe Tetrachlorkohlenstoff enthält und die andere nicht. Die Kontrolltiere wer-

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den am Tag 8 und die Versuchstiere am Tag 15 mit Hepatektomie getötet. Eine weitere Kontrollgruppe von sieben Tieren erhält wie oben an den Tagen 1 bis 7 Tetrachlorkohlenstoff und dann an den Tagen 8 bis l*l· eine Dosis der Carboxymethylcellulose-Trägersuspension. Diese Gruppe wird ebenfalls am Tag 15 mit Hepatektomie getötet. Eine 500 mg-Portion jeder Leber wird aufgeschlossen und der Lipoidgehalt unter Anwendung einer Abwandlung des Verfahrens von Baruch et al., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 86, 79-(195¹I-) bestimmt.

Am Tag 8 ist der LipoidrÜckstand der Kontrollgruppe, die Tetrachlorkohlenstoff erhalten "hat, signifikant höher als derjenige der negativen Kontrollgruppe. Eine signifikante Verringerung der durch Tetrachlorkohlenstoff ausgelösten Erhöhung des LipoidrUckstandes wird im Vergleich, mit den Kontrolltieren bei denjenigen Gruppen erhalten, die das Testmaterial erhalten haben. Der Serumspiegel von Alaninaminotransferase ist bei der Kontrollgruppe, die Tetrachlorkohlenstoff erhalten hat, höher als bei der negativen Kontrollgruppe. Die Testgruppen zeigten eine Rückkehr der Alaninaminotransferasespiegel auf normale Werte am Tag 15. Das obige Verfahren wird unter Verwendung von 3ß-Cyelopentyloxy-l6a-cyanopregn-5-en-20-on wiederholt, wobei ähnliche Ergebnisse erzielt werden.

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Beispiel 3

l80 bis 200 g wiegende männliche Simonsen-Albinoratten werden verwendet, um die Hemmung der durch Aethanol ausgelösten Erhöhung des Triglyeeridspiegels im Serum und in der Leber zu testen. Beginnend am Tag 1 erhalten alle Tiere in drei Dosierungsgruppen von je sechs Tieren sowie drei Dosierungsgruppen von je sieben Tieren an den Tagen

oral

• 1 bis 21 täglich/eine AethanolIb'sung (6 g 95 $-iges Aethanol, mit destilliertem Wasser auf 28 ml verdünnt urid in einer Dosis von 28 ml pro kg Körpergewicht des Tieres verabreicht). Am Tag 15 wird eine Gruppe von sechs Tieren mit Hepatektomie und Sammeln des Blutes getötet. Das Testmaterial, nämlich 3ß-Cyclopentyloxy-l6a-cyanopregn-5-en-3-on, wird in 1,0 ml Carboxymethylcellulose pro Dosis als Träger an den Tagen 15 bis 21 zweimal täglich bei einer

,.Gesamtdosis von 0,02 mg bzw. 0,1 mg bzv/. 0,5 mg bzw. 2,5 mg " oral
/an vier Dosierungsgruppen verabreicht, von denen die drei ersten Gruppen je sieben Tiere umfassen und die vierte Gruppe nur sechs Tiere aufweist. Am Morgen des Tages 22 werden die Tiere mit Hepatektomie und Sammeln des Blutes getötet.

Die Lebern werden nach dem Verfahren von Butler et al, J. Lipid Research 2, 95 (Ι9βΐ) homogenisiert und verarbeitet. Das Blut wird nach dem Verfahren von Van Handel, Clinical Chemistry 1_, 2^9 (196I) verarbeitet.

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Das verabreichte Aethanol erhöhte den Triglyceridspiegel sowohl in der Leber als' auch im Serum ausgeprägt. Das Testmaterial löste eine dosisabhängige Hemmung der Erhöhung des Triglyeeridgehaltes von sowohl Leber als auch Serum aus,' verglichen mit den Aethanol erhaltenden Kontrollgruppen. Wenn die Serumäthanolspiegel kurz nach der Aufnahme von Alkohol bestimmt wurden, wurden keine Unterschiede zwischen der Kontrollgruppe und der mit dem Arzneimittel behandelten Gruppe gefunden. Somit wurde der AlkoholStoffwechsel nicht erhöht.

Beispiel 4 ·

Beispiel 3 Wird mit einer Gruppe von sieben Tieren, die eine Gesamttestmaterialdosis von Q,QO4 mg erhalten, einer zweiten Gruppe von sechs Tieren, die eine Gesamtfcestmaterialdosis von 0,02 mg erhalten, einer dritten Gruppe von sieben Tieren, die eine. Gesamttestmaterialdosis von 0,1 mg erhalten, und einer vierten Gruppe von fünf Tieren, die eine Gesamttestmaterialdösis von 0,5 mg erhalten, wiederholt. Wie bei dem im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Versuch erhöhte das Aethanol den Triglyceridspiegel sowohl in der Leber als auch im Serum ausgeprägt. Die Triglyceridspiegel wurden durch die Dosen des Te st'mate rial s im wesentlichen wieder normalisiert.

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Beispiel 5

170 bis 190 g wiegende weibliche Simonsen-Ratten werden verwendet, um die Hemmung der durch Schweinefett ausgelösten Erhöhung der Serumtriglyceridspiegel zu testen. Beginnend am Tag 1 werden zwei Dosierungsgruppen von je zehn Tieren auf eine Diät von Purina Laboratory Chow und zwei andere Dosierungsgruppen von je zehn Tieren auf eine Schweinefett-Spezialdiät, die 10 % Schweinefett enthält, der Firma Simonsen Laboratories gesetzt. Beginnend am Tag 15 wird den Tieren in einer der Dosierungsgruppen, die die Diät von Purina Laboratory Chow erhalten, und den Tieren in einer der Dosierungsgruppen, die die Schweinefett-Spezialdiät mit 10 % Schweinefett erhalten, zweimal täglich bei einer Gesamtdosis von 2,5 mg das Testmaterial, nämlich 3ß-Cyclopentyloxy-l6a-cyanopregn~5-en-20-on, in 1,0 ml Carboxymethylcellulose pro Dosis als Träger oral verabreicht. Am Tag 22 werden die Tiere mit He-^ patektomie und Sammeln des Blutes getötet. Die Verarbeitung von Leber und Blut erfolgt nach den oben in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren,

Das Testmaterial verringerte die Erhöhung des Lebertriglyeeridspiegels, die durch die Schweinefett-Spezialdiät mit 10 $ Schweinefett verursacht wurde, während der Lebertriglyceridspiegel der Tiere, die das Testmaterial und die Diät von Purina Laboratory Chaw erhielten, über- den

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Kontrollwerten lag. Die Serumtriglyceridspiegel bei denjenigen Tieren, die die Diät von Purina Laboratory Chow erhielten, wurden zwar durch das Testmaterial herabgesetzt, aber das Testmaterial, hatte nicht die gleich signifikante Wirkung auf diejenigen Tiere, die die Schweinefett-Spezialdiät erhielten, obgleich die Spiegel etwas niedriger waren als die Kontrollwerte. Die mit der Schweinefett-Spezialdiät gefütterten Kontrolltiere hatten erhöhte Serumcholesterinspiegel, die durch das Testmaterial wieder normalisiert wurden. ·

Beispiel 6 ' - .

Zwölf männliche Sprague-Dawley-Ratten (ehemalige Zuchttiere) wurden während einer dreiwöchigen Normalisationszeit auf eine normale Diät von Purina Rat Chow gesetzt. Die Grundlinienwerte ihrer Blutlipoidspiegel wurden durch Mikroanalyse von Blutplasma, das durch Punktieren der Schwanzvene erhalten wurde, bestimmt. Der gesamte Plasmatriglyceridspiegel wurde nach einer Abwandlung des Verfahrens von Eggstein [Klin.· Wschr. _44, 267 (1966)] im Mikromassstabe bestimmt.

Nachdem die Ratten 3 Wochen unter Normalbedingungen verbracht hatten, wurden sie in zwei Gruppen von je sechs Tieren eingeteilt. Die Tiere der Gruppe I erhielten täglich eine orale Dosis der als Träger dienenden Carboxymethylcellulose^suspension. Die Tiere der Gruppe II erhiel-

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-loten an 7 aufeinander folgenden Tagen täglich eine orale Dosis einer Suspension von 3ß-Gyclopentyloxy-l6a-cyanopregn-5-en-20-on in Carboxymethylcelluloselb'sung in einer solchen Menge, dass jede Ratte 1,0 mg Testmaterial pro kg und pro Tag erhielt^ Am 8,Tag wurden Blutproben durch Punktieren der Schwanzvene entnommen. Die Plasmatriglyceridspiegel wurden dann für jede Gruppe bestimmt. Die durchschnittliehen gesamten Plasmatriglyceridspiegel betrugen für die Kontrollgruppe 159 mg$ und für die Tiere aus der Gruppe II 115 mg$. Diese Daten stellen eine statistisch signifikante Verringerung der Plasmatriglyceridspiegel infolge der Verwendung des Testmaterials dar.

Beispiel 7

Für die orale Verabreichung geeignete Tabletten, die 5 bis 100 mg 3ß-Acetoxy-l6a-cyanopregn-5-en-20-on oder 3ß-Cyclopentyloxy-l6a-cyanopregn-5-en-20-on enthalten, werden folgendermassen hergestellt;

Komponenten:

3ß-Acetoxy- oder 3ß-Cyclopentyloxy-

l6a-cyanopregn-5-en-20-on 5-100 mg

Maisstärke · ' . 25 mg

Polyvinylpyrrolidon · 1-10 mg

Methanol · 0,065 ml

Magnesiumstearat 0,5 mg

sprühgetrocknete Lactose q.s. 80-150 mg

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5 bis 100 mg ^ß
5-en-20-on werden mit 25 mg Maisstärke und 80 bis 150 mg sprühgetrockneter Lactose gemischt» 1 bis 10 mg Polyvinylpyrrolidon werden in 0,065 ml Methanol gelöst. Das Gemisch aus 3ß-Cyclopentylpxy-l6a-cyanopregn-5-en-20-on, Maisstärke und Lactose wird mit der Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Methanol granuliert. Das Granulat wird durch ein Sieb mit 1,68 mm Maschenweite passiert und dann bei 37 °i^s 4o ⁰C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird dann durch ein Sieb mit 1,13 n™ Maschenweite passiert. Darauf setzt man 0,5 mg Magnesiumstearat zu und mischt die resultierenden Komponenten gründlich. Das Gemisch wird mit Hilfe einer Tablettenstanzmaschine verarbeitet, wobei für die orale Verabreichung geeignete Tabletten erzeugt werden.

Die obige Verfahrensweise wird unter Verwendung von 3ß-Acetoxy-'l6a-cyanopregn-5-en-20-on wiederholt.

Die Verringerung der durch Tetrachlorkohlenstoff oder Aethanol ausgelösten Erhöhung des Lipoidrückstandes, die Normalisierung der Alaninaminotransferasespiegel in Rattenlebergewebe und die Hemmung der Erhöhung des Triglyceridgehaltes in Serum und Lebergewebe bei Ratten können als repräsentativ für und übertragbar auf die therapeutische Wiederherstellung von geschädigtem Lebergewebe, insbesondere durch Aethanol ausgelöstem Fettlebergewebe, beim Menschen angesehen werden.

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Claims

SYNTEX (U.S.A.) Inc - PA nachgerbchtI Patentans ρ r ü c h e

1) Verbindung der Formel:

R¹O

(II)

worin R¹ Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um 3ß-Cyclopentyloxy-l6a-cyanopregn-5-en~20-on handelt.

3) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

R¹O'

--CN

(II)

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worin R^! Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man 3ß-Hydroxy~l6a-cyanopregn-5~en-20~on mit einem Cycloalkylhalogenid mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen umsetzt und die Verbindung der obigen Formel II gewinnt.

4) Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von 3ß-Cyclopentyloxy~l6a-cyanopregn-5-en-20-on.

5 ; Heilmittel enthaltend, eine Verbindung gemäß Anspruch 1-2.

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