DE2328912A1 - Verfahren zur herstellung von 2-alkoxy5-alkylsulfonylbenzoesaeuren - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2-alkoxy5-alkylsulfonylbenzoesaeurenInfo
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Description
Dr. Richard Glawe Dipl.-Ing. Klaus Delfs
Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxy-5-alkylsulfonylbenzoesäuren
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxy-5-alkylsulfonylbenzoesäuren
der allgemeinen Formel
COOH
BO2S
in der A und B Alkyl- oder Alkenylgruppen niedrigen Molekulargewichts mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.
309883/1AOA
Das Verfahren der Erfindung kann durchgeführt werden, In dem man o-Kresol nitroslert, das
erhaltene 5-Nitroso-o-kresol reduziert, das erhaltene 5-Araino-o-kresol mit ein·« Alkylierungsmittel umsetzt, das erhaltene 2-Alkoxy-5-aminotoluol diazotiert und mit einem Alkylthio1 behandelt und das erhaltene 2-Alkoxy-5-alkylthiotoluol
oxidiert.
Das Verfahren der Erfindung wird durch das folgende Reaktionsschema erläutert:
CH,
OH
Jüitrosierungsraittel ON
Reduktion
CH,
OH *-
Alkylierungsraittel
H2N
CH,
OA *·
+ BSM
M = Metall B S
OA
Oxidierungsmittel
BO2S
COOH
309883/ 1 A(K
Das Nitrosierungsmittel kann ein Alkaliraetallnitrit
wie Natriumnitrit oder ein organisches Nitrit wie Amylnitrit sein.
Die Reduktion der Nitroso - zu der Arainogruppe kann durchgeführt werden, in dem man katalytisch
die Nitrosoverbindung mit Wasserstoff unter Druck in Gegenwart eines Katalysators wie reduziertes
Platin oder Raney-Nickel oder chemisch mit .üisen / Salzsäure, (Zinn (II) chlorid), Zinn /
oder Zink / Salzsäure.
Für die Alkylierung der Phenol-funktion kann
entweder ein Alkylhalogenid wie Äthylbromid,
Propyljodid oder dergleichen oder ein Alkylsulfat wie Dimethylsulfat, Diäthylsulfat oder ein
substituiertes oder unsubstituiertes Alkylarylsulfonat wie Methylbenzolsulfonat oder Butyl-p-toluolsulfonat
verwendet werden.
Als Oxidationsmittel kann beispielsweise Kaliumperraanganat
eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten 2-Alkoxy-5-alkylsulfonylbenzoesäuren
sind synthetische Zwischen-
3 0 9 8 8 3 / 1 U 0 L
produkte für die Herstellung von 2-Alkoxy-5-alkyleulfonylbenzamiden, welche wichtige pharmakologische Eigenschaften, unter anderem als Antiemetika, Neuroleptika, Lokal an aesthetika oder
dergleichen aufweisen.
Das Verfahren der Erfindung wird im folgenden
an Hand von zwei Ausführungsbeispielen erläutert,
2~Methoxy-5-methylsulfonylbenzoesäure.,
Stufe It 5-NitroBO-o-kreBQl
. 108 g (1 Mol) kristallisiertes o-Kresol,
4 1 Wasser, 1 kg Eis und 140 g Natriumnitrit werden in einen 10 1 Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropfentrichter gegeben,
38 ml 95%-iger Schwefelsäure in einer Lösung
in 800 ml Wasser werden tropfenweise innerhalb einer Stunde zu der Suspension gegeben· Man fügt
von Zeit zu Zelt Eis hinzu, was eine Gesamtzugabe an 1 kg zusätzlichem Eis ergibt, so daß
309883/ 1 4(H
die Temperatur bei 0° C gehalten wird.
Man rührt dann bei 0° 2 1/2 Stunden weiter, trocknet ohne zu erwärmen, wäscht mit Eiswasser
und trocknet in einem Trockenofen bei 50° C.
Man erhält 108 g (Ausbeute 79 #) 5-Nitrosoo-kresol (Smp#: 135° C).
25 g (0,18 Mol) 5-Nitroso-o-kresol, gelöst in
100 ml Äthanol werden in einen 1 1 - Autoklaven, welcher 5 g Raney-Niekel enthält gegeben.
Unter einem Wasserstoffdruck von 150 kg ist
die Absorption ausserordentlich schnell (etwa 15 Minuten). Man filtriert das Nickel ab und dampft
die Lösung zur Trockene ein.
Man erhält 31 g (Ausbeute: 94 %) 5-Amino-o-kresol
(Smp.: 173-175° C).
309883/1 404
20 g (0,16 Mol) 5-Amino-o-kresol, 500 ml
Aceton und eine Gesamtmenge von 15,2 g Kaliumhydroxld In drei Teilmengen in Abständen von
30 Minuten werden in einen 1 1 - Kolben mit Rührer, Kühler, Thermometer und Tropftrichter
gegeben.
Man rührt drei Stunden und lässt die Lösung eine Nacht lang stehen.
Während man die Lösung bei einer Temperatur unterhalb 20° C hält, gibt man 25 g Dimethylsulfat tropfenweise hinzu· Man rührt vier Stunden
bei Umgebungstemperatur und verdampft dann das Aceton im Vakuum· Man setzt 100 ml Wasser hinzu,
extrahiert mit 25 ml Methylenchlorid und danach
dreimal mit 25 ml Äther, verdampft die Lösungsmittel bis zur Trockene und löst den Rückstand
in 20 ml konzentrierter Salzsäure«
Man gibt das filtrierte Hydrochlorid zu Natriumhydroxid und stellt die Suspension in einen Kühlschrank,
309883/U04
Danach wird filtriert, mit Wasser gewaschen und in einem Exsikkator im Vakuum getrocknet.
Man erhält 7 g (Ausbeute 32 #) 2-Methoxy-5-aminotoluol
(Smp.j 55° c).
Stufe 4: 2-Mcthoxy-5-methylthiotoluol
58 g (0,42 g Mol) 2-Methoxy-5-aminotoluol,
290 ml 36 56-iger Salzsäure und 465 ml Wasser
werden in einen 2 1 - Kolben mit Rührer, Thermometer und Rückflusskühler gegeben.
Man rührt eine Stunde, kühlt anschliessend
auf 0° C und gibt tropfenweise eine Lösung von 32,5 g (0,47 Mol) Natriumnitrit in 232 ml
Wasser innerhalb von 45 Minuten hinzu.
Man rührt weitere 15 Minuten bei 0° C und
gibt die kalte Lösung tropfenweise innerhalb von zwei Stunden zu einer Lösung von Natriummethyl
sulfid, hergestellt durch Lösen von 458 g Methylmercaptan in einer Lösung von 450 g Natriumhydroxid
in 2250 ml Wasser.
309883/ 1
Während der Zugabe hält man die Temperatur
unterhalb 25° C. Man rührt drei Stunden bei Umgebungstemperatur, erhitzt zwei Stunden auf
50° C, kühlt und säuert mit 36 96-iger Salzsäure an«
Man extrahiert dreimal mit 100 ml Äther, wäscht die organische Lösung mit 20 jt-iger säure, trocknet
über Magnesiumsulfat und filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das Produkt
destilliert.
Man erhält 49 g (Ausbeute; 70 j>) 2-Methoxy-5-methylthiotoluol (Sdp.: 1,5 mm Hg: 92° c).
8 g 2-Methoxy-5-methylthiotoluol, 55 g Kaliumpermanganat, 10 g Natriumcarbonat und 2 1 Wasser
werden in einem 3 1 - Kolben mit Rührer, Kühler und Thermometer gegeben« Die Mischung wird unter
Rühren acht Stunden lang erhitzt und danach abgekühlt. Das gebildete Manganoxid wird filtriert.
Man säuert die Lösung an und trocknet den Niederschlag ohne Erwärmung, wäscht mit Wasser und
trocknet.
309883/U04
Man erhält 5 g (Ausbeute: 48 <f>) 2-Methoxy-5-raethylsulfonylbenzoesäure (Snip.: 190° C).
Die Stufen 1,2 und 3 werden ähnlich wie in
■Beispiel ι beschrieben durchgeführt.
5 g (0,03 Mol) 2-M6thoxy-5-arainotoluol, 25 ml
36 %-iger Salzsäure und 40 ml Wasser werden in
einen 500 ml Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gegeben·
Man rührt eine Stunde, kühlt anschliessend
auf 0° C und fügt eine lösung von 2,8 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser tropfenweise hinzu.
Man rührt 15 Minuten bei 0° C und gibt die
kalte Lösung dann tropfenweise innerhalb von 30 Minuten in 252 ml einer 118 g Äthylmercaptan
in 306 g Natriumhydroxid enthaltenden Lösung.
309883/1404
- ίο -
Die Temperatur darf dabei 25° C nicht übersteigen·
Man rührt drei Stunden bei Raumtemperatur, erwärmt anschliessend eine Stunde lang auf
50° C, kühlt und säuert mit 50 ml 36 ?6-iger
Salzsäure an.
Man extrahiert dreimal mit 50 ml Äther, wäscht die organische Lösung mit 20 #-iger Säure, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und destilliert
das Produkt,
Man erhält 4,5 g (Ausbeute: 68 %) 2-Methoxy-5-Äthylthiotoluol (Sdp./9-10 mm Hg: 126-128° C).
18 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-5-äthylthiotoluol, 140 g Kaliumpermanganat und 1 1 Wasser werden in
einem 2 1 - Kolben mit Rührer, Kühler und Thermometer gegeben·
Man erhitzt 8 Stunden am Rückfluss, kühlt anschliessend, entfernt bzw, trocknet das Mangandioxid ohne zu erwärmen, bis die Lösung entfärbt ist,
309883/U04
extrahiert anschilessend das Produkt dreimal
mit 300 ml Chloroform und dampft die organische Lösung zur Trockene ein.
Man erhält 13 g (Ausbeute: 22 ^) 2-Methoxy-5-äthylsulfonylbenzoesäure
(Smp.: 125° C).
309883/ UOA
Claims (1)
- verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxy-5-alkylsulfonylbenzoesäuren der allgemeinen i'ormel COOHBO2Sin der λ und B Alkyl- oder Alkenylgruppen niedrigen Molekulargewichts mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man o-Kresol nitrosiert, das erhaltene 5—ftitroso-o-kresol reduziert, das erhaltene 5-Aiiiino-o-kresol :nit einem Alkylierungsmittel umsetzt, das erhaltene 2-ülkoxy-5-aminotoluol diazotiert und mit einem Alkylthiol behandelt und das erhaltene 2-A.lkoxy-5-alkylthiotoluol oxidiert.3 0 9 8 8 3 / U 0 /+
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