PL86679B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasów 2-alkoksy-5-alkilosulfonylobenzoesowych o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym symbole A i B sa rodnikami alkilowymi lub alkenylowymi o niskim ciezarze czasteczkowym i zawieraja 1—5 atomów wegla.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze wychodzi sie z o-krezolu, który poddaje sie nitrozowaniu do -nitrozo-o-krezolu, który redukuje sie do 5-amino-o-krezolu, który z kolei traktuje sie srodkiem alkilujacym dla uzyskania odpowiedniego 2-alkoksy-5-aminotoluenu. Zwiazek ten, poddany dwuazowaniu i traktowany nerkapta- nem alkilowym przechodzi w 2-alkoksy-5-alkilotiotoluen, który po utlenieniu daje zadany kwas 2-alkoksy-5-alki- losulfonylobenzoesowy.Przebieg reakcji objasnia nastepujacy schemat: Wzór 2 srodek nitrozujacy^ Wzór 3 redukcja r Wzór 4 srodek alkilujacy ^ Wzór 5 ^ dwuazowanie + BSM (M = metal) Wzór 6 srodek utleniajacy ^ Wzór j Jako srodek nitrozujacy stosuje sie azotyn metalu alkalicznego np. azotyn sodu lub azotyn organiczny jak np. azotyn amylu. Redukcje grupy nitrozowej do grupy aminowej mozna przeprowadzic na drodze katalitycznej, uwadarniajac pod cisnieniem zwiazek nitrozowy wodorem w obecnosci katalizatora np. zredukowanej platyny lub niklu Raneya lub tez na drodze chemicznej za pomoca nastepujacych substancji: zelazo- kwas solny, chlorek cynawy, cyna lub cynk — kwas solny.Jako srodka alkilujacego grupe fenolowa stosuje sie badz halogenek alkilowy np. bromek etylu, jodek propylu itd., badz siarczan alkilu jak np. siarczan dwumetylu, siarczan dwuetylu lub tez podstawiony albo niepodstawiony arylosulfonian alkilowy np. benzenosulfonian metylu, p-toluenosulfonian butylu.Jako srodka utleniajacego uzywa sie na przyklad nadmanganianu potasowego.Otrzymane w ten sposób kwasy 2-alkoksy-5*alkilosulfohylobenzoesowe sa zwiazkami posrednimi, sluzacy¬ mi do wytwarzania 2-alkoksy-5-alkilosulfonylobenzamidów, majacych wazne wlasciwosci farmakologiczne jako srodki przeciwwymiotne, neuroleptyczne (zmniejszajace pobudliwosc nerwów), srodki do znieczulania miejsco¬ wego itd.Przykladowo podano otrzymywanie dwóch zwiazków wedlug wynalazku, co nie ogranicza jego zakresu.2 86 679 Przyklad I. Wytwarzanie kwasu 2-metoksy-5-metylosuIfonylobenzoesowego.Etap 1: 5-nitrozo-o-krezol. Do kolby o pojemnosci 10 litrów, zaopatrzonej w mieszadlo, termometr iwkraplacz z boczna rurka wprowadzono: 108 g (1 mol) krystalicznego o-krezolu, 4 litry wody, 1 kg lodu oraz 140 g azotynu sodowego. Do zawiesiny tej wkroplono w ciagu jednej godziny 38 ml 95% kwasu siarkowego, rozpuszczonego w 800 ml wody, dodajac od czasu do czasu troche lodu (ogólem 1 kg lodu) tak, aby utrzymac temperature 0°C. Nastepnie mieszano w ciagu dwóch i pól godzin w temperaturze 0°C, odsaczono, przemyto lodowata woda i wysuszono w suszarce w temperaturze 50°C. Otrzymano 108 g (wydajnosc 79%) 5-nitrozo-o- krezolu o temperaturze topnienia135°C. - Etap 2: 5-amino-o-krezol. 25 g (0,18 mola) 5-nitrozo-o-krezolu, rozpuszczono w 100 ml etanolu, umiesz¬ czono w autoklawie o pojemnosci 1 litra, zawierajacego 5 g niklu Raneya. Pod cisnieniem 150 atmosfer wodoru absorpcja byla niezmiernie szybka (okolo 15 minut). Po odsaczeniu niklu roztwór odparowano do sucha.Otrzymano 21 g (wydajnosc 94%) 5-amino-o-krezol u o temperaturze topnienia 173—175°C.Etap 3: 2-metoksy-5-aminotoluen. Do kolby o pojemnosci 1 litra, zaopatrzonej w mieszadlo, chlodnice, termometr iwkraplacz z boczna rurka wprowadzono 20 g (0,16 mola) 5-amino-o-krezolu, 500 ml acetonu oraz ogólem 15,2 g potasu w postaci tabletek, które dodawano trzykrotnie w odstepach co 30 minut. Nastepnie mieszano w ciagu 3 godzin i pozostawiono na przeciag nocy. Utrzymujac stale temperature wewnatrz kolby °C, wkroplono 25 g siarczanu dwumetylowego. Nastepnie mieszano w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojo¬ wej', odparowano aceton pod zmniejszonym cisnieniem, dodano 100 ml wody, ekstrahowano trzykrotnie za pomoca 25 ml chlorku metylenu, a potem trzykrotnie 25 ml eteru, odparowano rozpuszczalniki i i rozpuszczono pozostalosc za pomoca 20 ml stezonego kwasu solnego. Przesaczony chlorowodorek wprowadzono do wodoro¬ tlenku sodowego i zawiesine umieszczono w lodówce. Po odsaczeniu przemyto woda i wysuszono w eksykatorze pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 7 g (wydajnosc 32%) 2-metoksy-5-aminotoluenu o temperaturze topnienia 55°C.Etap 4: 2-metoksy-5-metylotiotoluen. Do kolby o pojemnosci 2 litrów, zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i wkraplacz z boczna rurka wprowadzono 58 g (0,42 mola) 2-metoksy-5-aminotoluenu, 290 ml 36% kwasu solnego i465 ml wody. Zawartosc kolby mieszano wciagu godziny, ochlodzono do temperatury 0°C, a nastepnie wkroplono don w ciagu 45 minut roztwór 32,5 g (0,47 mola) azotynu sodowego w 232 ml wody. Po minutach mieszania w temperaturze 0°C roztwór wkraplano wciagu 2 godzin do roztworu metylosiarczku sodu, otrzymanego przez rozpuszczenie 458 g merkaptanu metylowego w roztworze, zlozonym z 450 g wodoro¬ tlenku sodu i 2250 ml wody. Podczas wkraplania utrzymywano temperature wewnatrz 25°C, a nastepnie mieszano w ciagu trzech godzin w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze 50°C, ochlodzono i zakwaszono 36% kwasem solnym. Nastepnie ekstrahowano trzykrotnie 100 ml eteru, przemyto organiczny roztwór 20% kwasem, wysuszono za pomoca siarczanu magnezu, przesaczono, odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymany produkt poddano destylacji. Otrzymano 49 g (wydaj¬ nosc 70%) 2-metoksy-5-metylotiotoluenu o temperaturze wrzenia 92°C (1,5 mm Hg).Etap 5: Kwas 2-metoksy-5-metylosulfonylobenzoesowy. W kolbie o pojemnosci 3 litrów, zaopatrzonej w mieszadlo, chlodnice i termometr, umieszczono 8 g 2-metoksy-5-metylotiotoluenu, 55 g nadmanganianu potasowego, 10 g weglanu sodowego i 2 litry wody. Mieszanine ogrzewano mieszajac w ciagu 8 godzin, po czym ochladzano i odsaczono utworzony tlenek manganu. Roztwór zakwaszono, a wytracony osad odsaczono, przemyto woda i poddano suszeniu. Otrzymano 5 g (wydajnosc 48%) kwasu 2-metoksy-5-metylosulfonylobenzo- esowegoo temperaturze topnienia190°C- ~~ Przyklad II. Wytwarzanie kwasu 2-metoksy-5-etylosulfonylobenzoesowego.W etapach 1,2, 3 postepowano w sposób, opisany w przykladzie I.Etap 4: 2-metoksy-5-etylotiotoluen. Do kolby o pojemnosci 500 ml, zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i wkraplacz z boczna rurka wprowadzono 5 g (0,03 mola) 2-metoksy-5-aminotoluenu, 25 ml 36% kwasu solnego i 40 ml wody. Zawartosc kolby mieszano w ciagu 1 godziny, po czym ochlodzono do temperatury 0°C i wkroplono don roztwór 2,8 g azotynu sodowego w 20 ml wody. Nastepnie mieszano przez 15 minut w tempera¬ turze 0°C, po czym zimny roztwór wkraplano wciagu 30 minut do 252 ml roztworu, zawierajacego 118 g merkaptanu etylowego i 306 g wodorotlenku sodu. Temperature regulowano tak, aby nie przekroczyc 25°C. Po trzygodzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej calosc ogrzewano w ciagu godziny w temperaturze 50°C, po czym ochlodzono i zakwaszano za pomoca 50 ml 36% kwasu solnego. Nastepnie trzykrotnie ekstrahowano 50 ml eteru, przemyto organiczny roztwór 20% kwasem, oodparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i produkt poddano destylacji. Otrzymano 4,5 (wydajnosc 68%) 2-metoksy-5-etylotiotoluen o tempera¬ turze wrzenia 126-128°C (9-10 mm Hg), Etap 5: Kwas 2-metoksy-5-etylosulfonylobenzoesowy. Do kolby o pojemnosci 2 litrów, zaopatrzonej86679 3 w mieszadlo, chlodnice i termometr, wprowadzono 18 g (OJ mola) 2-metoksy-5-etylotiotoluenu, 140 g nadman¬ ganianu potasowego i 1 litr wody. Zawartosc kolby ogrzewano w ciagu 8 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, ochlodzono, odsaczono dwutlenek manganu, zakwaszono az do odbarwienia roztworu, po czym ekstrahowano trzykrotnie 300 ml chloroformu i roztwór organiczny odparowano do sucha. Otrzymano 13 g (wydajnosc 52%) kwasu 2-metoksy-5-etylosulfonylobenzoesowego o temperaturze topnienia 125°C. PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenie patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasów 2-alkoksy-5-alkilosulfonylobenzoesowych o wzorze ogólnym 1, w którym symbole A i B oznaczaja rodniki alkilowe lub alkenylowe o niskim ciezarze czasteczkowym, zawierajace 1—5 atomów wegla, znamienny tym, ze o-krezol poddaje sie nitrozowaniu do 5-nitrozo-o-krezolu, który nastepnie redukuje sie do 5-amino-o-krezolu, który z kolei traktuje sie srodkiem alkilujacym dla uzyskania odpowiedniego 2-alkoksy-5-aminotoluenu, z którego poprzez dwuazowanie i nastepnie traktowanie merkaptanem alkilowym otrzymuje sie 2-alkoksy-5-alkilotiotoluen, który nastepnie utlenia sie do zadanego kwasu

2. -alkoksy-5-alkilosulfonylobenzoesowego. BOoS Wzór { CH, Ór°" Wzór 2 CH3 jCr0H CH3 H,^^ /zor Dr 3 Wzór 4 CH3 Wzór 5 Wzór 6 PL PL