DE2359334A1

DE2359334A1 - Verfahren zur herstellung einer hochkonzentrierten waessrigen loesung einer dopaverbindung

Info

Publication number: DE2359334A1
Application number: DE2359334A
Authority: DE
Inventors: Tomonori Miki; Seiji Tanaka
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1972-12-11
Filing date: 1973-11-28
Publication date: 1974-06-20
Also published as: GB1394029A; JPS4981524A; JPS5537528B2; FR2209583A1; US3911137A; FR2209583B1

Description

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8000 München 2 , Bavariaring 4

Postfach 202403 28. November 1973 B 5754

Gankyo Company Limited Tokyo, Japan

Verfahren zur Herstellung einer hochkonzentrierten wässrigen Lösung einer Dopa-Verbindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer hochkonzentrierten wässrigen Lösung einer Dopa-Verbindung (ein Dopa oder Tyrosin).

Typische Beispiele für ein Dopa sind Dopa (2-(3,4-D!hydroxyphenyl)-L-alanin7 und Methyldopa^L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin7. Die erste Verbindung ist als Heilmittel bei Parkinson¹scher Krankheit und die letztere als blutdrucksenkendes Arzneimittel bekannt. Tyrosin ist eine der essentiellen Aminosäuren und eine wichtige Substanz als Vorstufe für Epinephrin oder ein Thyroidhormon (Thyroxin).

Diese Substanzen sind jedoch wegen ihrer geringen Wasserlöslichkeit zur Injektion ungeeignet. So beträgt die Wasserlöslichkeit von Dopa etwa-2,5 ng/ml, und es sind 20 ml Wasser erforderlich, um ein Präparat mit einer Dosis von 5O rag Dopa herzustellen. Es wird daher eine große Ampulle

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benutzt, was aber unzweckmäßig ist.

Unter diesen Umständen bestand ein klinischer Bedarf nach einen hochkonzentrierten Präparat dieser Arzneimittel. Ein diesem Erfordernis entsprechendes Präparat ist bisher jedoch nicht erschienen.

Es ist Aufgabe der Erfindung, eine hochkonzentrierte wässrige Lösung eines Dopa oder des Tyrosins zu schaffen. Die Aufgabe erstreckt sich auch auf die Herstellung einer solchen Lösung. Weitere Vorteile und ein volles Verständnis der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung und den Ansprüchen.

Bei den Untersuchungen an hochkonzentrierten Lösungen der oben genannten Arzneimittel wurde nun gefunden, daß ein Dopa oder Tyrosin bei Zugabe gewisser wasserlöslicher hochmolekularer Substanzen in einer hohen Konzentration gelöst werden kann. Die vorliegende Erfindung beruht vollständig auf dieser Erkenntnis.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine ■ hochkonzentrierte wässrige Dopa- oder Tyrosin-Lösung herge-; stellt, indem man dem Dopa oder Tyrosin wenigstens eine wasserlösliche hochmolekulare Substanz aus der aus Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Gelatine bstehenden Gruppe zusetzt. Auf diese Weise können Dopas oder Tyrosin in Wasser in einer Konzentration gelöst

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werden, die 4- bis 5-mal so groß wie ihre Wasserlöslichkeit ist.

Der Mechanismus der die Löslichkeit von Dopas oder Tyrosin verstärkenden Wirkung der oben genannten hochmolekularen Substanzen ist nicht klar, kann aber wie folgt erklärt . werden:

Dopas und Tyrosin bilden - selbst wenn sie durch Erhitzen oder pH-Einstellung in hoher Konzentration gelöst sind - eine intermolekulare Wasserstoffbindung, heben die Hydratation auf und werden als Kristalle abgeschieden, wenn die Ausgangsbedingungen wieder hergestellt werden. Wenn eine wasserlösliche, hochmolekulare Substanz, wie Methylcellulose, Ilydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Gelatine zugesetzt wird, werden die OH- oder die COOH-Gruppe der Dopas oder des Tyrosins durch diese großen Moleküle blockiert und man erhält^ eine metastabile hochkonzentrierte Lösung.

Zur Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens

wird vorzugsweise ein Dopa oder Tyrosin zunächst durch Erhitzen oder pH-Einstellung in hoher Konzentration gelöst und-dann wird der resultierenden Lösung eine Lösung wenigstens einer der oben erwähnten, hochmolekularen Substanzen zugesetzt. Die Menge der hochmolekularen Substanzen ist nicht kritisch; die hoch-

molekularen Substanzen werden aber vorzugsweise in solcher Menge zugegeben, daß ihre Konzentration in der fertigen Lösung O,O5

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bis 1,0 % (Gewicht/Volumen) beträgt/ da der Zusatz einer großen Menge dieser Stoffe bei der pharmazeutischen Zubereitung Mängel, wie einen Viskositätsanstieg, verursacht. Die Verwendung einer. Mischung von zwei oder mehreren dieser hochmolekularen Stoffe liefert ebenfalls gute Ergebnisse.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren in den Einzelheiten.

Beispiel 1

400 mg Natriumbisulfit und 100 mg Dinatriumäthylendiamintetraacetat v/urden in 20 ml Wasser gelöst, das für die Injektion geeignet war. Der resultierenden Lösung wurde 1 g Dopa zugesetzt, und zur Auflösung des Dopa wurde eine wässrige Natriumhydroxyd-Lösung tropfenweise zugegeben. Der so erhaltenen wässrigen Dopa-Lösung wurde eine Lösung von 1OO mg Methylcellulose (SIl-10) in 30 ml Injektionswasser unter Rühren zugefügt. Der pli-Wert der Mischung wurde mit einer wässrigen Natriumhydroxyd-Lösung auf 9 eingestellt. Die Mischung wurde mit Injektionswasser auf 100 ml aufgefüllt und 10 Minuten auf 80°C erhitzt, wobei man eine hochkonzentrierte wässrige Lösung mit 10 mg/ml Dopa erhielt.(Die Wasserlöslichkeit von Dopa beträgt 2,5 mg/ml).

Beispiel 2

Es wurde die Arbeitsweise des Beispiels 1 wiederholt, wobei jedoch die 1OO mg Methylcellulose durch 500 mg Hydroxy-

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propylcellulose ersetzt wurden. Man erhielt eine hochkonzentrierte wässrige Lösung, die 10 mg/ml Dopa enthielt.

Beispiel 3

Es wurde die Arbeitsweise des Beispiels 1 wiederholt, wobei jedoch die 100 mg Methylcellulose durch 500 mg Hydroxypropylmethyicellulose ersetzt wurden. Man erhielt so eine hochkonzentrierte wässrige Lösung, die 10 mg/ml Dopa enthielt.

Beispiel 4

Es wurde die gleiche Arbeitsweise wie in Beispiel 1 befolgt, wobei jedoch die 100 mg Methylcellulose durch 20 mg Gelatine (isoelektrischer Punkt 9) ersetzt wurden. Man erhielt so eine hochkonzentrierte wässrige Lösung mit 10 mg/ml Dopa.

Selbst wenn die in den vorgenannten Beispielen erhaltene _r hochkonzentrierte, wässrige Dopa-Lösung zwei Wochen bei 0°C stehengelassen wurde, war die Lösung stabil und es wurde in keinem.Fall die Abscheidung von Kristallen beobachtet.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung einer hochkonzentrierten/ wässrigen Lösung eines Dopas oder des Tyrosin, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Dopa oder Tyrosin wenigstens eine wasserlösliche hochmolekulare Substanz zusetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die hochmolekulare Substanz aus der aus Methylcellulose, Hydroxypropy!cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Gelatine bestehenden Gruppe auswählt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Dopa oder Tyrosin durch Erhitzen oder pH-Einstellung in hoher Konzentration auflöst und dieser Lösung eine Lösung wenigstens einer der wasserlöslichen, hochmolekularen Substanzen zugibt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die hochmolekulare Substanz in einer Menge zusetzt, daß ihre Konzentration in der Endlösung O,O5 bis 1,0 % (Gewicht/Volumen) beträgt.

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