PL86652B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasów 2-alkoksy-5-alkilosulfonylobenzoesowych o wzo¬ rze ogólnym 1/ w którym symbole A iB stanowia rodniki alkilowe lub alkenylowe o niskim ciezarze czasteczkowym, zawierajace 1—5 atomów wegla.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze p-bromofenol poddaje sie alkilowaniu tak, zeby otrzymac odpowiedni p-bromoalkoksybenzen, który z kolei traktuje sie merkaptydem miedziowym przeksztalcajac go w p-alkilotioalkoksybenzen. Zwiazek ten jest nastepnie utleniany do p-alkilosulfonyloalkoksybenzenu. Za pomoca nitrowania otrzymuje sie z niego 1-nitro-2-alkoksy-5-alkilosulfonylobenzen, który podaje sie dalej redukcji do odpowiedniej pochodnej aminowej. Po dwuazowaniu i reakcji Sandmeyera z cyjankiem miedziawym otrzymuje sie 2-alkoksy-5-alkilosulfonylobenzonitryl, który, poddany hydrolizie, przeksztalca sie w zadany kwas 2-alkoksy*5-alkilosulfonylobenzoesowy. Przebieg reakcji objasnia nastepujacy schemat: Wzór 2 srodek alkilujacy WzórSBSCu -? Wzór 4 srodek utleniajacy -? Wzór 5 nitrowanie -? Wzór 6 redukcja -» Wzór 7 dwuazowanie + Cu CN -* Wzór8hYdrollza ¦+ Wzórl Jako srodka alkilujacego grupe fenolowa uzywa sie badz halogenku alkilowego np. bromku etylu, jodku propylu itd., badz siarczanu alkilowego np. siarczanu dwumetylowego, siarczanu dwuetylu, albo tez podstawio¬ nego, lub niepodstawionego arylo-sulfonianu alkilu jak np.: benzenosulfonianu metylu lub p-toluenosulfonianu butylu. Jako srodka utleniajacego grupe alkilosiarczkowa uzywa sie np. wody utlenionej lub nadmanganianu potasowego. Redukcje grupy nitrowej do grupy aminowej mozna przeprowadzic albo na drodze katalitycznej uwadarniajac pod cisnieniem zwiazek nitrowy wodorem w obecnosci katalizatora np. zredukowanej platyny lub niklu Raneya, albo tez na drodze chemicznej, stosujac zwiazki nastepujace: zelazo — kwas solny, chlorek cynawy, cyne lub cynk — kwas solny. <2 86652 Hydrolize nitrylu do kwasu przeprowadza sie w srodowisku kwasnym np. w srodowisku kwasu solnego lub siarkowego lub tez w srodowisku lekko zasadowym. Otrzymane w ten sposób kwasy 2-alkoksy-5-alkilosulfonylo- benzoesowe sa zwiazkami posrednimi do syntezy 2-alkoksy-5-alkilosulfonylobenzamidów, majacych wazne wlasciwosci farmakologiczne jako: srodki przeciwwymiotne, neuroleptyczne (zmniejszajace pobudliwosc ner¬ wów) oraz srodki do znieczulenia miejscowego itd.Przykladowo podano otrzymywanie dwóch zwiazków wedlug wynalazku, co nie ogranicza jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie kwasu 2-metoksy-5-metylosulfonylobenzoesowego.Etap 1: p-bromoanizol. Do kolby o pojemnosci 4 litrów, zaopatrzonej w chlodnice, mieszadlo, termometr i wkraplacz z boczna rurka wprowadzono 519 g (3 mole) p-bromofenolu, 300 ml wody i 300 ml 40% roztworu wodorotlenku sodu. Nastepnie wkroplono 378 g siarczanu dwumetylu, utrzymujac temperature okolo 30°C za pomoca lazni lodowej. Mieszanine ogrzewano wciagu dziesieciu minut do wrzenia pod chlodnica zwrotna, a potem ochlodzono i dodano 150 ml 40% roztworu wodorotlenku sodu. Nastepnie wprowadzono tak, jak uprzednio, 189 g siarczanu dwumetylu, a po 15 minutach ogrzewania do wrzenia pod chlodnica zwrotna i po ochlodzeniu dodano jeszcze 75 ml 40% roztworu wodorotlenku sodu oraz wkroplono 96 g siarczanu dwumetylu.Po dalszych trzech godzinach ogrzewania do wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszanine reakcyjna ochlodzono, rozcienczono za pomoca 1000 ml wody, a nastepnie zdekantowano warstwe organiczna, a roztwór wodny wyekstrahowano trzykrotnie porcjami po 300 ml chlorku metylenu. Otrzymane wyciagi, po dodaniu do fazy organicznej, wysuszono nad siarczanem magnezu. Nastepnie przesaczono, odparowano rozpuszczalnik, a uzys¬ kany produkt poddano destylacji. Otrzymano 420 g (wydajnosc 75%) p-bromoanizolu o temperaturze wrzenia 214-215°C(760mmHg).Etap 2: p-metylotioanizol. W kolbie o pojemnosci 500 ml, zaopatrzonej w mieszadlo, chlodnice, doprowadzenie azotu i termometr, umieszczono 30 g (0,16 mola) p-bromoanizolu, 19 g (0,17 mola) metylosiar- czku miedziowego, 180 ml chinoliny oraz 16 ml pirydyny. Mieszanine ogrzewano w atmosferze azotu w tempera¬ turze 200°C w ciagu 16 godzin. Nastepnie ochlodzono i ciecz wlano do kwasu solnego, zawierajacego 700 g lodu, po czym ekstrahowano chlorkiem metyhnu (3 x 200 ml), wysuszono roztwór organiczny nad siarczanem magnezu, przesaczono, odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszczono w 400 ml eteru. Po przesaczeniu eter odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzymany produkt poddano destylacji. Otrzymano 13 g (wydajnosc 52,8%) p-metylotioanizolu o temperaturze wrzenia 92—93°C (1,5 mm Hg).Etap 3: p-metylosulfonyloanizol. Do kolby o pojemnosci dwóch litrów, zaopatrzonej w mieszadlo, chlodnice i termometr, wprowadzono 48 g (0,312 mola) metylotioanizolu, 465 ml kwasu octowego i porcjami 194 ml perhydrolu. Temperatura wzrosla samoczynnie do 60°C. Mieszanine mieszano w ciagu 30 minut, a potem ogrzewano w ciagu 4 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu roztwór odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, zas pozostalosc rozpuszczono w malej ilosci wrzacego etanolu i poddano krystalizacji, a nastepnie przesaczono, przemyto alkoholem i wysuszono w suszarce w temperaturze 50°C. Otrzymano 47 g (wydajnosc 81%) p-metylosulfonyloanizolu o temperaturze topnienia 117°C.Etap 4: 2-nitro-4-metylosulfonyloanizolu. Do kolby o pojemnosci 500 ml, zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i wkraplacz z boczna rurka, wprowadzono 143 ml kwasu azotowego (d = 1,49), a nastepnie ochlo¬ dzono do temperatury okolo 30°C i w ciagu 20 minut dodawano 43 g (0,231 mola) p-metylosulfonyloanizolu.Nastepnie mieszano w ciagu 20 minut w temperaturze 0°—5°C i pozwolono, aby temperatura wzrosla samo¬ czynnie do 20°C, po czym mieszano dalej w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej i wylano roztwór do 1 litra lodowatej wody. Potem przesaczono i osad rozpuszczono w niewielkiej ilosci wrzacego etanolu, a naste¬ pnie poddano krystalizacji, przesaczono, przemyto alkoholem i wysuszono w suszarce w temperaturze 50°C.Otrzymano 48 g (wydajnosc 89,9%) 2-nitro-4-metylosulfonyloanizolu o temperaturze topnienia 148°C.Etap 5: 2-metoksy-5-metylosulfonyloanilina. Do autoklawu, o pojemnosci jednego litra, wprowadzono 9,5 g (0,041 mola) 2-nitro-4-metylosulfonyloanizolu, 300 ml metanolu i 20 g niklu Raneya, po czym mieszano w ciagu 15 minut w temperaturze 70°C i pod cisnieniem 40 atmosfer wodoru. Nastepnie mieszanine poreakcyjna ochlodzono, odsaczono nikiel, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 8,2 g (wydajnosc 100%) 2-metoksy-5-metylosulfonyloaniliny o temperaturze topnienia 95°C.Etap 6: 2-metoksy-5-metylosulfonylobenzonitryl. Do kolby o pojemnosci 250 ml, zaopatrzonej w miesza¬ dlo, termometr i wkraplacz z boczna rurka, wprowadzono 6g (0,03 mola) 2-metoksy-5-metylosulfonyloaniliny, ml wody i 6 ml 36% kwasu solnego. Utrzymujac mieszanine w temperaturze 0°C wkraplano nastepnie roztwór 2,7 g (0,039 mola) azotynu sodu w 10 ml wody. Nastepnie mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C, po czym wkraplano roztwór, otrzymany z ogrzanego do temperatury 85-90°C roztworu 7,9 g siarczanu miedzi i 6,75 g cyjanku potasu w 45 ml wody. Mieszanine mieszano w tej temperaturze w ciagu 20 minut, a nastepnie86652 3 ochlodzono do temperatury 0°C, odsaczono osad, przemyto woda i suszono w suszarce w temperaturze 50°C.Otrzymano 5,7 g (wydajnosc 90%) 2-metoksy-5-metylosulfonylobenzonjtrylu o temperaturze topnienia 156°C.Etap 7: kwas 2-metoksy-5-metylosulfonylobenzoesowy. Do kolby o pojemnosci 100 ml, zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i chlodnice, wprowadzono 1,18 g (0,0085 mola) 2-metoksy-5-metylosulfonylobenzoni- trylu, 10,6 ml wody i 10 ml kwasu siarkowego (d = 1,83), po czym mieszanine ogrzewano w temperaturze 130-140°C wciagu 30 minut, ochlodzono, dodano 100 ml wody i ekstrahowano trzykrotnie porcjami po 100 ml chloroformu. Faze organiczna przemyto dwukrotnie 100 ml 40% roztworu wodorotlenku sodowego i tenze roztwór wodny, po zakwaszeniu 52 ml 36% kwasu solnego, ekstrahowano trzykrotnie porcjami po 100 ml chloroformu. Roztwór organiczny odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 1,5 g (wydajnosc 76,5%) kwasu 2-metoksy-5-metylosulfonylobenzoesowego o temperaturze topnienia 192°C.Przyklad II. Wytwarzanie kwasu 2-metoksy-5-etylosulfonylobenzoesowego.Etap 1: p-etylotioanizol. Do kolby o pojemnosci jednego litra, zaopatrzonej w mieszadlo, chlodnice, doprowadzenie azotu i termometr, wprowadzono 15 g (0,8 mola) p-bromoanizolu, 10,5 g (0,085 mola) etylosiar- czku miedziawego, 90 ml chinoliny i 8 ml pirydyny, po czym mieszanine te ogrzewano w atmosferze azotu wciagu 16 godzin w temperaturze 200°C. Nastepnie ochlodzono i wylano ciecz poreakcyjna do 36% kwasu solnego, zawierajacego 500 g lodu. Potem ekstrahowano trzykrotnie, porcjami po 100 ml, chlorkiem metylenu.Roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono, odparowano rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszczono w 200 ml eteru. Roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono, odparowano eter pod zmniejszonym cisnieniem i uzyskany produkt poddano destylacji. Otrzymano 7 g (wydajnosc 52,1%) p-etylotioanizolu o temperaturze wrzenia 112-120°C (15 mm Hg).Etap 2: p-etylosulfonyloanizol. Do kolby o pojemnosci 250 ml, zaopatrzonej w mieszadlo, chlodnice i termometr, wprowadzono 6,5 g (0,04 mola) p-etylotioanizolu, 60 ml kwasu octowego i 25 ml perhydrolu, po czym calosc ogrzewano wciagu 4 godzin dp wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu roztwór odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc organiczna krystalizowano, po umieszczeniu w lodówce.Otrzymano 6,5 g (wydajnosc 84%) p-etylosulfonylo&nizolu, który przekrystalizowany z metanolu mial tempera¬ ture topnienia 59°C.Etap 3: 2-nitro-4-etylosulfonyloanizol. Do kolby o pojemnosci 100 ml, zaopatrzonej w mieszadlo i termometr, wprowadzono 10 ml kwasu azotowego (d = 1,49), po czym ochlodzono do temperatury okolo Cf°C i dodano wciagu 10 minut okolo 3g (0,015 mola) p-etylosulfonyloanizolu, a nastepnie mieszano wciagu minut w temperaturze 0°C i pozwolono, aby temperatura wzrosla samoczynnie do 20°C. Roztwór wlano do 100 ml wody, a utworzony osad odsaczono i wysuszono w suszarce w temperaturze 50°C. Otrzymano 2,7 g (wydajnosc 73,5%) 2-nitro-4-etylosulfonyloanizolu o temperaturze topnienia 119—120°C.Etap 4: 2-metoksy-5-etylosulfonyloanilina. Do kolby o pojemnosci 100 ml, zaopatrzonej w mieszadlo, termometr, chlodnice i wkraplacz z boczna rurka, wprowadzono 2,4 g (0,01 mola) 2-nitro-4-etylosulfonyloani- zolu, 15 ml etanolu i 1 g sproszkowanego zelaza. Zawartosc ogrzewano do 80°C, a nastepnie wkroplono do niej roztwór 1 ml 36% kwasu solnego w 5 ml etanolu. Calosc ogrzewano w ciagu 3 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, ochlodzono, odsaczono nadmiar zelaza, zobojetniono wodorotlenkiem sodu i ekstrahowano trzykrotnie porcjami po 50 ml chlorku metylenu. Roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 1,7 (wydajnosc 79%) 2-metoksy-5-etylosulfonyloaniliny.Etap 5: 2-metoksy-5-etylosulfonylobenzonitryl. Do kolby o pojemnosci 100 ml, zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i wkraplacz z boczna rurka wprowadzono 1,7 g (0,008 mola) 2-Tnetoksy-5-etylosulfonyloaniliny, 8,5 ml wody oraz 1,6 ml 36% kwasu solnego. Nastepnie, utrzymujac temperature 0°C, wkroplono roztwór 0,7 g (0,01 mola) azotynu sodowego w 2,1 ml wody. Calosc mieszano wciagu 30 minut w temperaturze 0°C, a nastepnie otrzymany roztwór wkroplono do ogrzanego do temperatury 85—90°C roztworu 2,1 g (0,013 mola) siarczanu miedzi i 1,8 g (0,037 mola) cyjanku sodu w 13 ml wody. Temperature utrzymano w ciagu 20 minut po wkropleniu, a nastepnie ochlodzono do 0°C i odsaczono osad. Osad ten rozpuszczono na goraco w 30 ml etanolu, a nastepnie odsaczono czesc nierozpuszczalna, która przemyto 5 ml goracego etanolu. Roztwór etanolowy ochlodzono. Przesaczono wytracony osad, przemyto dwa razy porcjami po 5 ml etanolu, a nastepnie wysuszono w suszarce w temperaturze 50°C. Otrzymano 0,9 g (wydajnosc 47,7%) 2-metoksy-5-etylosulfonylo- benzonitrylu o temperaturze topnienia 119°C.Etap 6: kwas 2-metoksy-6-etylosulfonylobenzoesowy. Do kolby o pojemnosci 100 ml, zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i chlodnice, wprowadzono 0,7 g (0,0029 mola) 2-metoksy-5-etylosulfonyloben/oni- trylu, 3,7 ml wody i 3,5 ml kwasu siarkowego. Calosc ogrzewano w temperaturze 130-140°C w ciagu 30 minut, ochladzano, ekstrahowano trzykrotnie porcjami po 20 ml chlorku metylenu i roztwór organiczny odparowano do suchosci. Z pozostalosci wytworzono zawiesine w 1 ml wody, po czym rozpuszczono ja za pomoca 40%4 86652 wodorotlenku sodu i ponownie wytracono 36% kwasem solnym. Nastepnie przesaczono, przemyto niewielka iloscia wody i wysuszono w suszarce w temperaturze 50°C. Otrzymano 0,5 g (wydajnosc 65%) kwasu 2-metoksy- -etylosulfonylobenzoesowego. PL PL

Claims (2)

1. Zastrzeze n ie pa ten towe Sposób wytwarzania kwasów 2-alkoksy-5-alkilosulfonylobenzoesowych o wzorze ogólnym 1, w którym symbole A i B oznaczaja rodniki alkilowe lub alkenylowe, o niskim ciezarze czasteczkowym, zawierajace 1-5 atomów wegla, znamienny tym, ze p-bromofenol alkiluje sie do odpowiedniego p-bromoalkoksybenzehu, który z kolei traktuje sie merkaptydem miedziawym, przeprowadzajac go w p-alkilotioalkoksybenzen, po czym otrzymany zwiazek utlenia sie do p-alkilosulfonyloalkoksybenzenu, który poprzez nitrowanie przeksztalca sie w 1. -nitro- 2. -alkoksy-5-alkilosufonylobenzen,który nastepnie poddaje sie redukcji do odpowiedniej pochodnej aminowej, z której, po zdwuazowaniu i przeprowadzeniu reakcji-Sandmeyera za pomoca cyjanku miedziawego, uzyskuje sie 2-alkoksy-6-alkilosulfonylobenzonitryl, z którego, po hydrolizie, otrzymuje sie kwas

2. -alkoksy-5- alkilosulfonylobenzoesowy. < ?O" Wzóri Wzór 2 JOT" ssO" Wzór 3 Wzór 4 Wzór 8 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL PL