DE2323043A1 - Verfahren zur herstellung von gammaamino-beta-hydroxybutansaeure - Google Patents

Description

23230A3

PATENTANWALT DR. HANS-GUNTHER EGGERT, DIPLOMCHEMIKER

5 KÖLN 51, OBERLÄNDER UFER 90

Köln, den 7. Mai 1973 Eg/Ax/84

Ono Pharmaceutical Co. Ltd., 14, Doshomachi 2-chome, Hiqashi-ku, Osaka/Japan

Verfahren zur Herstellung von γ-Amino-ß-hydroxybutan-

säure

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-ß-hydroxybutansäure durch Hydrolyse von 7-Aminoß-hydroxybutansäureamid.

Die nach deTirVerfahren gemäß der Erfindung hergestellte 7-Amino-ß-hydroxybutansäure ist eine unter der Abkürzung "GABOB¹' bekannte Aminosäure, die ein als Heilmittel für eine zerebrale Punktion bekanntes Medikament ist.

Es wurde gefunden, daß GABOB durch Hydrolyse von 7-Aminoß-hydroxybutansäureamld leicht hergestellt werden kann. Dieses fUr die Zwecke der Erfindung verwendete Amid ist eine bisher unbekannte neue Verbindung. Daher wird zunächst die Herstellung von 7-Amino-ß-hydroxybutansäureamid beschrieben.

Bei einem möglichen Verfahren wird Vinylessigsäure zu einer wäßrigen Bicarbonatlösung gegeben und dann mit einem Halogen behandelt, wobei ein7-Halogen-ß-butyrolacton gebildet wird. Dieses Produkt wird einer im Überschuß verwendeten wäßrigen Ammoniaklösung zugesetzt. In dieser Stufe wird der Lactonring des ß-Butyrolactons gespalten und dann der Aminierung über die Epoxydringbildung unterworfen. Hierbei wird das 7-Amino-ß-hydroxybutansäureamid in Form des Hydrohalogenidsalzes als farblose Kristalle

309847/1U2

erhalten. Dieses Salz kann gegebenenfalls durch eine Behandlung mit einem Ionenaustauscherharz leicht in das freie γ-Amino-ß-hydroxybutansäureamid umgewandelt werden. Diese Reaktionen können durch das folgende Schema dargestellt werden:

NaHCO,

CHCH₂COOH

H₂O

XCH₂CHCH₂

- CH,

= 0

XCh₀CHCH₀CONH₀ 2, 2 2

OH

■]

- HX

CH - CHCHpCONHp

NH, —^

H₂NCH₂CHCh₂CONH₂ OH

NH.X H₀NCOCH₀OHCh₀NH₀·HX ² 2, 2 2

OH

Hierin ist X ein Halogenatom·

Nach einem anderen, vorteilhafteren Verfahren werden das γ-Amino-ß-hydroxybutansäureamid oder seine Salze hergestellt, indem γ-Chlor-ß-hydroxybutyronitril mit Wasserstoffperoxyd in einer wässrigen alkalischen Lösung behandelt wird, wobei das γ-Chlor-e-hydroxybutansäureamid gebildet wird, das dann mit Ammoniak umgesetzt wird· Diese Reaktionen können durch das folgende Schema dargestellt werden:

Alkali + H₉O

=—^. CICH₂CHCh₂CONH₂

OH ^{2 2} OH

(D

ClCH₂CHCH₂CN

309847/1U2

-HCl

CH₀ - CHCH₀COlIH

*3

H₂NCh₂CHCH₂CONH₂ O

OH (H) (HI)

¹^⁰¹ y HCI-H₂NCH₂CHCh₂CONH₂

(IV)

Wie das vorstehende Reaktionsschema zeigt, wird das γ-Chlor-ß-hydroxybutansäureamid (I) durch Umsetzung eines wässrigen Alkalihydrogenperoxyds mit γ-Chlor-ßhydroxybutyronitril gebildet. Das Produkt (I) wird dann mit wässrigem Ammoniak behandelt. Bei dieser Behandlung findet Dehydrochlorierung unter Bildung einer Epoxyverbindung (II) statt, die dann weiter der Aminierung unterworfen wird, wobei ein Chlorwasserstoffsalz des γ-Aminoß-hydroxybutansäureamids (IV) gebildet wird·

Das Zwischenprodukt (i) und das Produkt (IV) sind neue Verbindungen.

Das beim vorstehend beschriebenen Verfahren als Ausgangsprodukt verwendete γ-Chlor-ß-hydroxybutyronitril läßt sich großtechnisch leicht aus Epichlorhydrin und Cyanwasserstoff herstellen.

Bei der Durchführung des vorstehend beschriebenen Verfahrens wird eine wässrige alkalische Lösung von Wasserstoffperoxyd mit γ-Chlor-ß-hydroxybutyronitril umgesetzt. Als Alkaliverbindungen eignen sich Hydroxyde von Alkali- und Erdalkalimetallen, Ammoniak und Aminen. Im allgemeinen ist es jedoch vorteilhaft, Hydroxyde von Alkalimetallen und Ammoniak zu verwenden, die günstig für die einfache Arbeitsweise sowie billig und leicht erhältlich sind. Die Reaktion geht vonstatten, wenn die Wasserstoff-

309847/1142

peroxydmenge wenigstens 2 Mol pro Mol γ-Chlor-ß-hydroxybutyronitril beträgt. Unter Berücksichtigung der Reaktionszeit und der Tatsache, daß überschüssiges Wasserstoffperoxyd nach Beendigung der Reaktion zersetzt werden muß, ist jedoch die Verwendung des Wasserstoffperoxyds in einer Menge von 3 bis 6 Mol pro Mol Nitril vorzuziehen. Die anzuwendende Konzentration des wässrigen Wasserstoff-* peroxyds beträgt 5 bis 85#, vorzugsweise 25 bis 35$· Es ist wichtig, die Wasserstoffionenkonzentration während der Reaktion zu regeln· Der p„-Wert kann bei 7,5 bis 9» 5 gehalten werden. Um jedoch Nebenreaktionen weitgehend auszuschalten und einen schnellen Reaktionsverlauf zu erzielen, ist es zweckmäßig, den pu-Wert bei 8,0 bis 8,5 zu halten. Um die Wasserstoffionenkonzentration bei einem gewünschten Wert zu halten, kann eine wässrige 0,1N bis 1,5N Alkalilösung zugetropft werden. Es ist jedoch zweckmäßig, für die einfache Arbeitsweise eine wässrige 1N bis 3N Alkalilösung zu verwenden. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur von 5° bis 50⁰C durchgeführt werden. Um jedoch die Reaktion leicht zu beherrschen, ist es zweckmäßig, die Temperatur bei 20 bis 25°C zu halten. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 4 bis 8 Stunden. Bei Beendigung der Reaktion wird das überschüssige Wasserstoff peroxyd zersetzt und entfernt. Beliebige Zersetzungsmittel, die mit dem Reaktionsprodukt nicht reagieren, können verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise Manga'ndioxyd, Palladiumschwarz, Platinoxyd und Katalase. Es ist jedoch wirtschaftlich vorteilhaft, das billige Mangandioxyd zu verwenden, das bereits in einer katalytischen Menge für diesen Zweck genügt. In Anbetracht der Zersetzungsdauer ist jedoch eine etwas größere Menge Mangandioxyd zweckmäßiger. Die Zersetzung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, jedoch ist es angesichts der exothermen Reaktion zweckmäßiger, die Temperatur durch äußere Kühlung auf 0° bis 5°C zu senken. Die Zersetzungszeit beträgt im allgemeinen 1 bis 3 Stunden. Nach der

309847/1 M*2

Zersetzung und Entfernung des überschüssigen Wasserstoffperoxyds wird das Reaktionsgemisch mit einer Säure oder einem sauren Ionenaustauacherharz neutralisiert und dann filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und das Konzentrat auf einen beliebigen Träger, z.B. Diatomeenerde "Celite" oder Aktivkohle aufgetragen, gut getrocknet und dann nach beliebigen Methoden, z.B. durch Säulenchromatographie, gereinigt. Wenn beispielsweise das Konzentrat mit Äthylacetat unter Verwendung von Kieselgel als Füllstoff eluiert und das Eluat unterhalb von 3O⁰C eingeengt wird, werden weiße Kristalle des gewünschten γ-Ohlor-ß-hydroxybutansäureamids in einer Ausbeute von wenigstens 90$ erhalten.

Zur Herstellung des gewünschten γ-Amino-ß-hydroxybtansäureamids aus γ-Chlor-ß-hydroxybutansäureamid wird eine wässrige Lösung von γ-Chlor-ß-hydroxybutansäureamid allmählich tropfenweise zu einer im Überschuß verwendeten wässrigen Ammoniaklösung gegeben. Die Temperatur während dieser Zugabe kann bei 5° bis 5O⁰O gehalten werden und beträgt vorzugsweise 18 bis 20 C. Falls erforderlich, kann Ammoniumcarbonat oder Ammoniumchlorid dem Reaktionsgemisch vorher zugesetzt werden, oder eine wässrige Ammoniaklösung oder Ammoniak kann während der Reaktion zugesetzt werden. Das γ-Chlor-ß-hydroxybutansäureamid wird im allgemeinen innerhalb von 60 Minuten bis 1,5 Stunden zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe wird bei 15 bis 25°C weiter gerührt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen insgesamt 6 bis 15 Stunden. Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch nach Bedarf mit Aktivkohle behandelt und dann eingeengt, wobei rohe Kristalle des Chlorwasserstoffsalzes des Y-Amino-ß-hydroxybutansäureamids erhalten werden. Eine Behandlung dieser rohen Kristalle mit Methanol ergibt farblose Kristalle in einer Ausbeute von wenigstens 90$. Wenn dieses Chlorwasserstoffsalz in üblicher Weise beispielsweise mit einem Ionenauatauscher-

309847/1 U2

behandelt wird, werden Kristalle des freien γ-Amino-ßhydroxybutansäureamids quantitativ erhalten.

Die in dieser Weise erhaltene γ-Amino-ß-hydroxybutanaäure hat die Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 112 bis 113⁰C. Ihr Bromwasserstoffsalz hat die Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 146 bis 147⁰C. Las Chlorwasserstoffsalz liegt in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 127 bis 13O⁰C vor.

Zur Herstellung des gewünschten Bndprodukts, d.h. der γ-Amino-ß-hydroxybutansäure, wird das freie Amid oder sein Salz der Hydrolyse unterworfen. Bei Verwendung des freien Amids kann diese Reaktion durch die folgende Formel dargestellt werden:

H₂NCH₂CHCh₂CONH₂ h₂jSICH₂CHCH₂C00H OH OH

Diese Hydrolyse kann unter Verwendung einer Säure, eines Alkalis oder eines Ionenaustauscherharzes durchgeführt werden. Als Alkaliverbindungen eignen sich Alkali- und, Erdalkalihydroxyde und Alkalicarbonate. Es ist jedoch zweckmäßig, die Hydroxyde zu verwenden, weil die Arbeitsweise mit ihnen einfach und die Reaktionszeit mäßig lang ist.

Als Säuren eignen sich beispielsweise Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Perchlorsäure· In gewissen Fällen können auch organische Säuren, z.B. Trifluoressigsäure und Ameisensäure, verwendet werden.

Als Ionenaustauscher können saure Kationenaustauscherharze verwendet werden. Als Beispiele sind die Produkte der Handelsbezeichnung "Amberlite IR-120¹¹ und ^MAmberlite 252" (Hersteller Rohm<& Haas Co., USA), »Dowex 50^M (Her-

309847/1U2

~⁷~ 23230A3

steller Dow Chemical Co., USA) und "Zeo-Karb 225" (Hersteller The Permutit Company Limited, England) zu nennen.

Das beim Verfahren gemäß der Erfindung verwendete Ausgangsmaterial, das γ-Amino-ß-hydroxybutansäureamid, kann unter verhältnismäßig milden Bedingungen leicht hydriert werden, so daß es nicht notwendig ist, unter kritischen oder strengen Bedingungen zu arbeiten» Die Bedingungen bei der Durchführung der Hydrolyse sind verschieden in Abhängigkeit von der Art der Säure, des Alkalis und des Ionenaustauscherharzes.

Bei Verwendung eines Alkalis wird jedoch Bernsteinsäure als Nebenprodukt gebildet, so daß es zweckmäßig ist, die Hydrolyse unter Bedingungen, unter denen die Bildung des Nebenprodukts weitgehet:; ausgeschaltet wird, durchzuführen. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, das Alkali als wässrige 1,7-11N,vorzugsweise als 7N bis 8N-Lösung zu verwenden. Das Alkali wird in der 1,4- bis Hfachen Menge» vorzugsweise in der 9f«cher; Menge des eingesetzten Amids verwendet. Bei Verwendung des Aisids als Halogenwasserstoffsalz sollte die Alkalimenge um wenigstens 1 Mol-Äquivalent größer sein als die Amidmenge. Die alkalische Hydrolyse verläuft auch bei Raumtemperatur, erfordert jedoch in diesem Fall eine verhältnismäßig lange Zeit von beispielsweise 20 bis 24 Stunden· Es ist daher zweckmäßig, das Reaktionsgemische leicht zu erwärmen, z.B. auf 40 bis 50⁰C, vorzugsweise auf etwa 45°C, um die Reaktionszeit auf einige Stunden, z.B. auf 5 bis 6 Stunden zu verkürzen. Bei Durchführung der Reaktion bei dieser erhöhten Temperatur wird die Nebenproduktbildung herabgesetzt und die Ausbeute an gewünschtem Produkt auf über 80% erhöht. Bei Verwendung von Natriumhydroxyd als Alkali kann es durch Einführung von Kohlendioxyd nach der Reaktion ausgefällt und als Natriumbicarbonat entfernt werden. Bei der alkalischen Hydrolyse fällt das gewünschte Produkt als Metaliaalz an. Dieses Salz kann gegebenenfalls in die

3 0 9 8 4 7 / I U 2

"⁸" 23230A3

freie Säure umgewandelt werden, indem es mit einem Ionenaustauscherharz bei Raumtemperatur behandelt wird.

Bei Durchführung der Hydrolyse unter Verwendung einer Säure wird eine Mineralsäure einer Normalität von 1,5 bis 12N, vorzugsweise von 4 bis 5N, in einer Menge von wenigstens 1 Mol-Äquivalent, vorzugsweise von 3 bis 10 Mol verwendet. Auch in diesem Pail kann die Hydrolyse in 5 bis 6 Stunden vollendet werden, wenn das Reaktionsgemisch leicht, z«B. auf 50 bis 70⁰C erwärmt wird. Wenn jedoch auf eine zu hohe Temperatur erhitzt wird, fällt als de- ; hydratisierte Verbindung γ-Aminocrotonsäure als Nebenpro- | dukt an« Es ist daher zweckmäßig, die Hydrolyse bei etwa 60⁰C durchzuführen. Die Ausbeute liegt bei der Säurehydrolyse im allgemeinen über 70⁰C und gewöhnlich bei etwa 80%.

Bei Verwendung eines Ionenaustauscherharzes wird die Hydrolyse zweckmäßig unter Bedingungen durchgeführt, die so mild sind, daß die Bildung der γ-Aminocrotonsäure als dehydratisiertes Produkt weitgehend vermieden wird. Die Menge der γ-Aminocrotonsäure ist in Abhängigkeit von der Menge des Ionenaustauscherharzes, der Reaktionstemperatur und der Reaktionszeit mehr oder weniger verschieden. Um bei der Hydrolyse unter Verwendung eines stark sauren Kationenaustauscherharzes die Bildung des Nebenprodukts weitgehend auszuschalten, ist es daher zweckmäßig, das Harz in einer Menge von etwa 4 Mol (als Ionenaustauschvermögen) pro Mol des zu hydrolysierenden Amids zu verwenden und die Hydrolyse bei einer mäßigen Temperatur, \ z.B. 50 bis 70⁰C, vorzugsweise etwa 60⁰C, für eine Dauer von einigen Stunden, vorzugsweise von etwa 6 Stunden durchzuführen. Die Ausbeute beträgt 80$ oder mehr.

30 98 U 7 / 1 U 2

Beispiel 1 A) Herstellung von γ-Ohlor-ß-hydroxybutansäureamid

Eine wässrige 2N Natriumhydroxydlösung wurde bei 25⁰C zu 31 ml (0,27 Mol) einer wässrigen 30$igen Wasserstoffperoxjdlösung gegeben, um die Wasserstoffionenkonzentration auf P_H 8,5 einzustellen. Nach Zusatz von 5,00 g (41,8 mMol) γ-Cblor-ß-hydroxybutyronitril wurde das Reaktionsgemisch gerührt. Während der Reaktion wurde eine wässrige 2N Natriumhydroxydlösung zugesetzt, um den sinkenden p„-Wert bei 8,0 bis 8,5 zu halten. Die Reaktion war in etwa 4 Stunden vollendet« Nach Abkühlung auf 0° bis 5⁰C wurden 0,5 g Mangandioxyd zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde gerührt wurde. Das Gemisch wurde mit einer Säure neutralisiert und dann filtriert. Das Piltrat wurde bei einer Temperatur unter 30⁰C unter vermindertem Druck auf 20 ml eingeengt und mit 30 g Diatomeenerde "Celite Nr.545" (Hersteller Jones Manville Sales Co., USA) gut gemischt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck: vollständig getrocknet und von 25 g Kieselgel (Korngröße 0,05 bis 0,2 mm, Hersteller Merck AG, Deutschland) mit Äthylacetat eluiert. Das ßluat wurde unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 30⁰C eingeengt, wobei 5,39 g (Ausbeute 93,7#) farblose Kristalle erhalten wurden. Dieses Produkt hatte die folgenden Kennzahlen:

Schmelzpunkt 68-70⁰C; IR ^ ^m"^{1 340}° " ^{5000> 166O> 162O;}

NMR &\° 4,30 (1H, dddd), 3,78 (1H, dd)

100 MHz

3,60 (1H, dd), 263 (1H, dd), 2,53 (1H, dd);

Elementaranalyse: C H N Cl Berechnet: 34,93 5,85 10,18 25,77 Gefunden: 34,68 6,00 10,26 25,40

309847/1U2

B) Herstellung von Y-Amino-ß-hydroxybutansäureamidhydro- ohlorid _;

Das gemäß Abschnitt (A) hergestellte γ-Chlor-ß-hydroxybutansäureamid (5,102 g) wurde in 30 ml Wasser gelöst und tropfenweise unter Rühren innerhalb einer Stunde zu 2QO ml einer wässrigen 28#igen Ammoniaklösung gegeben. In diesem Fall wurde das Reaktionsgemisch weitere 15 Stunden bei 18 bis 20⁰C gerührt, dann mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei rohe Kristalle gebildet wurden· Nach Zusatz von 20 ml Methanol wurde das Gemisch auf 30 g Diatomeenerde "Celite Nr.555" aufgetragen, unter vermindertem Druck getrocknet und dann mit Methanol eluiert. Das Eluat wurde eingedampft, wobei 5,46 g farblose Kristalle erhalten wurden (Ausbeute 95$)· Das Produkt hatte die folgenden Kennzahlen:

Schmelzpunkt 129-132⁰C; IR i) JJf₁ 3380, 1670, 1640; NMR S ^D2° 4,28 (1H, dddd), 3,23 (1H, dd), 2,99

100 MHz _{(1H> dd)) 2>62 (1Ht dd)i} 2,45 (1H, dd);

Elementaranalyse: C H N Cl Berechnet: 31,08 7,17 18,12 22,93

Gefunden: 31,29 7,23 18,40 22,70

Beispiel 2 Herstellung von γ-Amino-ß-hydroxybutansäureamid

A) Eine wässrige Lösung (50 ml) von 5,48 g (40 mMol) γ-Chlor-ß-hydroxybutansäureamid wurde tropfenweise unter Rühren innerhalb von 1 Stunde bei 18 bis 20⁰C zu einer Lösung von 1,9 g Ammoniumcarbonat in 28#igem wässrigem Ammoniak gegeben. Nach erfolgter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weitere 6 Stunden gerührt, während Ammoniakgas zur Vollendung der Reaktion in die Lösung geblasen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Aktivkohle behandelt, eingeengt, erneut in 100 ml Wasser gelöst und dann durch 100 ml des Anionenaustauscherharzes "Amberlite

309847/1U2

" ¹ 23230A3

IRA-410" (Hersteller Rohm & Haas Co.,USA) geleitet. Das Eluat und das Waschwasser (400 ml) wurden vereinigt und eingeengt, wobei 4,5 g (Ausbeute 94,5#) farblose Kristalle des freien γ-Amino-ß-hydroxybutaneäureamids vom Schmelzpunkt 111 bis 113°C erhalten wurden.

B) Eine wässrige Lösung (50 ml) von 5,25 g (34 mMol) γ-Amino-ß-hydroxybutansäureamidhydrochlorid wurde durch 100 ml des Anionenaustauscherharzes "Amberlite IRA-410" geleitet und mit 400 ml Wasser gewaschen. Das Eluat und das Waschwasser wurden vereinigt und eingeengt, wobei 3,98 g (Ausbeute 98,5#) farblose Kristalle von γ-Amino-ßhydroxybutansäureamid erhalten wurden. Das Produkt hatte die folgenden Kennzahlen:

Schmelzpunkt 112-114°C; IR-P^I₁ 3400, 1670, 1640;

_f DpO
NMR ö ^₀ ^₂ 4,00 (1H, dddd), 2,77 (1H, dd), 2,60 (1H,

dd), 2,51 (1H, dd), 2,35 (1H, dd);

Elementaranalyse:	Hydrolyse	4O1	C	8	H	23	N
Berechnet:		4O1	,66	8	,53	23	,71
Gefunden:	Beispiel 3	,42		,40		,45
mit Natriumhydroxyd

Eine wässrige 7,15N Natriumhydroxydlösung (70 ml) wurde zu 10 g (50,3 mMol) des Bromwasserstoffsalzes von γ-Aminoß-hydroxybutansäureamid gegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei 45⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Wasser gewaschen und nach Abkühlung durch 600 ml eines stark sauren Kationenaustauscherharzes (Amberlite IR-120, Η-Typ) geleitet. Nach einer Wäsche mit Wasser wurde die Aminosäure mit einer wässrigen 2N Ammoniaklösung eluiert. Das Eluat wurde eingedampft und getrocknet, wobei ein fester Rückstand erhalten wurde. Der Feststoff wurde aus Methanol und Wasser umkristallisiert,

309847/1142

23230Ä3

wobei γ-Amino-ß-hydroxybutansäure vom Schmelzpunkt 240 C in Form der freien Säure in einer Ausbeute von 4,85 g (81# der Theorie) erhalten wurde. Dieses Produkt hatte die folgenden Kennzahlen:

IR ν^Γ.1 3450, 3200, 2500, 2125, 1650, 1530, 1400;

c D₉O _x

NMR O J₀ J₁₁₁₂, 4,18 (1H, ddt), 3,13 (1H, dd), 2,92 (1H,dt)

2,4 (2H, d);

Elementaranalyse: C H E

Berechnet: 40,33 7,62 11,76 '

Gefunden: 39,90 7,81 11,37

Beispiel 4 Hydrolyse mit Bariumhydroxyd

Zu 1,0 g (5,03 mMol) des Bromwasserstoffsalzes von γ-Amino-ß-hydroxybutansäureamid wurden 10,26 g (60 mMol) Bariumhydroxyd und 7 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden bei 70 bis 80⁰C gerührt und auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei ' 348 mg (58$ der theoretischen Ausbeute) γ-Amino-ß-hydroxy-i butansäure vom Schmelzpunkt 240⁰C erhalten wurden.

Beispiel 5 Hydrolyse mit einem Ionenauatauscherharz

Das Ionenaustauscherharz "Amberlite IR-120" wurde für die Hydrolyse verwendet. Zu 200 ml einer wässrigen Lösung von 6,0 g (50,3 mMol) γ-Amino-ß-hydroxybutansäureamid wurden 200 ml dieses Harzes (Η-Typ) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei 60⁰C gerührt und nach Abkühlung auf die Harzsäule aufgegeben. Das Harz Inder Säule wurde mit 1 1 Wasser gewaschen. Die Aminosäure wurde mit 600 ml einer wässrigen 2N Ammoniaklösung vom Harz eluiert. Das Eluat wurde eingedampft und getrocknet. Der erhaltene feste Rückstand wurde aus Methanol und Wasser umkristallisiert, wobei 4,7 g (Ausbeute

309847/1142

>Amino-ß-hydroxybutansäure vom Schmelzpunkt 240⁰C erhalten

wurden.	Hydrolyse	40	C	7	H	1	mit einem Ionenaustauscherharz	N
Elementaranalyse:		40	.33	7	,62	1		1,76
Berechnet:		Beispiel 6	,04		.71		1,47
Gefunden:

Zu einem Gemisch von 200 ml Wasser und 10 g (50,3 mMol) des Bromwasserstoffsalzes von γ-Amino-ß-hydroxybutansäureamid wurden 200 ml des Ionenaustausoherharzes "Amberlite IR-120" gegeben* Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei 60⁰G gerührt und auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 4,73 g (Ausbeute 79?O γ-Aminoß-hydroxybutansäure vom Schmelzpunkt 240 C erhalten wurden·

Beispiel 7 Hydrolyse mit Salzsäure

In 14 ml 4N Salzsäure wurden 2,0 g (10,1 mMol) des Bromwasserstoffsalzes von γ-Amino-ß-hydroxybutansäureamid gelöst. Die Lösung wurde 6 Stunden bei 67⁰C gerührt und dann bei einer Temperatur unter 60⁰C eingeengt. Das erhaltene ölige Produkt wurde in 200 ml Wasser gelöst und an 70 ml "Amberlite IRA-410" adsorbiert. Nach einer Wäsche mit Wasser wurde die Aminosäure mit 100 ml 30#iger Essigsäure eluiert. Das Eluat wurde eingeengt, erneut in 50 ml Wasser gelöst und dann durch 30 ml Ionenaustauscherharz «Amberlite IR-45" geleitet, das mit 300 ml Wasser gewaschen wurde. Das Eluat und die wässrige Wasohlösung wurden eingeengt und getrocknet. Der feste Rückstand wurde aus Wasser und Methanol umkristallisiert, wobei 922 mg (Ausbeute 77#) γ-Amino-ß-hydroxybutansäure vom Schmelzpunkt 240⁰C erhalten wurden.

309847/1142

Claims (7)

Patentansprüche

1) Verfahren zur Herstellung von γ-Amino-ß-hydroxybutansäure, dadurch gekennzeichnet, daß man γ-Amino-ßhydroxybutansäureamid oder seine Salze hydrolysiert.

2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Salz ein Halogenwasserstoffsalz verwendet wird.

3) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse in Gegenwart einer Säure, eines Alkalis oder eines Ionenaustauscherharzes durchgeführt wird.

4) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkali Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde oder Alkalicarbonate verwendet werden.

5) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß als Säure Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure verwendet wird.

6) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3· dadurch gekennzeichnet, daß als Ionenaustauscherharz ein Kationenaustauscherharz verwendet wird.

7) Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das γ-Amino-ß-hydroxybutaneäureamid durch Behandlung von γ-Chlor-ß-hydroxybutyronitril mit Wasserstoffperoxyd in einer wässrigen alkalischen Lösung und Umsetzung des gebildeten γ-Chlor-ß-hydroxybutansäureamids mit Ammoniak hergestellt worden ist.

309847/1142