DE2360940A1 - Dibenzocycloheptene, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Dibenzocycloheptene, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2360940A1
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    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Description

und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Dibenzocycloheptene, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel. ■■ ■-- ■-.;"■
Die erfindungsgemäßen Dibenzocycloheptene sind mit Amitriptylin verwandte Verbindungen, die eine bemerkenswerte anti-depressive und beruhigende (Tranquillizer) Wirkung entfalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ganz allgemein als Il-Halogen-Derivate von Amitriptylin und dessen Analoga bezeichnet Werden und stellen somit5-(l'-Halogen—3'-aminopropl1-yl-iden)-5H-dibenzo[a,d]l0,11-dihydrocycloheptene und deren entsprechende li-Oxa-Verbindungen dar, worunter auch die entsprechenden Säureadditionssalze fällen. ·
Die erfindungsgemäßen Dibenzocycloheptene entsprechenden der folgenden allgemeinen Formel I
5098 18/12 40 :
R -
in der
R
ein Halogenatom, z.B. ein Fluor-, Chlor- oder Brom-Atom, -
X eine Gruppe der Formeln-CH-- oder -O-, 1 2
R und R ,die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen,
3 4 *
R und R ,die gleichartig oder verschieden sein können, Alkylgruppen, die Substituenten, wie Arylgruppen, z.B. Phenylgruppen, oder Alkylaminogruppen, wie Diäthylamino- oder Dimethylamino-Gruppen, aufweisen können,
4
bedeuten, wobei die Gruppe R alternativ ein Wasserstoffatom oder
3 4
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe bedeuten und wobei der Kern gegebenenfalls weitere Substituenten, wie Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkylthiοgruppen oder Halogenatome aufweisen kann.
3 4
Die Gruppen R und R stellen vorzugsweise niedrigmolekulare Alkylgruppen, mit beispielsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, dar, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen, Isopropylgruppen oder Hexylgruppen, die gegebenenfalls einen Aryl-Substituenten aufweisen, wie es bei der Benzylgruppe oder der Phenäthylgruppe der Fall ist, oder die eine Dialkylaminogruppe enthalten, wie es bei der 2-Diäthylaminoäthylgruppe oder der 2-Dimethylaminoäthylgruppe der Fall ist.
3 4
Die Gruppen R und R können gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die
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236 O 9AQ
gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann, wie ein cyclisches Amin mit 5 bis'8 Gliedern, bilden. Die Gruppen R und R können somit z.B. eine cyclische Monoämlngruppe, wie eine Piperidin-, Pyrrolidin-, Hexamethylenimin;- oder Morpholin-Gruppe,oder eine cyclische Diamingruppe, wie eine Piperazin-, N-Alkylpiperazin- oder N-Hydroxyalkylpiperazin-Gruppe, bilden und z.B. eine N-Methylpiperazin-· oder N-Hydroxyäthylpiperazin-Gruppe darstellen.
1 2 ;
Die Gruppen R. und R stellen vorzugsweise Wasserstoffatome: oder niedrigmolekulare Alkylgruppen dar, die z.B.. i bis 6 Kohlenstoff atome enthalten, und bedeuten vorzugsweise Methylgruppen. ._■■"."". - - -ι'.-."""
Als Kernsybstituen ten können Halogenätome, insbesondere Chloratöme, Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Alkoxygruppen, wie Methoxygruppen oder Athoxygruppen, oder Alkylhtiogruppen, wie Methylthio-, Äthylthio— oder Isopropylthio-Gruppen,. vorhanden sein. Derartige Substituenten.sind vorzugsweise in einer oder mehreren der 2-, 3-, 7- oder 8-Stellungen· vorhanden, wie es z.B. bei den 2-Chlor-, 3-Chlor-, 7-Chlor-, 8-Chlor-, 3,7-Dichlor-, 2-Methoxy- oder 3-Methylthio-Substituenten der paxi ist. Die:Alkyl-, Alkoxy- und Alkyl—Gruppen enthalten vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. . . ; . . ;
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen .vorzugsweise eine 5-(l-Halogen-3-dimethylaminoprop-l-yiiden)—Seitenkette auf.
Die Säureadditionssälze der erfindungsgemäßen Basen schließen z.B. die Salze mit.Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, als auch mit organischen Säuren, wie Maleinsäure oder Weinsäure," ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine bemerkenswerte anti-depressive und beruhigende Wirkung und ze.igen im allgemeinen eine schnellere Wirkung als Amitriptylin.
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Die Erfindung betrifft daher auch Arzneimittel bzw. pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel I als Wirkstoff neben üblichen pharmazeutischen Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten. Geeignete Arzneimittelformen sind die üblichen Formulierungen, wie sie für anti-depressive Mittel eingesetzt werden, und insbesondere die auf oralem Wege zu verabreichenden, z.B. Tabletten, umhüllte Tabletten, Kapseln, Sirupe und Elixiere. Die Arzneimittel liegen vorzugsweise in Dosisein— heitsformen, insbesondere in Form von Tabletten und umhüllten Tabletten, vor. Jede Dosiseinheit enthält vorzugsweise 2,5 bis 300 mg, bevorzugter 10 bis 200 mg, des Wirkstoffs.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ganz allgemein durch elektrophile Halogenierung der entsprechenden l'-unsubstituierten Verbindungen hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 5-(3!-Aminoprop-l'-yliden)-5H-dibenzo-[a,d]lO,11-dihydrocyclohepten oder ein 11-Oxa-Derivat davon, d.h. eine Verbindung der allgemeinen Formel II
II
12 3 4
in der X, R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und der Kern die gleichen Substituenten aufweisen kann, oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung mit einem elektrophilen Halogenierungsmittel umsetzt.
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Zur Einführung des Fluoratoms in die 1'-Stellung verwendet man als elek/trophiles Halogenierungsmittel vorzugsweise eine Hypofluorit-Verbindung, z.B ein Perfluoralkyl-hypofluorit, wie Trif luo.rmethyl-hypof luorit.
Zur Einführung des Broms oder des Chlors kann man als Reagens molekulares Chlor oder Brom oder ein geeignetes Halogenamid oder· —imid oder einen Halogenkomplex mit einer organischen Base, z.B-. einem cyclischen Äther, wie Dioxan, einertertiären Stickstoffbase,wiePyridin, oder einem tertiären aliphatischen Amin, einsetzen. Die Halogenierungs- und insbesondere die Fluorierung s-Reaktion wird dadurch verbessert, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Säure durchführt, die die S'-Amino-Funktion protoniert und gegen das Halogenierungsmittel· schützt. Für diesen Zweck ist die Trifluöressigsäure besonders geeignet. Die für diesen Zweck geeigneten Säuren können als Lösungsmittel dienen, oder man kann ein weiteres Lösungsmittel, wie einen Halogenkohlenwasserstoff, z.B. einen Chlorkohlenwasserstoff oder einen Fluorkohlenwasserstoff, einsetzen. Die erste Stufe der Haiogenierung;ist zweifeisohne der Angriff des elektrophilen Halogens an der .1'"-Stellung, der PropYlidenkette. Dies verursacht eine positive Ladung in der 5-Stellung des Cycloheptenrings. Diese Ladung kann durch Protoneriabspaltung aus der 1'-Stellung beseitigt werden, wodurch direkt die gewünschte Propl-yliden-Verbindung gebildet wird,oder es können, falls nucleophile Verbindungen in dem Medium vorhanden sind, diese in der 5-Stellung addiert werden. Im allgemeinen ergeben Perfluoralkylhypofluorite nicht nur Perfluoralkoxy—Anionen, sondern auch - durch Disproportionierung - Fluorid-Ionen. Weitere nucleophile Verbindungen sind die aus dem vorhandenen Wasser gebildeten Hydroxyl-Ionen, Acyloxy-Ionen, die aus den vorhandenen Säuren, z.B. der Essigsäure oder der Trifluoressigsäure, gebildet werden, oder Chlorid- und Bromid-Ionen aus dem molekularen Halogen. . .
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In den meisten Fällen verlaufen beide Verfahren gleichzeitig, so daß es erforderlich ist, das 1'-Wasserstoffatom zusammen mit dem Substituenten in der 5-Stellung zu eliminieren, um das gewünschte Produkt mit maximaler Ausbeute zu erhalten. Wenn der Substituent in der 5-Stellung ein Halogenatom oder eine Perfluoralkylgruppe (z.B. eine Trifluormethoxygruppe) ist, kann dieser durch Behandlung mit einer Base, z.B. einem Alkalimetall-(z.B. Natrium- oder Kalium-)alkoholat oder -hydroxyd oder einem Amin, z.B. einem tertiären Amin, wie 1,4-Diazabicyclooctan, eliminiert werden. Wenn der 5-Substituent eine Acyloxygruppe, wie eine Acetoxy- oder eine Trifluoracetoxy-Gruppe, oder eine Hydroxylgruppe darstellt, erfolgt die Eliminierung am besten durch Behandeln mit einer Säure, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff- oder Schwefelsäure. Wenn in der 5-Stellung verschiedene Substituenten vorhanden sind und sowohl eine saure als auch eine basische Eliminierung erforderlich ist, ist es bevorzugt, die Eliminierung zunächst mit einer Säure und dann mit einer Base durchzuführen, da die Behandlung der Verbindungen, die eine Acyloxygruppe in der 5-Stellung aufweisen, mit einer Base zu Verbindungen führt, die in der 5-Stellung eine Hydroxygruppe enthalten, so daß die Behandlung.dieser Verbindungen mit Alkali zur Ausbildung von Epoxyden und/oder Umlagerungsprodukten führen kann.
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Basen kann man leicht durch Zugabe der geeigneten Säure herstellen. In geeigneter Weise wird die Base in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, gelöst, aus dem man das Salz anschließend durch Zugabe eines mischbaren, für die auszufällende Verbindung kein Lösungsmittel darstellenden Lösungsmittels, wie Äther, ausfällt. Die Salzbildung ist zur Reinigung der Basen von Vorteil, da diese bei Raumtemperatur in den meisten Fällen Öle darstellen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
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Herstellung 1 / . .V
3 '-Dimethylaminoprop-l'-yliden-SH-dibenzofajd'llO, 11-dihydrocyclohepten (Amitriptylin)
Man neutralisiert Amitriptylin-hydrochlorid (F = 190 bis 192°C, UV-Sp ek tr um; λ / /V 240 nm (£= 13 800) (CH-. OH)] rait einer 5%-igen NatriurnbiGarbonatlasung* Nach dem dreimaligen Extrahieren der wäßrigen Schicht mit Chloroform'..und dem Trocknen erhält man in guantitativer Ausbeute ein schwachgelb gefärbtes öl. Die · .· Dünnschichtchromatographie .(Kies el säur, ey".- CH3OHiCH3COOC3H5 = l/l) weist darauf hin, daß das Amin homogen ist.
NMR-Spektrum (CDCl3) ..;/. : _'-_:. ...
2,1 (s, N-Methyl), 2?3'3 Cs, Methylen), 3,13 (bm, Methylen), 5,87 (t, Vinyl—Proton), 7,03 und 7,13 ppm (sin, aromatische Protonen). ... . ' '■■-'■"-.. - ;
IR- Sp ek tr um (Fi Im)
2950 Cs), 2790 (5), ±490 Cs), 146Ο Cs), 1440 Cs), 1050 (m-s), 1040Cm-s), 775, Cs), 770 Cs),-740 Cs) und 715 cm"1 Cs)..
Beispiel 1 r "., . : , ·, . ■ \
1' -Fluor-amitriptylin " : ■-"'-" ".: ,■ ■ , ,
Man gibt 2 mMol Amitriptylin-Base in 9,4 ml getrocknetem Methylenchlorid , 1,5 Äquivalente Trifluoressigsäure und 0,5 Äquivalente Trifluoressigsäufeanhydrid in einen Kolben und kühlt auf —78°C. Diese Lösung gibt man dann zu, einer auf —78OC abgekühlten Lösung von 2 mMol Trifluormethylhypofluorit (CFoOF) in 50 ml Difluordichlormethan (CF2Cl2) und rührt:während 1 I/4 Stunden. Die hellgelbe Lösung nimmt dabei- einen farblosen Ton an. Die Reaktionsmischung wird dann eingeengt und erneut in Chloroform gelost. Nach dem Waschen mit einer 5%-igen Natrium— bicarbonatlösung und Wasser wird die organische Schicht eingeengt, wobei man 647 mg eines Öls erhält.
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23609A0-
Das IR-Spektrum (Film) zeigt die Anwesenheit des Trifluoracetat-
— 1 —Ί
Adduktes (1800 cm ), des Trifluormethoxy-Adduktes (vs, 1200 cm ) und der Titelverbindung (16 75 cm"1). Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigt zwei Methylgruppen bei 2,27 und 2,15 ppm.
475 ml des Adduktes werden in 2 ml absolutem Äthanol und 1 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure während 2 1/2 Stunden am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt, verdünnt, neutralisiert (Natriumbicarbonat) und mit Äthyläther extrahiert. Durch Einengen erhält man die Titelverbindung (372 mg) in Form eines gelbbraunen Öls.
IR-Spektrum (CHCl3): 1675 (Vinylfluorid)
NMR-Spektrum (CDCl3): 2,13 (s, N-Methyl), 2,1 - 3,9 (m, Methylen), 7,1 - 7,4 ppm (aromatische Protonen).
FMR-Spektrum (CFCl3): +107,8 (t, Vinylfluorid) und.+56,4 - 59,6
ppm (sm, Trifluormethoxy) (Spuren).
Beispiel 2 Maleatsalz von 1'-Fluor-amitriptylin
Man gibt 0,83 mMol 1'-Fluor-amitriptylin in 3 ml absolutem Äthanol zu einer äthanolischen Lösung von 1 Äquivalent Maleinsäure und erwärmt während 5 Minuten. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 340 mg des rohen Produktes. Die Umkristallisation aus einer Äthylacetat/Äthyläthermischung ergab eine Analysenprobe der Titelverbindung (F = 117 bis 119°C)mit folgendem UV-Spektrum: \m=v =235 nm (ε = 16 500).
Analyse: C 24H26N1°4F
Berechnet: C 70,07 H 6,33 F 4,62 N 3,41 % Gefunden: 70,04 6,03 4,50 3,34 %
Beispiel 3 l'-Brom-amitriptylin
Man löst 1 mMol Amitriptylin-Base in 2 ml Tetrachlorkohlenstoff. Dann setzt man eine 1:!-Mischung von Trifluoressigsäure und Es-
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sigsäure sowie 1 Äquivalent Brom (5%-ige Brom/Tetrachlorkohlen— stoff-Stammlösung) zu. Nach dem Rühren während 1 l/4 Stunden bei etwa O0C nimmt die Lösung eine schwachorange Färbung an. Die Lösung wird eingeengt und mit Chloroform versetzt. Nach dem Waschen mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung; und Wasser erhält man ein rot-orange gefärbtes Öl, .
NMR-Spektrum (CDGl3): 2,13 ( s, N-Methyl),1,0- 3,90 (m, Methylen), 7,0 — 7j43 ppm Csm, aromatische ~ Protonen). . V-
- ""■--"— 1
IR-Spektrum (CHCl3): zwei Banden bei 2850 und 2800 cm (m-s)
und vier Banden bei 1750, 1690, 1635 und : 1570 cm"1 (w).
Das Dünnschichtchromatogramm (Kieselsäure, CH3OHZCH3CO2C2H5 = l/l) zeigt drei Bestandteile, wobei der Hauptbestandteil geringfügig weniger polar ist als I.
Die Dehydrobromierung erfolgt durch Umsetzen des erhaltenen Bromierungsprodukts (245 mg) mit 701 mg 1,4-Diazabicyclooctan in 20 ml Dioxan durch Sieden am Rückfluß während .2 Tagen. Durch Verdünnen mit Wasser und Extraktion mit Chloroform erhält man
eine Mischung der Produkte. Das IR-Spektrum (CHCl-.) zeigt eine
. _1 ό
sehr intensive Bande bei 1730 cm . Durch Dickschichtchromatographie (CH3OH/ch3CO2C2H5 = 1/1) isoliert .man die Titelverhin- ' dung (Hauptbestandteil: Rf= ca. 0,53).
NMR-Spektrum (CDCl3): 2,13 (s, N-Methyl), 2,3 7 - 3,-77 .'Csm, Methylen), 7,17 - 7,21 ppm (aromatische Protonen) . '
SR-Spektrum (CHCl3):' Die Bande bei 1730 cm"1 fehlt. UV-Spektrum (CH3OH): Xm =240,5 nm ( t, = 10 142).
Beispiel 4 Tartratsalz von 1'-Brom-amitriptylin
Zu einer äthanolischen Lösung von 1,5 Äquivalenten d-Weinsäure gibt man 0,44 tnMol I1-Brom-amitriptylin in'8 ml absolutem Äthanol
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und erwärmt während 5 bis 10 Minuten. Die Titelverbindung wird mit Äthyläther in Form eines weißen kristallinen Pulvers ausgefällt. Nach Bestimmung der Reinheit und nach der Identifizierung beträgt die Gesamtausbeute, bezogen auf die Amitriptylin-Base,-3O %. F = 163,5 bis 165°C.
Das Tartrat zeigt eine positive Reaktion bei der Beilstein-Probe.
UV-Spektrum (CH-OH): λ =242,7 nm (S = 12 195). MassenSpektrum: 355 und 357 (l/l).
Analyse: C24H28N1O5Br1
Berechnet: C 56,92 H 5,5 7 N 2,77 %
Gefunden: 56,65 5,63 2,54 %
Beispiel 5
1'-Chlor-amitriptylin
Durch Einleiten von Chlorgas in einen mit Eisessig gefüllten Zylinder stellt man eine Chlorlösung her. Man entnimmt eine aliquote Menge und setzt sie zu einer wäßrigen Kaliumjodidlösung zu. Die Chlorionen-Molarität wird durch Tritrieren mit einer Standard-Natriumthiosulfatlösung bestimmt.
Dann gibt man 1 Äquivalent dieser Lösung zu einer Lösung von 1 mMol Amitriptylin, 1 Äquivalent Trifluoressigsäure, 1 Äquivalent Essigsäure und 5 ml Tetrachlorkohlenstoff. Nach 1 1/2 Stunden bei ca. O0C verfäbt sich die Lösung von gelblich-grün zu farblos.
NMR-Spektrum (CDCl3): Kein Vinyl-Proton bei 5,7 ppm.
IR-Spektrum (CHCl-.): 1800 (s) (Tri fluor ac et at), 1750 (s)
(Acetat) und 1680 cm (s).
Das NMR-Spektrum zeigt, daß praktisch kein Halogen in der 5-Stellung vorhanden ist, so daß keine Dehydrohalogenierungsreaktion durchgeführt wird.
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236094G
Dafür wird das Chlorierungsprodukt C 1 mMol) in 3 ml absolutem Äthanol mit 0,8 ml leonzentrierter Chlorwasserstoffsäure am Rückfluß behandelt. Die Mischung wird verdünnt, neutralisiert (Natriumbicarbonat) und mit Chloroform extrahiert. IR-Spektrum (CHCl3,).: 17.20 cm~ . Nach der: Dickschichtchromatographie (CH3OH/ CH3CO2C2H5) isoliert man die Titelverbindung als zweite Bande (Hauptbestandteil) (196 mg).
NMR-Spektrum (CDCl3): 2,08 (s, N-Methyl), 2,17 - 3,53 (m, Me- : "-" _thylen), 7,12 (sm, aromatische Protonen).
IR-Spektrum CCHCl-): Keine Absorption im Bereich von 1600-1800
■■■-■-■ ■ -1 ■■- - ■■■'. - - - ' ■ ' . '
cm .
Beispiel 6 .
Tartratsalz von 1 '-Chlor-amitriptylin ;-..-.
Zu einer äthanolischen Lösung von 1,1 Äquivalenten d-Weinsäure gibt man 196 mg 1-Chlor-amitriptylin in 3 ml absolutem Äthanol und erwärmt während 5 bis 10 Minuten. Die Titelverbindung wird in Form eines weißen Pulvers mit Äthyläther ausgefällt. Nach der Untersuchung der Reinheit und der Identität beträgt die Gesamtausbeute, bezogen auf Amitriptylin-Base 32 %.
Das Tartrat (F = 158 bis .1590C) besitzt im ÜV-Spektrum folgende Bande (CH3OH); \max =241,1 nm ( t =11 135).
Analyse: C^H^,SN1°CC11
Berechnet: C 62,40 H 6,11 N 3,03 Cl 7,68 % .-;._■ .
Gefunden: Λ
Weitere physikalische Eigenschaften der gemäß den Beispielen ■ erhaltenen Produkte sind in der folgenden Tabelle Zusammengefaßt: - ..-"/■ ;..-.
50 98IS/124 0
Tabelle
Beispiel F, °C CH3OH
λ
max.
3
Amitriptylin-
hydrochlorid		 190-1921
196-1972
■		 240 nm (ε 13 800)
JU Γ ■ I ,JJ
2		 117-119 235 nm (ε 16 500)
4 163,5-165 242.7 nm (ε 12 195)
6 158-159 241.1 ran (ε 11 135)
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Claims (1)

  1. in der
    R .
    R und R
    R3 und R4
    . ein Halogenatom, z.B. ein Fluor-, Chlor— oder Brom-Atom, :.".---. '
    eine Gruppe der Formeln -CH2- oder -0-,
    , die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen,
    ,die gleichartig oder verschieden sein können,1 Alkylgruppen, die gegebenenfalls als Substitu-' enten Arylgruppen, z.B. Phenylgruppen, oder
    Alkylaminogruppen, z.B. Dläthylamino- oder Dimethylamino-Gruppen, tragen können,;
    4 ;
    bedeuten, wobei R alternativ ein Wasserstoffatom darstellen
    kann oder .
    4
    R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe darstellen und wobei der Kern gegebenenfalls weitere Substituenten, wie Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-Gruppen oder,Halogenatome aufweisen kann.
    2.) Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in eineroder mehreren der 2-, 3-, 7- oder 8-Stellungen des Kerns Halogenatome, Alkenylgruppen, Alkoxygruppen oder Alkylthiogruppen als Substituenten vorhanden sind. ."""=■■_
    : 50981 8/1240 - _.'
    3.) Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine 5-(l-Halogen-3-dimethylaminoprop-1-yliden)-Seitenkette aufweisen.
    4.) .1'-Fluoramitriptylin und dessen Maleatsalz.
    5.) 1'-Bromamitriptylin und dessen Tartratsalz.
    6.) l'-Chloramitriptylin und dessen Tartratsalz.
    7.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    (II)
    CH-CH-CH-N
    Il
    12 3 4
    in der X, R , R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und der Kern gegebenenfalls Substituenten aufweisen kann, oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung mit einem elektrophilen Halogenierungsmittel umsetzt.
    8.) Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Einführung des Fluoratoms in die !'-Stellung als elektrophiles Halogenierungsmittel ein Hypofluorit verwendet.
    9.) Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch' gekennzeichnet, daß man zur Einführung eines Brom- oder Chlor-Atoms in die
    1'-Stellung als elektrophiles Halogenierungsmittel molekulares Brom oder Chlor oder ein ,geeignetes Halogenamid oder -imid oder einen Halogenkomplex mit einer organischen Base verwendet.
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    ΙΟ.) Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart einer Säure durchgeführt wird, · die die 3'-Amino--Funktion zu protonieren in der Lage ist.
    11.) Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus mindestens einer Verbindung gemäße den Ansprüchen 1 bis 6 als Wirkstoff und üblichen pharmazeutischen Bindemitteln oder Trägermaterialien besteht.
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DE2360940A 1973-10-22 1973-12-06 Dibenzocycloheptene, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel Pending DE2360940A1 (de)

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