DE2165021A1 - Verfahren zur Umlagerung oder Reduktion von 1-Derivaten von 1-Hydroxybenzimidazolen und 1-Hydroxyimidazo (4,5-b) pyridinen - Google Patents
Verfahren zur Umlagerung oder Reduktion von 1-Derivaten von 1-Hydroxybenzimidazolen und 1-Hydroxyimidazo (4,5-b) pyridinenInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
Description
, RATENTANWALTE
DR. I. MAAS
DR. F. VOITHENLEITNER
8 MÜNCHEN 40
8 MÜNCHEN 40
SCHLEISSHiIMER STR. 299-TEL 3592201/205
X-3431
36 065
36 065
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.
Verfahren zur Umlagerung oder Reduktion von !-Derivaten
von l-Hydroxybenzimidazolen und l-Hydroxyimidazo(4,5-b)
pyridinen
Die Erfindung bezieht sich auf die Einführung eines nukleophilen Rests in den Benzol- oder Pyridinring eines Benzimidazole
oder Imidazo(4,5-b oder c)pyridins. Es ist nicht
erforderlich, daß die Verbindung eine 2-CF3~Gruppe enthält oder eine andere alpha,alpha-difluorierte Verbindung
ist. Auch die Gegenwart oder, falls vorhanden, die Art der Substituenten an dem Benzol- oder Pyridinring ist
nicht kritisch, solange eine freie Stelle verbleibt. Dagegen ist es erforderlich, daß die Verbindung- eine.1-Substituentengruppe
aufweist, die unter den Reaktionsbedingungen eine "austretende Gruppe" darstellt. Bisher haben
sich nur Äther, Ester und die unten genannten unstabilen Derivate als geeignete austretende Gruppen erwiesen.
Zur Durchführung des erfxndungsgemäßen Verfahrens werden folgende Verbindungen bevorzugt:
■2 098^/1106 BAD ORIGINAL
Λ η --
O-R
_ρJ
■), 1 öler 2
In den vorstehenden und in der Beschreibung noch folgenden
Formeln bedeuten
Formeln bedeuten
RJ
Wasserstoff, Chlor, Fluor, einen C^-Cg-Perfluoralkylrest
oder einen Rest der Formel
'■'II
worin Z jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom und η O oder 1 bedeutet;
eine Gruppe, die durch Umsetzung der entsprechenden 1-Hydroxyverbindung mit einem Halogenid, Oxyhalogenid,
Thiohalogenid, Oxid oder Sulfid eines Elements der Gruppe Vb des Periodensystems mit einem Atomgewicht
von 30 bis 122 oder einem Halogenid, Oxyhalogenid oder Oxid von Schwefel entstanden ist, oder
(1) einen C -Cg-Alkylrest,
(2) einen C2-Co-Alkenylrest,
2098 4 2/1196 BAO ORIGINAL
(3) einen C5-C,-Cycloalkylrest,
■(4) einen Benzylrest,
(5) einen Phenäthylrest,
(6) einen C2-CTfi-Alkanoylrest,
(7) einen C3-C ,-Alkenoylrest,
(8) einen Carbampylrest der Formel
R7
worin X Sauerstoff oder Schwefel ist und einer der Reste R einen Phenylrest, niederen C.-C.-Alkylrest
oder niederen C0-^C.-Alkenylrest und
der andere Wasserstoff, einen niederen C.-C--Alkylrest
oder niederen C0-C.-Alkenylrest dar-
stellt mit der Maßgabe, daß beide Reste R zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten,
oder beide Reste R zusammen eine gerac kettige C2-C_-Alkylengruppe bilden,
(9) einen Rest der Formel
worin R eine Methylen-, Äthylen- oder Vinylengruppe und q O oder 1 ist,
208842/1196
(10) einen Rest -SO3-R ,
worin R ein wie oben definierter niederer Alkylrest,
ein C5-Cg-Cycloalkylrest, ein Phenylrest,
ein wie oben definierter substituierter Phenylrest oder ein Benzylrest ist,
(11) einen Tetrahydro-2-pyranylrest oder
(12) einen Rest der Formel
0 o
-C-X-C1-C -alkyl oder -C-X
worin X wie oben Sauerstoff oder Schwefel ist,
R jeweils ein Halogenatom,
4
R jeweils eine Nitrogruppe oder die Gruppe -CF.,,
R jeweils eine Nitrogruppe oder die Gruppe -CF.,,
-CF2Cl oder -CF2H,
R eine Cyangruppe oder einen niederen C ,-C4-Alkylsulfonylrest,
m eine ganze Zahl von 0 bis 4,
η eine ganze Zahl von 0 bis 2,
r 0 oder 1,
wobei die Summe von m, η und r eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, und
0 0 8 4 2/1196
um
R jeweils ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, die Gruppe -CF.,, -CF3Cl oder -CF3H oder einen
niederen C -C.-Alkylsulfonylrest, mit der Maß-
6 gäbe, daß nicht mehr als einer der Reste R eine Nitrogruppe, eine Gruppe -CF-,, -CF„C1 oder
-CF-H oder einen wie oben df Alkylsulfonylrest bedeutet.
-CF-H oder einen wie oben definierten niederen
Der Begriff ^nukleophiles Reagens" wird hierin sowohl zur
Bezeichnung einer Verbindung, die selbst als nukleophile Gruppe dient, zum Beispiel eines primären organischen
Amins, als auch einer Verbindung, die lediglich einen nukleophilen Rest enthält, wie beispielsweise HCl Cl
enthält, verwendet. Im allgemeinen sind geeignete nukleophile Reagentien Verbindungen, die ein Halogenidion* zum
Beispiel Jodid, Bromid, Chlorid oder Fluorid liefern, Verbindungen,
die ein Sulfidion liefern, und Amine, einschließlich Ammoniak und primäre und sekundäre organische Amine.
Das Halogenidion kann aus einer Halogensäure stammen, es kann aus einer der Verbindungen stammen, die zur Erzeugung
der oben beschriebenen unstabilen Halogenide, Oxyhalogenide
oder Thiohalogenide verwendet werden, oder es kann das Halogenid eines Oxalylhalogenids oder von Phosgen sein.
Die Art des Amins ist nicht kritisch, es muß lediglich
basische Natur haben. Im allgemeinen haben Amine mit einer Dissoziationskonstante von 10 oder mehr ausreichende Basizität, obwohl die Umsetzung bei sterisch gehinderten
Aminen oder Aminen mit sperrigen Gruppen etwas langsamer erfolgen kann. Repräsentative nukleophile Reagentien zur
Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren sind daher
beispielsweise HCl, HBr, HJ, HF, Lithiumchlorid, Phosphoroxychlorid,
Phosphoroxybromid, Phosphorthiochlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxyfluorid,
Phosphorpentasulfid, Antimonpentachlorid, Antimonoxychlorid,
Arsenpentoxid, Arsentribromid, Thionylchlorid j
Thionylbromid, Ammoniumchlorid, Ammoniumbromid,
2M842/1 1Ö6.
ORIGINAL
Ainmoniumfluorid, Ammoniumjodid, Methylamin, Diathylamin,
n-Octylamin, tert,-Butylamin, Allylamin, Propinylamin,
Cyc.lohexylarp.tni Cyclopentylamin, Aziridin, Anilin,
2-Naphthylamin, 2-Cyclohexylathylamin, Benzylawin,
p-Chlorbenzylamin, Piperidin, Hexahyctroazepin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin,
Decahydroisochinolin und Decahydronaphthylamin.
Die Art des nukleophilen Rests bestürmt den Verlauf der
Umsetzung. Wenn der nukleophile Rest Chlorid, Fluorid, L· Ammoniak oder ein primäres oder sekundäres Amin ist,
findet Umlagerung statt. Reduktion erfolgt, wenn Brornid
oder Jodid der nukleophile Rest ist. Gute Ergebnisse mit iithern wurden bisher nur mit Ammoniak oder primären
oder sekundären organischen Aminen erzielt. Ebenso wurden gute Ergebnisse mit Estern nur mit Haiogenidionen erhalten.
Es wird angenommen ρ daß bei Aminen und Estern eine
Konkurrenzreaktion das betreffende Derivat wieder in die
entsprechende 1-Hydroxyverbindung zurückverwandelt und
dadurch eine Umsetzung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verhindert.
Wenn das 1-Derivat das Produkt der Umsetzung der ent-P
sprechenden Hydroxy verb idung mit eineia Halogenid, Oxyhalogenid oder Thiohalogenid eines Elements der Gruppe
Vb des Periodensystem mit einem Atomgewicht von 30 bis 122 oder mit einem Halogenid oder Oxyhalogenid
von Schwefel ist, liefert diese Verbindung selbst das Halogenid, das als nukleophiler Rest dient. Die Reaktion
verläuft daher als Umlagerung, wenn das Halogenid Chlorid oder Fluorid ist, oder als Reduktion, wenn das Halogenid
Bromid oder Jodid ist. Wenn das 1-Derivat das Produkt der Umsetzung der entsprechenden 1-Hydroxyverbindung mit
einem Sulfid eines Elements der Gruppe Vb (wie oben definiert) ist, findet Reduktion statt. Im Fall der Oxide,
beispielsweise der Phosphor- oder Schv?efeloxide, dient die
2 0 9842/1196 BAD ORIGINAL
Reaktion nur zur umwandlung der 1-Hydroxygruppe in eine
geeignete austretende Gruppe, so daß es erforderlich ist,
ein eigenes nukleophiles Reagens einzuführen. In diesem
Fall verläuft die Umsetzung in Abhängigkeit von der Art des eingeführten nukleophilen Rests.
Der Mechanismus, nach dem das erfindungsgemäße Verfahren
verläuft, ist nicht mit Sicherheit bekannt. Es wird jedoch angenommen, daß die erste Stufe in der Gesamtfolge
in der Bildung einer ungeladenen Verbindung besteht, deren Imidazolteil folgende Struktur aufweist:
Nucleophil
Bisher ist es nicht gelungen, diese Verbindung zu isolieren. Es wird vermutet, daß die Verbindung, wenn Bromid
oder Jodid der nukleophile Rest ist, selbst als nukleophiles Reagens unter Angriff von Lösungsmitteln oder anderen
Molekülen der gleichen Verbindung, was Reduktion zur Folge hat, wirkt. Alternativ kann der Mechanismus
in einer Dehalogenierung bestehen, die ebenfalls zur Reduktion führt. Bei dem anderen Reaktionsverlauf, der
zur Umlagerung führt, wird angenommen, daß in diesem Fall eine Ladungsverschiebung in dem Ringsystem des vermuteten
Zwischenprodukts stattfindet, die zum Angriff eines zweiten nukleophilen Rests an der Stelle des Benzol- oder
Pyridinrings mit der größten Ladungsdichte führt. Das
gesamte Reaktionsschema kann wie folgt dargestellt werden. Für die folgende Darstellung wurde zur Vereinfachung
unsubstituiertes Benzimidazol gewählt. Y bedeutet einen nukleophilen Rest.
209842/1*96
JAfItOtBO f7--'.3
Umlagerung
„θ
209842/1
Unabhängig von dem genauen Reaktionsmechanismus bietet die Reaktion ein sehr vorteilhaftes Syntheseverfahren.
In einigen Fällen entstehen zwei Produkte, eines als Ergebnis der Umlagerung und das andere als Ergebnis einer
einfachen Reaktion, im allgemeinen wird jedoch nur ein Produkt, und zwar in guter Ausbeute erhalten.
Die Reaktionsbedingungen sind nicht kritisch. Im allgemeinen
wird das als Ausgangsstoff verwendete 1-Hydroxyde
ri vat
R'
R'
oder
O, 1 oder 2
zur Lieferung des gewünschten nukleophilen Rests mit
einem nukleophilen Reagens umgesetzt. Zweckmäßig wird die Reaktion in einer inerten Flüssigkeit als Reaktionsmedium durchgeführt. Als derartige Flüssigkeiten sind
beispielsweise niedere Alkanole, Äther wie Diäthyläther
und Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe und Aceton geeignet . Falls ein Oxyhalogenid eines Elements der Gruppe Vb
(wie oben definiert) oder.des Schwefels als Nukleophil
verwendet wird, wird die Verwendung einer kleinen Menge Dimethylformamid zur Erzeugung eines Vilsmeier-Haack-Reagens
bevorzugt. Die Reaktion findet in einem weiten Temperaturbereich, zum Beispiel von 0 bis 150 °, statt.
209842/1 196
U u&ö
Im allgemeinen bietet jedoch die Verwendung anderer Temperaturen als Raumtemperatur keine Vorteile. Bei der Umsetzung
werden das 1-Hydroxyderivat und das nukleophile Reagens in Mengen verbraucht, die äquimolaren Verhältnissen entsprechen.
Die Abtrennung und gewünschtenfalls die Reinigung werden nach üblichen Methoden durchgeführt.
In manchen Fällen liefert die Umsetzung als Produkt ein
Imidazoliumsalz des betreffenden nukleophilen Reagens
Das Salz läßt sich nach üblichen Methoden leicht wieder in das Imidazol zurückverwandeln.
Durch die folgenden Beispiele wird das erfindungsgemäße Verfahren
näher erläutert.
pyridin
2 ml Dimethylformamid werden zu 4 g l-Hydroxy-2-(trifluormethyl)
-lH-imidazo(4,5-b)pyridin in 10 ml Thionylchlorid gegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wird über Nacht
auf dem Dampfbad erwärmt. Das Lösungsmittel wird entfernt, und der Rückstand wird mit 50 ml Wasser geschüttelt und
209842/1196
filtriert. Dann wird der Rückstand in Natriumhydroxid aufgenommen,
filtriert und auf pH 3 angesäuert, dreimal mit je 150 ml Diäthyläther ausgeschüttelt und über Magnesiumsulfat
getrocknet/Eindampfen des Lösungsmittels liefert das gewünschte 6-Chlor-2- (trif luormethyl)-lH-imidazo(4 ,5-b) pyridin
vom Schmelzpunkt 290 bis 292 °C, das ab 260 °C sublimiert. ■
In der US-PS 3 459 759 ist die gleiche Substanz mit dem Schmelzpunkt 293 0C angegeben. Außerdem wurde mit dem
wie oben beschrieben erhaltenen Produkt sowie mit einem Teil der gleichen nach der genannten US-PS hergestellten
Verbindung NMR-, IR- und Dünnschichtchromatogramm-Untersuchungen durchgeführt. Beide Proben waren in allen diesen
Analysen praktisch identisch.
(4 ,5-b)-pyridin
Eine Lösung von 250 mg 1-(Methylcarbamoyloxy)-6-chlor-2-(trifluormethyl·)-lH-imidazo(4,5-b)pyridin
in 2,5 ml Methanol wird mit HCl gesättigt. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden
stehengelassen, dann in Wasser gegossen und zur Abtrennung des gewünschten 5,6-Dichlor-2-(trifluormethyl)-lH-imidazo-(4,5-b)pyridins
vom Schmelzpunkt 228 bis 230 °C filtriert.
B.eisp"iel3
imidazo(4,5-b)pyridin
Eine Lösung von 1 g (0,004 Mol) l-Methoxy-6-chlor-2-(trifluormethyl·)-lH-imidazo(4,5-b)pyridin
in 15 ml
0 9 8 4 2/1136
Methanol wird mit 2 ml Ammoniumhydroxid (d = 0,880) versetzt.
Die Reaktionsmxschung wird 16 Stunden stehengelassen, dann werden die Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand
wird aus Benzol/Aceton zum Produkt vom Schmelzpunkt 242 bis 244 °C umkristallisiert (0,6 g; etwa 63 % Ausbeute).
Analyse:
berechnet: C 35,53; H 1,70; N 23,68 gefunden: C 35,58; H 1,83; N 23,43.
(4,5-b)pyridin
100 mg l-Hydroxy-5-chlor-2-(trifluormethyl)-lH-imidazo-(4,5-b)pyridin
werden mit 10 ml Thionylchlorid vermischt, und die Mischung wird 10 Stunden auf dem Dampfbad unter
Rückfluß gehalten. Dann- wird das Thionylchlorid verdampft, und der Rückstand, das gewünschte 5,6-Dichlor-2-(trifluormethyl)
-lH-imidazo (4,-5 -b) pyr idin, wird mit Wasser geschüt-
^ telt und abfiltriert; Schmelzpunkt 222 bis 224 °C.
(4,5-b)pyridin
20 mg 1-(Methylsulfonyloxy)-6-chlor-2-(trifluormethyl)-lH-imidazo(4,5-b)pyridin
in 0,5 ml Aceton werden mit 0,1 g Natriumjodid in 0,5 ml Aceton behandelt. Die Reaktionsmischung
wird mit Äther und Bicarbonatlösung·geschüttelt. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat
209842/1196
getrocknet und eingedampft, wodurch 10 mg (etwa 73 %)
6-Chlor-2-(trifluormethyl)-lH-imidazo(4,5-b)pyridin
erhalten werden.
Die gleiche Verbindung, die nach der Arbeitsweise des vorhergehenden Beispiels erhalten wird, wird auch
durch Reduktion mit P2 S5 hergestellt. Dazu werden
1,3 g l-Hydroxy-6-chlor-2-(trifluormethyl)-lH-imidazo^ (4,5-b)pyridin und 1,3 g P2 1^s ^n *° m^- Tetrahydrofuran
16 Stunden lang gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit 2-prozentiger
Natriumhydroxidlösung geschüttelt, filtriert und angesäuert. Es scheidet sich einv weißer Feststoff
ab, der abgetrennt wird, aus dem IR-Spektrum ergibt
sich, daß dieser Feststoff aus 6-Chlor-2-(trifluormethyl)
lH-imidazo(4,5-b)pyridin besteht.
benzimidazol
Eine Lösung von 1 g 1-(Methyisulfonyloxy)-5,6-dichlor-2-(trifluormethyl)benzimidazol
in 10 ml Methanol wird mit HCl-Gas gesättigt. Die Umsetzung ist offensichtlich
in 15 Minuten beendet. Dann wird das Lösungsmittel verdampft, wodurch als Rückstand 4,5,6-Trichlor-2-(trifluormethyDbenzimidazolmethylsulfonatsalz
erhalten wird» Nach Umkristallisieren aus Chloroform beträgt der Schmelzpunkt
164 bis 165 0C,
209642/1196
Analyse:
berechnet: C 28,20; H 1,57; N 7,31 gefunden: C 28,49; H 1,88; N 7,29.
Dann wird die Substanz in Natriumhydroxid aufgenommen und
dadurch in das freie 4,5,6-Trichlor-2-(trifluormethyl)-benzimidazol
übergeführt. Die Verbindung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird
der Rückstand (Schmelzpunkt 222.bis 223 0C) durch Vergleich
(IR, NMR und Dünnschichtchromatographie) mit einer authentischen Probe weiter identifiziert.
Reduktion von 1-(Methylcarbamoyloxy)-5,6-Dichlor-2-(trifluormethyl)benzimidazol·
Durch eine gekühlte (0 bis 5 °C) Lösung von 1,05 g 1-(Methylcarbamoyloxy)-5,6-dichlor-2-(trifluormethyl)-benzimidazol
in 40 ml Methanol wird HBr geleitet. Die Reaktionsmischung wird 20 Minuten stehengelassen und
dann eingedampft. Als Rückstand wird 5,6-Dichlor-2-(trifluormethyl)benzimidazol
erhalten, das nach Umkristallisieren aus Chloroform einen Schmelzpunkt von 233 bis 235 0C aufweist.
benzimidazol
Rohes l-Hydr©5cy-4,6-dinitro-2-(trifluorinethyl)benzimidazol
(etwa 5 g) wird mit etwa 5O al Thionylchlorid
208842/1 1
vermischt und mit einigen Tropfen Dimethylformamid versetzt.
Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt, dann langsam in Wasser gegossen und filtriert. Der Feststoff
wird in Benzol gelöst und aus einer Kieselgelkplonne mit Benzol eluiert. Dadurch wird das gewünschte 7-Chlor-4,6-dinitro-2-(trifluormethyl)benzimidazol
als Produkt vom Schmelzpunkt 189 bis 191 0C erhalten.
Analyse:
berechnet: C 30,94; H O,65> N 18,04 ■
gefunden: C 30,85; H 0,86; N 18,04.
Beispiel 10
Herstellung von 5-tert.-Butylamino-6-chlor-2-(trifluormethyl) -lH-imidazo(4,5-b)pyridin
2,0 g 6-Chlor-2-(trifluormethyl)-IH-imidazo(4,5-b)pyridin
werden mit 5 ml tert.-Butylamin in 10 ml Diäthyläther vermischt.
Die Reaktionsmischung wird 8 Tage stehengelassen. Dann wird das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird
in 8 ml Chloroform aufgenommen, 2 Stunden stehengelassen und zur Abtrennung des gewünschten 5-tert.-Butylamino-6-chlor-2-(trifluormethyl)-lH-imidazo(4,5-b)pyridin
vom Schmelzpunkt 252 bis 254 0C filtriert.
Analyse:
berechnet: Q 45,25; H 4,12; N 19,20 gefunden: C 45,25; H 4,23; N 19,23.
209842/1 196
Beispiele 11 und 12
Wenn l-Hydroxy-^-chlor-ö-nitro^- (trif luormethyl) benzimidazol
wie oben beschrieben mit Thienylchlorid umgesetzt wird, wird ein 5-Chlorsubstituent eingeführt.
Ferner wird 6-Chlor-2-(trifluormethyl)-lH-imidazo(4. ,5-b)-pyridin
durch Reduktion von l-Hydroxy-6-chlor-2-(trifluormethyl)
-IH-imidazo(4,5-b)pyridin mit Thionylbromid hergestellt.
)l Wie oben unter Hinweis auf Patentschriften erwähnt wurde,
sind alle nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen als Herbicide vorteilhaft, und einige der Verbindungen (vgl. besonders BE-PS 732 415) sind als Insekticide
vorteilhaft. Außerdem können diejenigen Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens, bei denen Chlor oder Brom
eingeführt wird, weiter zur Einführung anderer Gruppen,
zum Beispiel Aminogruppen, umgesetzt werden. Ebenso kann eine eingeführte Aminogruppe weiter umgesetzt werden.
Unabhängig davon, ob die Aminogruppe direkt oder indirekt
durch Einführung von Chlor und anschließende Aminierung eingeführt wird, sind die Produkte der folgenden Formel -
aliphatische Aminogruppe (vorzugsweise mit 2-13 Kohlenstoffatomen)
als Insekticide vorteilhaft.
209 842/1196
Die Verbindungen, die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße
Verfahren verwendet werden sollen, können
selbst leicht hergestellt werden. !-Hydroxyverbindungen der Benzimidazol- und lH-Imidazo(4,5-b und c)pyridinreihe werden durch Reduktion eines Vorläufers der Formel
selbst leicht hergestellt werden. !-Hydroxyverbindungen der Benzimidazol- und lH-Imidazo(4,5-b und c)pyridinreihe werden durch Reduktion eines Vorläufers der Formel
-MO2
NH-C-CF0-R1
hergestellt. Es wird angenommen, daß die Umsetzung über
mehrere Zwischenprodukte, die nicht isolierbar sind, verläuft, sie liefert jedoch als Produkt die gewünschte betreffende
1-IIydroxybenzimidazol- oder 1H-Imidazo(4,5-b
oder c)pyridinverbindung. Die Reaktionsbedingungen sind nicht kritisch. Im allgemeinen wird es jedoch bevorzugt, als Reduktionsmittel 2 Mol Wasserstoff pro Mol des Nitropyridinamins in Gegenwart einer kleinen Menge eines Katalysators, der ein Edelmetall, vorzugsweise Palladium,
enthält, zu verwenden. Als repräsentatives Beispiel für die Synthese wird im folgenden die Herstellung von
l-Hydroxy-6-chlor-2-(trifluormethyl)-lH-imidazo(4,5-b)-pyridin beschrieben.
oder c)pyridinverbindung. Die Reaktionsbedingungen sind nicht kritisch. Im allgemeinen wird es jedoch bevorzugt, als Reduktionsmittel 2 Mol Wasserstoff pro Mol des Nitropyridinamins in Gegenwart einer kleinen Menge eines Katalysators, der ein Edelmetall, vorzugsweise Palladium,
enthält, zu verwenden. Als repräsentatives Beispiel für die Synthese wird im folgenden die Herstellung von
l-Hydroxy-6-chlor-2-(trifluormethyl)-lH-imidazo(4,5-b)-pyridin beschrieben.
2,0 g 5-Chlor-3-nitro-2-(trifluoracetamido)pyridin werden
mit 2 Moläquivalenten Wasserstoff in Äthanol hydriert, das 0,5 g 5 % Palladium-auf-Kohle enthält. Die Reaktionsmischung wird filtriert und eingedampft, wodurch das
gewünschte 6-Chlor-l-hydroxy-2-(trifluormethyl)-lH-imidazo(4,5-b)pyridin erhalten wird, das nach Umkristallisieren aus Benzol einen Schmelzpunkt von 268 bis 270 0C aufweist.
gewünschte 6-Chlor-l-hydroxy-2-(trifluormethyl)-lH-imidazo(4,5-b)pyridin erhalten wird, das nach Umkristallisieren aus Benzol einen Schmelzpunkt von 268 bis 270 0C aufweist.
0984 2/1196
Analyse:
berechnet: C 35,39; H 1,27; N 17,69
• gefunden: C 35,59; H 1,45; N 17,77. ·
Wenn als Ausgangsstoffe Ester oder Äther verwendet werden sollen, werden diese Verbindungen nach üblichen Methoden
aus entsprechenden Hydroxyverbindungen hergestellt.
Gewöhnlich werden die Ester- und Ätherderivate durch Umsetzung
der entsprechenden 1-Hydroxyverbindungen
OH
mit einem Halogenid der Formel R -X, worin X ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats
oder eines anderen Halogenwasserstoffakzeptors hergestellt.
Für die Umsetzung kann ein inertes flüssiges Reaktionsr.edium
verwendet werden. Die Reaktion findet in einem weiten Temperaturbereich statt, wird jedoch vorzugsweise bei Temperaturen
von -20 C bis zu der Rückflußtemperatur durchgeführt.
Die Abtrennung und gewünschtenfalls die Reinigung werden nach üblichen Methoden durchgeführt.
Zwar wurde vorstehend die allgemeinste Methode beschrieben,
es gibt jedoch weitere zweckmäßige Methoden, die für einige der Verbindungen bevorzugt sein können. So lassen sich
Carbamate mit der Gruppe
Il
-C-NH-niederalkyl oder -niederalkenyl
209 842/1 196
leichter durch Umsetzung der entsprechenden 1-Hydroxyverbindung
mit einem Isocyanat herstellen. Die Reaktion wird mit üblichen Methoden durchgeführt.
Ebenso werden andere Carbonsäureesterverbindungen nach der Erfindung als die Carbamatester häufig vorzugsweise
durch Umsetzung der gewünschten Carbonsäure in Form ihres Anhydrids mit der entsprechenden 1-Hydroxyverbindung hergestellt.
Wenn es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um
Äther handelt, wird außerdem bei ihrer Herstellung manchmal die Umsetzung der 1-Hydroxyverbindung mit einem Olefin
oder einem Alkin bevorzugt. Besonders bevorzugt wird diese Methode für die Tetrahydro-2-pyranyl- und Vinylather.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können noch weitere Synthesemethoden angewandt werden,
beispielsweise die Verwendung von il,N'-Carbonyldiimidazol
oder N,N'-Dxcyclohexylcarbodiimid (vgl. Reagents for Organic
Synthesis, Fieser & Fieser (John Wiley & Sons, 1967) S. et seq. bzw. 231 et seq.).
209842/1196
Claims (8)
1. Verfahren zur Reduktion oder Umlagerung von 1-Derivaten
von 1-Hydroxybenzimidazolen oder 1-Hydroxyimidazo-(4,5-b)pyridinen,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein
Derivat eines 1-Hydroxybenzimidazol oder 1-Hydroxy-imidazo-(4,5-b oder C-) pyridine,, das ein Esterderivat, ein Ätherderivat oder ein Derivat ist, das bei Umsetzung der entsprechenden 1-Hydroxyverbindung mit einem Halogenid,
Oxyhalogenid, Thiohalogenid, Oxid oder Sulfid eines Elements der Gruppe Vb des Periodensystems mit einem Atomgewicht von 30 bis 122 oder einem Halogenid, Oxyhalogenid oder Oxid von Schwefel entsteht, mit einem nukleophilen Reagens behandelt.
Derivat eines 1-Hydroxybenzimidazol oder 1-Hydroxy-imidazo-(4,5-b oder C-) pyridine,, das ein Esterderivat, ein Ätherderivat oder ein Derivat ist, das bei Umsetzung der entsprechenden 1-Hydroxyverbindung mit einem Halogenid,
Oxyhalogenid, Thiohalogenid, Oxid oder Sulfid eines Elements der Gruppe Vb des Periodensystems mit einem Atomgewicht von 30 bis 122 oder einem Halogenid, Oxyhalogenid oder Oxid von Schwefel entsteht, mit einem nukleophilen Reagens behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel
0, '1 oder 2
0-R2
worin bedeuten:
209842/1 196
216502T
R Wasserstoff, Chlor, Fluor, einen C.-Cg-Perfluor-Alkylrest
oder einen Rest der Formel
''"λ ι
worin Z jeweils ein Wasserstoffatom oder Halogenatom und η O oder 1 ist/
R eine Derivatgruppe, die bei Umsetzung der entsprechenden
1-Hydroxyverbindung mit einem Halogenid,
Oxyhalogenid, Thiohalogenid, Oxid oder
Sulfid eines Elements der Gruppe Vb des Periodensystems mit einem Atomgewicht von 30 bis 122 oder
einem Halogenid, Oxyhalogenid oder Oxid von Schwefel entsteht, oder
(1) einen C.-Cg-Alkylrest,
(2) einen C2-Cg-Alkenylrest,
(3) einen Cc-Cg-Cycloalkylrest,
(4) einen Benzylrest,
(5) einen Phenäthylrest,
(6) einen C2-C.g-Alkanoylrest,
(7) einen C3-C.g-Alkenoylrest,
(8) einen Carbamoylrest der Formel
209 842/1196
worin X Sauerstoff oder Schwefel ist und einer der Reste R einen Phenylrest, niederen ct~C4~
Alkylrest oder niederen C_-C.-Alkenylrest und
der andere Wasserstoff, einen niederen C-C.-Alkylrest
oder niederen C^-C.-Alkenylrest bedeutet,
mit der Maßgabe, daß beide Reste R zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten,
oder beide Reste R zusamme
C2-Cg-Alkylengruppe bilden,
C2-Cg-Alkylengruppe bilden,
oder beide Reste R zusammen eine geradkettige
(9) einen Rest der Formel
Il
- C-(R8)q
worin R eine Methylen-, Äthylen- oder Vinylen-
gruppe und g O oder 1 ist,
9 9 (10) einen Rest -SO3-R , worin R ein wie oben
definierter niederer Alkylrest, ein C5-Cg
alkylrest, ein Phenylrest, ein wie oben definierter substituierter Phenylrest oder ein Benzylrest
ist,
(11) einen Tetrahydro-2-pyranylrest oder
(12) einen Rest der Formel
209842/1 196
O O
-C-X-C1-C4-alkyl oder -C-X-''
worin X wie oben Sauerstoff oder Schwefel ist,
R jeweils ein Halogenatom,
4
R jeweils eine Nitrogruppe oder die Gruppe -CF3,
R jeweils eine Nitrogruppe oder die Gruppe -CF3,
-CF2Cl oder -CF2H,
R eine Cyangruppe oder einen niederen Cj-C.-Alkylsulfonylrest,
m eine ganze Zahl von O bis 4,
η eine ganze Zahl von O bis 2, r O oder 1,
wobei die Summe von m, η und r eine ganze Zahl
von O bis -3 ist, und
R jeweils ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, die Gruppe -CF3, -CF3Cl oder -CF2H oder einen niederen
C.-C.-Alkylsulfonylrest, mit der Maßgabe, daß nicht
mehr als einer der Reste R eine Nitrogruppe, eine Gruppe -CF-, CF3Cl oder -CF3H oder ein wie oben
definierter niederer Alkylsulfonylrest ist,
mit einer Verbindung als nukleophilem Reagens umsetzt, die
als nukleophilen Rest Halogenid, Sulfid, Ammoniak oder ein primäres oder sekundäres organisches Amin liefert.
■2 09842/1196
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Derivat ein Ätherderivat und als nukleophilen
Rest Ammoniak oder ein primäres oder sekundäres organisches Amin verwendet.
4, Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Derivat l-Methoxy-6-chlor-2-{trifluormethyl)-lH-imidazo(4,5-b)pyridin
verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Derivat ein Esterderivat und als nukleophilen
Rest ein Halogenid verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Halogenid Chlorid oder Fluorid verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat mit einer 1-Substituentengruppe verwendet,
die aus der Umsetzung der entsprechenden 1-Hydroxyverbindung mit einem Halogenid, Oxyhalogenid oder Thiohalo-P
genid eines Elements der Gruppe Vb des Periodensystems mit einem Atomgewicht von 30 bis 122 oder einem Halogenid oder
Oxyhalogenid von Schwefel stammt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat aus l-Hydroxy-6-chlor-2-(trifluormethyl)
lH-imidazo(4,5-b)pyridin und Thionylchlorid verwendet.
209842/1196
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