DE2334404A1

DE2334404A1 - Alkyl- und cycloalkylthiophenylalkylaminoalkohole und deren salze sowie verfahren ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2334404A1
Application number: DE19732334404
Authority: DE
Inventors: Claud Gillet; Georges Lambelin; Joseph Roba
Original assignee: Continental Pharma Inc
Current assignee: Continental Pharma Inc
Priority date: 1973-04-09
Filing date: 1973-07-06
Publication date: 1974-10-24
Also published as: IL42448A0; ZA742227B; BE799379R; GB1390748A; IL42448A; NL164025C; FR2224148B2; NL164025B; CH555315A; DE2366338C2; JPS49135935A; US4228187A; DE2334404C2; ES425084A2; JPS5221497B2; FR2224148A2; NL7307401A

Description

Anmelder: ■ Stuttgart, 4-. Juli

Continental Piiaisvia P 2736 L/nu

2, rue du Buisson
Ixelles, Belgien

Alkyl- und Cycloalkylthiophenylalkylaminoalkohole und deren Salze sowie Verfahren ihrer Herstellung

(Zusatz zu P 20 47 028.4)

Die Erfindung bezieht sich auf Alkyl- und Cycloalkylthiophenylalkylaminoalkohole, deren durch Zugabe von organischen oder anorganischen Säuren gewonnenen Salze, sowie auf die Herstellung dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Stoffe sind die Alkyl- und

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Gycloalkylthiophenylalkylaiainoalkohole nach, der allgemeinen Formel

hoh-ck-kC , (Ό

in der R^ entweder ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylradikal mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, R- ein niedriges Alkylraaikal mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R^ ein ggf. durch einen Phenylkern substituiertes lineares oaer verzweigtes Alky!radikal mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und E^ ein Wasserstoffatom darstellt oder mit K, und dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen, piperid. inartigen Kern bildet, sowie die nicht toxischen Salze dieser Verbindungen, insbesondere Salze anorganischer Säuren wie Chlorhydrate, Bromhydrate, Phosphate, Sulfate, oder die Salze organischer Säuren wie Oxalate, Lactate, 5?artrate, Acetate, Citrate oder älaleate.

Unter den nach der Forael (I) aufgebauten Aminoalkoholen zeigen insbesondere die folgenden Verbindungen interessante pharmakologische Eigenschaften:

1-(4-Isopropylthiophenyl)-2-n-octylaminopropanol

1-(4-Methylthioi*iienyl)-2-a-octylaminopropanol

1-(4-^ethylthioph.@nyl)-2-n-octylaminobutanol

1-(4-Isobutylthiopiienyl)-2-n-octylaminopropanol

1-(4-Cyclopentylthiophenyl)-2-n-octylaminopropanol 1 -(4- Cyclohexylthiopiieiiyl)-2-n-octylaminopropanol.

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Ba die wirksamsten'erfindungsgemäßen Vera indungen zwei asymmetrische Zentren aufweisen, kor.nen sv.ei liacemate gewonnen werden, aie der Ery/chro- bzw. aer Threokonfiguration entsprechen. Diese beiden Hacemate können mit Hilfe klassischer Verfahren getrennt v/erden, beispielsweise durch Bildung aiastereomerer Salze unter Einwirkung optisch aktiver Säuren wie Weinsüurs, Diacetriylweilsäure, Tartranilweinaäure, Dibenzoylweinoäure, Ditoluolweinsäure und Trennung der !»lischung aer Li&stereo- :neren durch Umkristallisation, Destilltition, Chromatographie und anschlieiiender Freisetzung der optisch aktiven Basen aus diesen Salzen.

Dieselben Verfahren können verwendet werden, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen mehr als zwei asymmetrische Zentren aufweisen.

Die wirksamsten erfindungsgemäßen Verbindungen können sowohl in Form eines einzigen Erythro- oder Threoracematen oder in Form einer Ivlischung oeiaer Formen oder auch in Form optisch aktiver Verbindungen jeder der beiden Formen Verwendung finden.

Die erfindungsgemäiien Verbindungen haben eine krampflösende, peripher gefäßerweiternde und blutdrucksenkende //irkung und schützen die Herzmuskulatur vor Sauerstoffmangel (Anoxie aes ülyocards).

Das oben erwähnte 1-(4-Isopropylthiophenyl)-2-n-octylaminopropanol ist Gegenstand klinischer Untersuchungen gewesen, die in bezug auf periphere Kreislaufbeschwerden

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BAD ORIGINAL

und cerebrale Beschwerden, wie zeitweilige Gehschwierig-.ceiten und Ins uff Izienzien der eerebralen Gefäße, axe häufig in Verbindung mit Arteriosklerose auftreten, eine äußerst bedeutsame therapeutische V/ ir ic a α mice it ergeoen haben.

Die therapeutisch wirksamen Substanzen nach der Erfindung können in Verbindung mit verschiedenen pharmazeutischen Prägerstoffen oral oder parenteral verabreicht werden.

Zur oralen Verabreichung wird man Dragees, Granulate, 5abletten, Kapseln, Lösungen, Sirupe, Emulsionen oder Suspensionen verwenden, die klassische Zusätze oder Trägerstoffe der galenischen Pharmazie enthalten. Zur parenteralen Verabreichung werden Flüssigkeiten wie steriles Wasser oder öle wie Erdnußöl oder Ithyloleat verwendet .

Die therapeutisch v/irksamen Substanzen können entweder allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen benutzt werden, die eine ähnliche oder verschiedene Wirkung aufweisen.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen werden nach dem im folgenden dargestellten allgemeinen Verfahren hergestellt, das ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist. Das erfindungsgemaße Verfahren zur Herstellung von Aminoalkoholen nach der allgemeinen Formel (I) und deren Salze besteht darin, daß als Ausgangssubstanz eine Verbindung

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BAD

233U04

nacn der allgemeinen Formel

(II)

oder, je nach, der Art von Q, ggf. ein Salz einer nach dieser Formel aufgebauten Verbindung benutzt wird, in der It ^ die oben angegebene Bedeutung hat und Q eine der ι" ο Ig ende η Gruppen

0 /\

-CIiOH-CH-X * -CO-CH-X

I t

P P

darstellt, in denen Rp, R^ und R^ ebenfalls die oben angegebene Bedeutung haben, während X ein Halogenatom darstellt.

Dieses allgemeine Verfahren kann nach zwei verschiedenen Methoden durchgeführt v/erden, die im,wesentlichen durch ciie Ausgangsstoffe bedingt sind, nämlich durch die Bedeutung von 3 in. der Formel (II).

Verfahren A

Nach der ersten Methode wird ein oL-Aminolceton nach der

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BAD

allgemeinen Formel (II), in der Q die Gruppe

ist, R₂ ^uno1- ^y ^*³ oben angegebene Bedeutung haben und R₁- aie oben für rl,, aa^egeoono Bedeutung hat oder eine anschließend durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse ausmaltbare Gruppe darstellt, beispielsweise eine Benzyl-, Trityl-, Acetyl-, Foriayl- oder Benzhydryl-Gruppe, reduziert.

Diese Reduktion kann in gewohnter Weise, durchgeführt werden, am einfachsten beispielsweise durch die .Einwirkung von Alkalimetalliiydriden, wie ]Matriumborhydrid, in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol, vorzugsweise bei niedriger Seaiperatur, oder auch durch .Einwirkung von Lithiumalufainiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder. Tetrahydrofuran, oder auch durch. Einwirkung eines Aluminiumalkoholats, wie Aluminiumisopropylat, in einem Lösungsmittel, wie Isopropanol, wobei mit Vorteil in dessen Rückfluß gearbeitet wird. Die Eeciuktion kann auch durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium über Kohlenstoff, Raney-Nickel oder Platinoxid in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, erreicht werden.

V/ie oben angedeutet, können die interessantesten erfindungsgemäüen Stoffe sowohl in der Erythro- als auch, in

der Threokonfiguration vorliegen. Die Wahl des Aminoketons,

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aas als Ausgangsiaaterial benutzt wird, und der Reduktion^ bedingungen ermöglicht es, stereoselektiv die eine oder die andere der beiden Formen zu gewinnen. So führt axe Reduktion eines Aminoketons, bei dem Q die Gruppe -CO-GH-ISBxE. una R. Wasserstoff ist, bei den oben be-

schriebenen allgemeinen Bedingungen zu einem Aminoalkonol der Srythro-Konfiguration.

Um eine Verbindung der Threokonfiguration zu erhalten, wird ein Aminoketon reduziert, bei dein ^ die Gruppe -GO-CH-HR₃-R₁- ist, worin R₂ und Rv die oben angegebene

Bedeutung haben und R₁- eina durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse nachträglich abspaltbare Gruppe, wie eine Benzyl—, Trityl-, Acetyl-, Forsiyl- oder Benzhydryl-Gruppe ist. Diese Reduktion findet dann vorzugsweise durch, die Einwirkung von Alkalimetallhydriden wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid statt.

Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Aminoketone sind leicht herstellbar, beispielsweise durch Einwirkung eines Amins ΕχΕ^ΕΗ auf ein OL-Halogenketon in einem Lösungsmittel wie Äther, Benzol, Chloroform, Dioxan, Methanol, Isopropanol oder Acetonitril.

Ss ist aus der Literatur bekannt, daii eine Reaktion dieses Typs im allgemeinen zu niedrigen Ausbeuten führt, was auf die Bildung zahlreicher Nebenprodukte und auf die Instabilität der dL-Aaiinoketone zurückzuführen ist. Es wurde jedoch ein Herstellungsverfahren entwickelt,

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das es ermöglicht, Aminoalkohole aer allgemeinen Formel (I) sit ausgezeichneten Ausbeuten herzustellen, indem das intermediäre Aminoketon nicht isoliert wird. Als mögliches Lösungsmittel für diesen Reaktionstyp haben sich Alkohole wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol herausgestellt.

Verfahren B

Nach der zweiten !".lethode wird eine Verbindung nach aer allgemeinen Formel (II), in der Q eine -CHOH-CH-X-Gruppe

R₂

darstellt, mit einem Amin vom Typ R^R^NH zur Reaktion gebracht, wobei R₂) Rz, R^. und X die oben angegebene Bedeutung haben.

Diese Reaktion wird in einem Alkohol, Chloroform, Dioxan oder Tetrachlorkohlenstoff als Lösungsmittel durchgeführt und erfolgt am leichtesten in Gegenwart eines Stoffes, der das gebildete Halogenhydraeid stabilisiert, wie einer tertiären mineralischen oder organischen Base oder überschüssigen Amins. Es ist bekannt, daß in diesen Fällen die -CHOH-GH-X-Gruppe zunächst ein Oxiran (Spoxyd-

Verbindung des Typs -CH - CH-Rp bildet, das mit der Aminoverbindung reagiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt also auch die Herstellung von Aminoalkoholen unter Verwendung von Oxiranen als Ausgangsstoffen.

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Die Salze der Aminoalkohole können erfindungsgemäß durch, das vorstehend beschriebene allgemeine Verfahren hergestellt werden.

Dieses Verfahren umfaist verschiedene Varianten. Allgemein können diese Salze nach dem oben beschriebenen allgemeinen Verfahren mit gängigen Methoden hergestellt v/erden, beispielsweise durch Umsetzen äquimolarer Mengen des Aminoalkohole una einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, anschließendem Fällen des Salzes durch Zugabe eines anderen Lösungsmittels, das mit dem ersten Lösungsmittel mischbar ist und in dem das Salz unlöslich ist, beispielsweise Äther, oder auch durch Neutralisation einer mit Äther versetzten Lösung der Säure oder der Base mit Hilfe der Base bzw. der Säure. Als Säuren können sowohl anorganische als auch organische Säuren verwendet werden. Als anorganische Säuren werden vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure usw. verwendet. Als organische Säuren können Carboxylsäuren oder Sulfonsäuren verwendet werden, wie z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Pamoasäure, Weinsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, P-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, p-Hydrobenzoesäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure usw.

Varianten des erfindungsgemäßen Verfahrens werden im folgenden an Hand ausführlich geschilderter Herstellungsbeispiele behandelt, in der anschließenden Tabelle 1 sind

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"die charakteristischen Eigenschaften einer wichtigen Gruppe der nach den erf indungsgemäiien Verfahren hergestellten "Verbindungen zusammengestellt.

Beispiel 1 1-(4- Isoprop,/"luhiophenyl)-2-n-octyl&!nino^i*opanol

57 S a-Broai-4-isopropylthiopropiOphenon (0*,2 Mol), 26 g n-Octylamin (0,2 Mol) una 300 ml Methanol v/erden drei
Stunden lang unter Rückfluß destilliert. Die Lösung wird dann auf etwa 0° abgekühlt, und·es wird zu ihr unter Umrühren langsam eine Lösung von 8 g NaBIL₄ in 100 ml Wasser zugegeben. Bei Zimmertemperatur wird noch eine Nacht
lang gerührt und dann das Methanol verdampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO^ getrocknet, eingedampft und der Rückstand in n-Pentan
oder in einer Mischung von Methanol und V/asser umkristallisiert.

Schmelzpunkt 62 bis 63°C und 232 bis 234-⁰C für das

Man erhält 40,2 g; Ausbeute: 60 ^:'/o Schmelzpunkt

Chlorhydrat.

CHN

Analyse: % berechnet 71,46 10,45 4,15

% ermittelt 71,40 10,30 4,20

Die Srythrokonfiguration wird mit Hilfe des Kernresonanzspektrums nachgewiesen.

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Beispiel 2 1-(4- Isopro pylthio phenyl )-2-n-oct,yla niino pro panol

a) Zu 28,7 g &- -Brom-^-isopropylthiopropiophenon (0,1 Hol) in 100 ml Isopropanol werden rasch 14,2 g n-Octylamin unter Umrühren zugegeben. Die Mischung wird sodann für eine Stunde auf 80°C gebracht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, der Rückstand mit 1 1 Äther verdünnt und für eine Macht in den Kühlschrank gestellt. Der gewonnene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält auf diese V/eise 25 S Bromhydrat des <*- -n-Octylamino-4-isopropylthiopropiophenons.

Ausbeute: 60 %
Schmelzpunkt: 162 bis 164⁰C

CHN

Analyse: Yo berechnet 57,70 8,25 3,35 7t> ermittelt 57,85 8,05 3,10

Die Reaktion kann auch in Acetonitril und Methanol durchgeführt werden.

b) 4-1,6 g des vorerwähnten Produkts (0,1 Mol) in 200 ml Methanol werden im Sisbad auf 0*0 gehalten. Dann wird tropfenweise unter Umrühren eine Lösung von 4,1 g ^aBIL₊ in 50 ml Wasser und 2 ml 5/°iger KaOII zugegeben und sodann zwei Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Hach Verdampfen des Methanols im Vakuum wird mit 200 ml V/asser verdünnt, mit Methylenchlorid oder Äther extrahiert, die organische Phase über MgSO^,

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getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft Der gewonnene ölige Rückstand verfestigt sich rasch und wird in Pentan umkristallisiert. Man erhält auf aiese Weise 35,2 g der Substanz.

Ausbeute: 90 %
Schmelzpunkt: 62 bis 63 C.

Beispiel

1-(4-Methylthiophenyl)-2-n-octylaminopropanol

Zu 52 g oi.-Brom-4—methylthiopropioijhenon (0,2 Mol) in 200 ml Äthanol werden unter Umrühren rasch 26 g n-Octylamin (0,2 Mol) zugegeben, und es wird dann die Mischung vier Stunden lang unter Rückfluß destilliert. Die Mischung wird sodann auf O⁰G abgekühlt und nach und nach mit 8 g liaBH^, versetzt, wobei die Temperatur zwischen 0 und 5°C gehalten wird. Bei Zimmertemperatur wird eine Eacht lang gerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser verdünnt, mit 20 %iger HGl angesäuert, zweimal mit 100 ml Äther gewaschen, mit 20 ?oiger HaOH alkalisch gemacht und mit. Äther extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO_-2, getrocknet und abfiltriert. Durch die mit Äther versetzte Lösung wird ein trockener Strom gasförmigen Chlorwasserstoffes hindurchgeleitet. Der dadurch gewonnene Niederschlag wird dann abfiltriert und in einer Mischung von Aceton und Methanol umkristallisiert. Man erhält 4-3 g des Chlorhydrats von 1-(4-Methylthiophenyl)-2-n-octylaminopropanol.

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Ausbeute: 62 %
Schmelzpunkt: 231 bis 232°C.

	% berechnet	C	H	Yi
Analyse:	% ermittelt	62,49	9,32	4,05
	62,70	9,40	3,95

3eispiel 4 1-(4- Isopro pylthio phenyl )-2-n-oct.ylaatino^ropa no I

29 ω ct-Brom-^i—isopropylthlopropiopiienon (0,1 Mol), 43,8 g Benzyloctylamin (0,2 Ιάοΐ) und 300 ml wasserfreies Acetonitril werden 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und die organische Phase verdampft. Der gewonnene ölige Rückstand wird mit 200 ml wasserfreiem Äther aufgenommen, und es wird tropfenweise eine Lösung von 4 g EL_LiAl in 150 ml wasserfreiem A'ther zugegeben. Die Mischung wird zwei Stunden lang destilliert. Dann wird das überschüssige Hydrid durch Zugabe von 4 ml Wasser zerstört. Die organische Phase wird abfiltriert. Durch Einleiten eines trockenen Chlorv/ass erst off gas stromes gewinnt man 38 g des Chlorhydrats von 1-(4—Isopropylthiophenyl)-2-benzyloctylaminopropanol.

Schmelzpunkt: 104 bis 105°C

C H N

Analyse: % berechnet 69,86 9,12 3,02

% ermittelt 69,64 8,92 2,87

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10 ^ des vorstehend beschriebenen. Produiccs in 100 ml ithcciiol werden 'bei Anwesenheit von 1 g Palladium auf Kohlenstoff (10 >o Palladium) als Katalysator mit 1 ml konzentrierter HCl bei Normaldruck und Zimmertemperatur hydriert. ·

Die Lösung wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisation in AIeth.anol-ii.ther erhält man 7,8 g des Chlorhydrats von 4-(Isopropylthiophenyl)-2-noctylaminopropanol.

Schmelzpunkt: 222 bis 224- C (mit Zersetzung)

C HN

Analyse: % berechnet 64,22 9,70 3,74- % ermittelt 64,20 9,50 3,60

Die Threokonfiguration des Produkts wird mit Hilfe des Kernresonanzspektrums nachgewiesen.

Beispiel 5 1-(4-Isopropylthiophenyl)-2-n-octylaminopropanol

a) Zu 15 gd.-Brom-4-isojjropyltIiiopropiophenon in 200 ml auf O⁰G abgekühltem Methanol werden nach und nach, unter Umrühren 4,5 g UaBEL zugegeben. Es wird 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt, sodann mit 200 ml V/asser verdünnt und mit 45 %iger HBr angesäuert. Man extrahiert mit Äther. Die organische Phase wird über L/lgSO^, getrocknet und eingedampft. Man erhält 15,6 g eines Öles, dessen Homogenität durch.

.A

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Diinnsciiich.tGiironiatOiTraijh.ie nachgewiesen wird und das iia folgenden Aroeitsgang weiter verwendet wird.

1.5 S d-^es vorhergehenden Produkts, 75 Eil n-Octylamin und 100 ml reinster Alkohol werden 20 Stunden lang unter Rückfluß destilliert. Das Lösungsmittel und das überschußamin werden dann im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit 200 ml 5 %iger HCl behandelt, der liiederschlag abfiltriert und in V/asser und Diisopropyläther gewaschen. Nach Umkristallisieren in Aceton erhält man auf diese V/eise 10 g des Chlorhydrats von 1-(4-Isopropylthiophenyl)-2-n-octylaminopropanol.

Ausbeute: 51 % (nach den Verfahrensschritten a) und b)) Schmelzpunkt: 222 bis 224⁰C (mit Zersetzung)

Die freie Base wird in Pentan umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 51 bis 52⁰C.

Analyse:

Die Ihreokonfiguration des Produkts wird mit Hilfe des Kernresonanzspektrums nachgewiesen.

	C	H	N
berechnet	71,46	10,45 '	4,15
ermittelt	71,50	10,45	4,30

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Tabelle 1

Nr.

Schmelzpunkt in

1	XSoC^H₇	CH,	-MInC₄H₉	221-222	(CH₅OH)
2	XSoC₅H₇	*/ΊΤΤ ν/ΧΧ- ·**	-LHnC₀H₁₇	60-62 (²^	(n-Pentan)
3	XSOC_xIIr₇ 3 /	CH₅	-MiXSoC_xH,-, 3 /	1*5-196	(CH₅OH-Äther)
4	XSoC_xH₀ 3 /	CH₅	-ITHSeCC₄Hq	171,5-173	(CHjOH-Äther)
5	XSoC₅H₇	3	-MtC₄Hq	173-175	(CH₅OH-Äther)
6	XSOC₅H₇	C₂H₅	-KiInC₄Hq	195-196,5	(CH₅OH-Äther)
7	XSoC₅H₇	C₂H₅	-KHiSoC_xH₀	172-173	(CH₅OH-Ather)
8	XSoC₅H₇	C₂H₅	-MnC₆H₁₇	198-200	(XSoC₅H₇OH)
9	XSoC_xH₁-,	C₂H₅	-EHSeCC₄H₉	151-152,5	(CH-,OH-Äther)
10	CH₅	CH₅	-MInC₄H₉	225-227	( CH -y OH-A c e t on )
11	η τι C^₅	CH₅	-KKnC₀II₁₇	251-232	(CH₅OH-Aceton)
12	c₂ü₅	CH_x 3	-KHnC₄H₉	216-217	(CHj-OH-^ceton)
13	C₂Ii₅	CH_x 3	-KHnC₈H₁₇	230-232	(CH-OH-Aceton)
14		CH_x 3	-KHnC₄Hq	207-209	(CH₅OH-äther)
15		CH₅	-KHnO₈H₁₇	212-215	(CH₅OH-Äther)
16		CH₅	-KHsecC^Hg	189-191	(GH,- OH-A' t her)

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Schmelzpunkt in ⁰G

22 isoC_/

26 XSoG₄H₉

27 / H

28 XSoG₃H₇

29 XSoC₃H₇

30 XSoC₃H₇

31 XSoG₃H₇

32 Ih

C₂H₅

CH

5;

CH_x 3

"3

CH,

C₂H₅

-KHnC₄H₉

-EHtC₄H₉

-!'JHiSoC₃H₇ -NHSeCC₄H₉

KHtC₄H₉

KHnC₄H₉

KHiSoC₃H₇

KHnG₇H₁₅ KHnC₉H₁₉

KHnCgH₁₇

-O

-0 (CH₃OH-Aceton) (CH.OII-Aceton) (GH₃OH-Aceton) (CH₃OH-Aceton)

(CH^OH-Äther)

(CH₃OH-Aceton) (CH₃OH-Aceton) (CH₃OH-Äther)

(G₆H6-Fetroläther

(η-Hexan)

192-194 (CHCl₃,-Petrol-

⁰ äther)

198-200
175-178
193-195
180-183

209-210

186-187

181-183
183-184

67-68 ^K^^J (n-Pentan)

68-69^²^ (n-Pentan)

52-53^²^ (n-Pentan)

55-56^²^ (n-Pentan)

64-65^²^ (CH₃OH-H₂O)

35 XSoC₃H₇ CH₃ -NH-CH-CH₂-^__

CH,

70-71,5^^ (n-Hexan)

219-221 . (GHjOH-ither)'

(n-Hexan)

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(1) Das zur Umkristallisatioa benutzte Lösungsmittel isx: in Klammern angegeben; sofern nichts anderes angegeben ist, ist als Schmelzpunkt derjenige des Chlorhydrats angegeben.

(2) Schmelzpunkt der freien Base.

In der folgenden Tabelle 2 sind die mit den in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen erzielten pharmakologischen Resultate zusammengestellt. Die laufenden Hummern in der ersten Spalte der Tabelle 2 entsprechen den Verbindungen, die in der Tabelle 1 unter derselben Hummer aufgeführt sind.

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LIVq Hau r
oral mg/k^

■periphere [_; e faß erwe χι, ernde Wirkung

J'" ^?1° 2

bit· ä.vucks eiil: ende

V/.i r

:.· r.'lo Wirkung /-Ά;

Histamin. Ay
cholin

'..Ci'. PO

η " r · Vi '.^ <~ι ν '' η

(D

(2)

(3)

(5)

	,,1	40984:	6SO(495-935)
	c 2		3700(3008-4551)
	3		630(450-882)
co	.'". 4	on Cj	520(416-650)
σ Ό 3) D Z	5 6 7		>1ΟΟΟ
	8		>4000
	9
	10		+ 100
	11		97O(693-135S)
	12		312(215-425)
	13		1750(1306-2345)
	14
	15	+ 5000
	16
	17	122(86-173)
	18	+ 3500

500	1000	500
100	• loo	100
1000	1000	>1ΟΟΟ
1000	1000	500
>1OOQ	1000	1000
500	100	1000
1000	200	1000
500	500	100
1000	200	500
1000	500	1000
200	200	100
·.. 1000	500	1000
100	200	100
500 ·	' 100	200
. iooo	500	1000
500	' 200	200
1000	1000'	iooo
■ 200	200	500

O O

O O O O O O O O

co

co ο

i;n_t,.

oral rag/kr;

(D

periphere gefäßerweiternde Wirkung

(2)

Tabelle P (Fortset.zurr;)

blutdrucksenkende Wirkung

(3)

ksiipilösenao Wirkung
CE₁₀₀(^g ν 60 ml)

Hi3ΪΓεχύΈ~~Αοοtyl- BaCl"Z
cholin

¹C rorc·:" ·?■-.-■:>'

(5)

	•19	409843/	640(400-1024)	•
	20	-»	+.2450	1280(948-1728) 1350(1125-1620)
	21	cn O	>4000
BAD Ol	■ 22 23 24 •25		1450(1094-1921)
0	26		+ 2400
Ϊ	27 28
	29	■
	30		>4000
	31
	32
	33
	34
	35

	1000	1000	500
O	200	100	100
O	500	100	500
	500	1000	500
	200	200	500
	200	1000	500
	200	100 ■	200
	200	200	200
	500	200	200

>1OOO	.■>iooo ;	>1OOO
1000	100	200
200	500 ■	500

0	1
0	\ ·'
0
O
0
0

N) CO CO

(1) Die Vertrauensgrenzen (ρ:Ο,95) sind in Klammern angegeben.

(2) Durchstochene Hundepfoten

(3) Eatte mit von selbst entstandenem Bluthochdruck; 15 mg/kg oral; + Verminderung des systolischen

Druckes um bis zu 10 ;.^rim Hg

+ Verminderung ues systolischen Druckes um 10 ois 20 mm Hg

++ Verminderung des systolischen Druckes um mindestens 20 mm Hg

(4) Kerzöhrchen des Meerschweinchens; Gegenwirkung zur herzrhythmusbeschleunigenden "Wirkung des Noradrenalins

(5) Herzöhrchen des Meerschweinchens;

++ = Verlängerung der uberlebenszeit um mehr als 25 %

+ = Verlängerung der Überlebenszeit um 10 bis 25 %.

V/ie schon oben ausgeführt, können die Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) in Verbindung mit verschiedenen pharmazeutischen Trägerstoffen oral oder parenteral verabreicht werden.

Unter diesem Aspekt sind im folgenden zur Erläuterung und nicht; zur Beschränkung einige Beispiele galenischer b'toff8 angegeben, die als Wirkstoff das 1-'(4~Isopropylthiopnenyl)-2-n-octylaminopropanol enthalten.

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BAD ORIGINAL

Intramuskuläre Ir^-; ...cion

1-(^zr- Isopropylthiophenyl)-2-n-octylaminopropanol 100

Isopropylmyristat . · 0,75 ml

Erdnußöl q. s. aa 3 ml

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opyIthiophenyl)-2-n-octylamino-

propanol · -50 mg

Äthylalkohol 0,50 rnl

Polyäthylenglykol. 0,25 ml

Propylenglykol 0,50 ml

Essigsäure, 10 %ig . 0,125 al

Sorbit lösung, 70 /üg 0,75 ^l

Äqua dest. q. s. aa. ■ ~j> ml

Lösung zur oralen Verabreichung;

1-(4-Isopropylthiophenyl)-2-n-octylamino-

propanol . 5 ^g

Ätnylalkoiio 1 0,1 m 1

Pr opy Ie ng lyko 1 0,05 -^ra 1

Essigsäure, -10 ?6ig 0,05 ml

Sirupus simplex (65 % Saccharose) q. s. ad 1 ml

1-(^zf-Isopropylthiophenyl)-2-n-octylaminopropanol

Äthylalkohol
Essigsäure, 10 ?oig Sirupus simplex ο. s. ad

5	2	mg
o,	04-	ml
		ml
1	ml

1-(-r-IsoiJropylth.ioph.enyl)-2-n-octylaminoj»ro-

panol 10 mg

Äthylalkohol " 0,25 ml

^ssi^säure, 10 %ig 0,CW- ml

Sirapus simplex q. s. ad 1 ml

tabletten

1 -(4-Isopropylrhiophe nyl) -2-n-oc tylaminopro^anol

Laktose
Aerosil

'Stärke STA-EX 1500 Galciumpliosphat (CaHPO^) mikrokristalline Zellulose iiatriuxnacetat

1-(4—Isopropylth.iophenyl)-2~n-octylaminopropanol

mikrokristalline Zellulose Batriumacetat

Auby-Gel X 52
Maisstärke

1-(4-Isopropylthiophenyl)-2-n-octylaminopropanol

mikrokristalline Zellulose

Stärke STA-EX 1500 Aerosil

50	mg
20	mg
2	mg
18	mg
25	mg
100	mg
15	mg
50	mg
80	mg
25	mg
20	mg
50	mg
50	mg
100	mg
99	mg
1	"mg

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BAD

1-(4-Isopro_±,yltiiioph.enyl)-2-n-octylaminopropanol

Maisstärke

üatriumacetat Magnesiumstearat Aerosil

Stärke STA-EX 1500 80

1-(4~ Isopropylthiophenyl)-2-n-octylaminopropanol

Stärke STA-EX I5OO Magnesiumstearat Natriuinlaurylsulfat

1-(4— Isopropylth.iophenyl)-2-n-octylaminopropanol

mikrokristalline Zellulose .,..

Maisstärke

Erdnußöl

Natriumlaurylsulfat

1-(4-Isopropylth.ioph.enyl)-2-n-octylaminopropanol

üiatriumlaurylsulfat mikrokristalline Zellulose Magne s iumoxid

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BAD ORiGiNAL

50	iv. .;
50	ie.=:
15
2
3	rr "j*

50	mg
94	mg
1	mg
5	mg
50	mg
70	mg
30	mg
0,01	mg
5	mg
50	mg
5	mg
70	mg
20

^rOi-unol - 50 in-

Stärke S'TA*-RX 1500 100 mi

...agnesiumstearat 1 ;:_u

i.atriunilaurylsulfat 10 ;:v^:

mikrokristalline Zellulose 50 m_;

Js ist festgestellt woraen, dan 1-C^-Isopropylthioph.enyl)-2-n.-octylai;iinopropanol (otoff A) iiiasichtlich
der peripheren gefäßerweiternden Wirkung unerv/artet eine bessere Wirksamkeit zeigt als 1 (4— Isopropylthio-3-rnethyl) phenyl-2-n-octylaminopropanol (Stoff B) und 1-(4~Isopropylttiioph.enyl)-2-n-octylaniinoäthanol (Stoff C).

Diese Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 3 zusammengestellt.

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-20 -

To belle 5

[otoff und 3osis (D	Amplitude	nalbe Le Ό e ns ζ e it (3)	■//irkun^sa&uer
10	42	94	226
'. A) 20	59	139	299
30	67	158 "	390
10	38	50	168
B) 20	69	75	315
30	83	102	■ 500
10	41	62	185
G) 20	62	63	290 ·
30	74	92	335
10	40	19	43
w"erin I ^5o	51 54	25 26	45 4?

(1) intra-artielle Injektion beim Hund (5 Versuchstiere) 10, 20 und. 30yu-/kg .

(2) maximale gefäßerweiternde wirkung in mm Hg

(3) und (4) in Sekunden

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BAD ORIGINAL

Claims

in der K^ entweder ein lineares occir verzweigtes
i^licylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein
Cycloalkylradikal mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, Rp ein niedriges Alkylradiical mit 1 oder 2 Kohlenstoffboomen, H. ein ggf. durch einen Phenylkern substituiertes, lineares oder verzweigtes Alkylradikal mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und E^ ein Jasserstoffatom
darstellt oder mit R, und dein, benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen, ^iperidinartigen Kern
bildet, sov»'ie die nichttoxischen S&lze dieser Aminoalkohole, insbesondere die Salze anorganischer Säuren, wie Chlorhydrate, Eromhydrate, Pho schaue, .sulfate,
oder die Salze organischer Säuren, wie Oxalate,
Lactate, Tartrate, Acetate, Citrate uno. Ivialeate.
2. 1-(4-Isopropyl'chiophenyl)-2-n-octylaminopropanol.
3. 1-(^zt--Methylthiophenyl)-2-n-octylaminopropanol.
^. 1-(4-Methylthiophenyl)-2-n-octylaminobutanol.
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5. 1-(4~ Isobutyltliiopiienyl)-2-n-octylaminopropanol.
6. 1-(4-Cyclopentyltliiophenyl.)-2-n-octylaniinopropanol.
7. 1-(4—Cycloh.exyltliiopiieayl)-2-n-octylaminopropanol.
8. Verfahren zur Herstellung von Aminoalkoholen nach, der allgemeinen Formel (I) und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangssubstanz eine Verbindung nach der allgemeinen Formel

(id

oder, je nach der Art von Q, ggf. ein Salz einer nach dieser Formel aufgebauten Verbindung benutzt wird, in der E₁ die oben angegebene Bedeutung hat und Q eine der folgenden Gruppen

-CO«*,, -CHOH-CH-* -CO-CH-X iW

ι t> 4- ι ι

darstellt, in denen Ep, Ε;? und B^, ebenfalls die oben angegebene Bedeutung haben, während X ein Halogenatom darstellt.
9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß ein OL-Aminoketon nach der allgemeinen Formel (II), in der Q die Gruppe R

-CO-CH-N

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ist, Ep und E^ aie oben angegebene Bedeutung hsben und Ej- die ooen für E^ angegebene Bedeutung hac oaer eine anschließend durch. Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Gruppe darstellt, beispielsweise eine 3enzyl-, Trityi-, Acetyl-, Forayl- oaer Benzhydryl-Gruppe, reduziert wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß die Eeduktion durch Einwirkung von Älkaiimetallhydriden, wie Äatriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol, oder durch Einwirkung von Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder auch durch Einwirkung eines Aluminiumalkoholäos, wie Aluminiumisopropylat, in einem Lösungsmittel, wie Isopropanol, vorzugsweise unter dessen Rückfluß,'durchgeführt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 9> dadurch gekennzeichnet, daß die Eeauktion durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium auf Kohlenstoff, Eaney-Nickel oder Platinoxid in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, durchgeführt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß ein oL-Halogenketon nach der Formel (II), in der Q, die Gruppe -CO-CH-X ist, mit einem Amin E_xE,.BH in

ι 0 τ·

der V/eise zur Eeaktion gebracht wird, daß ein Aminoaceton nach der Formel (II) entsteht, in der

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Q = -GO-CH-KRvE,. 2.CZ, una daß'dieses Aminoöce

oiine vorherige ^.solierun^ der Eeduktion unterworfen wird.
13· Verfahren nach. Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Aminoaceton in einem Alkph'ol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, hergestellt wird.
14·. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,

daß eine Verbindung nach der allgemeinen Formel (II), in der ^ eine -CHOH-Cii-X-Gruppe darstellt, mit einem

Amin vom Typ E,Ii₁.SH zur Eeaktion gebracht wird, wobei Rp, E^, E^ und X die oben angegebene Bedeutung haben.
15· Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Eeaktion in Gegenwart eines das gebildete
Halogenhydraeid stabilisierenden Stoffes, wie einer mineralischen oder organischen Base oder überschüssigen Amins, stattfindet.
16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Eeaktion in einem Alkohol, Chloro form, Dioxan oder Tetrachlorkohlenstoff als Lösungsmittel stattfindet.
17· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
daß ein Oxiran nach der allgemeinen Formel (II), in der Q die Bedeutung 0

-GH-CH-E₀

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233U04

hat, mit einen Ami η vom Typ R^Jöi zur Reaktion gebracht wird.
18. Verfahren zur Herstellung der Salze der Aminoalkohole nach der allgemeinen formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß ein Aminoalkohol nach der Formel (I) mit einer anorganischen Säure, wie z. B. Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure usw., oder einer organischen Säure, beispielsweise einer Carboxyl- oder SuIfοnsäure, insbesondere Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Pamoasäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure usw., in einem geeigneten Lösungsmittel, wie-beispielsweise einem Alkohol, zur Reaktion gebracht wird und dann das Salz durch Zugabe eines anderen, mit dem ersten Lösungsmittel mischbaren Lösungsmittel, in dem das Salz unlöslich'ist, oeispielsweise Äther, oder durch Neutralisation einer mit Äther versetzten Lösung der Säure oder der Base mit Hilfe der Base oder der Säure ausgefällt wird.
19. Pharmakologische Substanz mit krampflösender, peripher gefäßerweiternder, blutdrucksenkender und gegen Axonie des Myocards schützender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine der Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I), in der R. bis R^

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die oben angegebenen Bedeutungen iiuben, in Verbindung mit mindestens einem geeigneten träger una ggf. v/eiteren therapeutischen Wirkstoffen enthält.
20. Pharmakologische Substanz nach Anspruch 19, dadurcn gekennzeichnet, daß sie als V/irksüoff 1-(4-Isopropylth.iophenyl)-2-n-octylaminopropanoi enthält.
21. Verwendung aer Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) und deren Salzen sowie aer Substanzen nach Anspruch 19 oder 20 als Wirkstoffe mit kr^;;:pflösender, peripher gefäßerweiternder, blutdrucksenkender und gegen Anoxie des Kyocaras schützender Wirkung allein oder in Kombination mit Trägern und/oder anderen therapeutischen Wirkstoffen, die eine ähnliche oder verschiedene Wirkung haben.

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