DE2306289A1 - Substituierte benzodioxole - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzodioxolverbindungen der allgemeinen Formel :

Ik-CO-R²

(1)

Darin bedeutet "r" Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Halogenalkyl, niederes Hydroxy-alkyl, einen Aryl-oder Aralkyl-Rest, der entweder unsubstituiert oder im aromatischen Ring durch Halogen, Alkyl, Hydroxyl oder AlkoxyI substituiert ist; "alk" bedeutet eine niedere, geradlinige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe; "R" und

eines alk können miteinander unter BildungySpiranringes verbun -

den sein; "R " bedeutet Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Halogenalkyl, eine Hydroxyl-, Nitro-, oder Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe oder einen an den Ben-

zodioxolring ankondensierten Benzolring; "R » bedeutet (a) eine Gruppe-O-R , in welcher R-^ Wasserstoff, geradliniges oder verzweigtes Alkyl, Hydroxyalkyl, Aralkyl, Aminoalkyl, oder Aminohydroxyalkyl bedeutet, wobei die Aminogruppe entweder unsubstituiert, oder durch niede -■ res Alkyl mono- oder disubstituiert ist,oder Teil eines heterocyclischen Ringes darstellt (z.B. Morpholin, Pyrrol!--

din und dergl.); "R " kann auch sein -2-

Für di. Auf'^'jsvertMitnis gut die GofaUhrenordnung dar Deutschen Patentanwsltskammer. - Gerichtsstand für Lautung und Zahlung: Number·;!-

3 0 9 8 4 2 / 1 2 0 B

(b) eine Gruppe der allgemeinen Formel ;

20 ■ - N

■ ■ : ■ ^x

*⁵

darin können R - und. ■ R^ gleich oder verschieden sein und bedeuten Wasserstoff, niederes Alkyl (unverzweigt, verzweigt oder cyclisch), Hydroxyalkyl oder Aralkyl, ein Aminoalkyl, bei welchem das Stickstoffatom entweder unsubstituiert oder · durch Alkyl mono- oder disubstituiert-ist,oder Teil eines heterocyclischen Ringes ist, eine Hydroxygruppen eine Säuregruppe, oder ein unsubstituiertes oder durch Alkyl' oder Halogen substituiertes Arylj die Gruppe

^R4

⁸S-

kann auch der Rest eines heterocyclischen Amins sein (z.B. Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, .Piperazin, oder N-substituiertes Piperazin), jedoch mit der Maßgabe, daß dann, wenn ^t!R" = CH, und "R¹" = H, oder_5-CH, ist, die Gruppe -alk-CO-R² nicht Carboxymethyl, 2-Carboxyäthyl, l-Methyl-2-Carboxyäthyl, 2-Carboxypropyl oder der entsprechende Äthylester" sein darf j υηά daß dann, wenn ¹¹R" =-CH, und ¹¹R¹" = 5-NOp ist,diese obengenannte Gruppe nicht Carboxymethyl und Carbc/Xymethyl sein darf; und daß dann, wenn "R" = H. und "R " = H diese obengenannte Gruppe nicht sein darf -CHp-CONHp«,

Die vorerwähnten Verbindungen erhält man erfindungsgemäß durch Umsetzung der entsprechend substituierten' Brenzeatechine oder ihrer Carbon- oder SuIf-ensäureester 'mit einem Ketonester, einem Ketonamid oder einem Keton!tril, welches die Carbonyl-

oder delta-Position funktion in beta-, garnma^Voezüglich der zweiten funktioneilen Gruppe in einer linearen, verzweigten oder cyclischen Kette besitzt. Anstelle der Carbony!verbindungen können auch die

30 98 4 2/ 120 6 .

entsprechenden Derivate eingesetzt werden, wie z.B. die entsprechenden Acetale mit aliphatischen Alkoholen, diefentsprechenden geminalen Dichlor- oder Dibromverbindungen, die entsprechenden Enole oder Enamine.

Als Kondensationsmittel wird vorzugsweise Phosphorsäureanhydrid benutzt, es können jedoch auch andere Reagentien verwendet werden,vfie z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Salzsäure, Trifluoressigsäure, PyridinhydroChlorid, Calciumchlorid, p-Toluolsulfonsäure, Ionenaustauscherharze (wie z.B. Amberlite IRA 120), Dicyclohexylcarbodiimid, oder Molekularsiebe. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich zwischen Null Grad und 150° C. Die Reaktion wird in Gegenwart mindestens eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. eines aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffes, eines seiner Halogenderivate, in Gegenwart eines A'thers , Esters oder Amids durchgeführt.

Entsprechen-^ einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das substituierte Brenzcatechin, oder eines seiner entsprechendVreaktionsfähigen Derivate mit einem Dibromester oder Dibromamid der allgemeinen Formel:

R-(JJH-CH-(CHg)_n-COR²

■ i I ■ ·

Br Br

umgesetzt, wobei "R" und R " die vorerwähnte Bedeutung besitzt; in analoger Weise kann die Umsetzung auch mit dem entsprechenden Nitril erfolgen.

Anstelle des Dibromderivats kann auch ein Bromolefin ' der allgemeinen Formel r .

Br ·

R-C=CH-(CH₂ )_n-C0R² oder R-CH=C-

Br

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zur Umsetzung verwendet werden, insbesondere dann, wenn "n" ■= bedeutet.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in DimethyIformamid in Gegen v;art von Natriumhydroxid bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Dimethylformamid kann auch durch andere Lösungsmittel ersetzt werden, insbesondere solchen derjArt,wie sie oben beschrieben wurden,- darüberhinaus auch-durch "Ketone wie z.B. Methyläthyl-keton und dergl. Anstelle des Natriumhydroxids können auch andere basische Katalysatoren und zwar sowohl- organische als auch anorganische Verwendung finden. Falls Natriummethylat verwendet wird, entsteht zusammen mit dem Benzodioxol auch das entspre *- chende Benzodioxanisomere, welches sich durch entsprechende, an sich bekannte Verfahren abtrennen läßt.

■Der Benzodioxolring kann auch gemäß einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens durch Umsetzung eines Brenzcatechin mit einem Acetylenderivat der allgemeinen Formel :

- R-CSCr(CH₂ } -COR² .

hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt in einem wasserfreien Lösungsmittel der vorerwähnten Art in Gegenwart eines organischen oder anorganischen basischen Katalysators (z.B. Tributylamin oder Kaliumcarbonat) bei Temperaturen im Bereich von· ^:~ -V. bis 100° C.

Die bei der Ringschlußreaktion auftretenden Zwischenprodukte der nachfolgenden allgemeinen Formel können isoliert werden.

CH-CO-R²

Diese Zwischenprodukte lassen sich durch Behandlung mit alkalischen Agentien (z.B. Kaliumcarbonat) leicht zum entsprechen-

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den Benzodioxol oy lieren.

An den Cyelisationsprodukten, welche nach den vorerwähnten

2 Verfahren hergestellt wurden, kann der Rest R selbstver ständlich durch die üblichen Methoden der organischen Chemie umgeformt v/erden, um so z.B. auf anderem Wege zu den Verbindungen zu gelangen, welche in der allgemeinen Formel I beschrieben sind.

So kann man z.B. die Säuren (R = OH) aus den entsprechenden Estern, Amiden oder Nitrilen durch saure oder basische Verseifung bekommen; umgekehrt kann man die Säuren mittels der üblichen Veresterungsverfahren in Ester überführen,welche z.B. darin bestehen können, daß man zunächst die Säure herstellt (oder eines ihrer Metallsalze oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, beispielsweise einen anderen Ester, -ein Chlorid oder ein gemischtes Anhydrid) und diese dann mit einem Alkohol R-OH (R hat hier die bereits oben erwähnte Bedeutung), oder mit einem entsprechenden Derivat des letzteren (z.B. seinem Ester mit einer Halogenwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure) in Gegenwart mindestens eines der hierfür geeigneten Katalysatoren umsetzt. Letztere sind entsprechend der Art der Umsetzung vorzugsweise Säuren (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder eine Lewis--Säure) oder eine Base (durch diese werden vor allem Umesterungsreaktionen in Gang gesetzt, Beispiele " hierfür sind Alkalimetallalkoxide, Natriumhydroxid oder Natriumamid). In ähnlicher Weise kann eine Benzodioxolsäure (oder eine ihrer vorerwähnten reaktionsfähigen Derivate) durch Umsetzung mit einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel :

in das entsprechende Amid überführt v/erden. "R " und ¹¹R-^" haben hier die gleiche bereits oben dargelegte Bedeutung.

Darüberhinaus ist es hier auch möglich, eine solche Säure

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in eines ihrer höheren Homologen durch Arndt-Eistert-Reaktion umzuwandeln. Auch die Herstellung "einer Säure mittels Grignard-Reaktion durch Umsetzung eines Halogenderivates der allgemeinen Formel,

R-

mit Magnesium und Kohlendioxyd ist möglich.

Diejenigen Verbindungen entsprechend der allgemeinen General~ formel I, welche eines oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, können durch die üblichen'Trennungsmethoden in ihre Stereoisomere aufgespalten werden.

Aus denjenigen Verbindungen der allgemeinen Generalformel I, welche eine basische Gruppe enthalten, können durch Umsetzung mit pharmazeutisch unbedenklichen anorganischen Säuren Salze hergestellt werden. Letztere sind z.B. Salzsäure, - wasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure

£ύίΐ4 ύ^Μ P&j J^T

und organiSj^e^arbonsäuren, wie z.Bl^TTo'p-ionsäure, Glycolsäure, j^MäxeiSsaure^ Bernsteinsäure, Oxymaleinsäure, Fumar - . säure, Weinsäure, Zitronensäure, Glucuronsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Salizylsäure, ^-AminosaliZylsaure, 2-Phenoxy benzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, (Acetylsalizylsäure), Pamo-.säure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, oder organische SuI-^ fonsäuren, x^ie z.B. Methyl sul fonsäure, Äthylsulf onsäure, 2-Hydroxyäthy1sulfonsäure, Άthy1en-1,2-di sύΐfonsäure, ρ-Toluolsulfonsäure oder Naphtylen-2-SuIfonsäure.

Ss werden Mono- und Poly-Salze gebildet^entsprechend der Anzahl der zur Salzbildung befähigten Gruppen, die sich in dem Molekül befinden. In gleicher Weise können von denjenigen Verbindungen gemäß der Formel I, die eine 8ä~are-Gruppe ent halten, mit Metallen pharmazeutisch unbedenkliche Salze er halten werden (so z.B. mit Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium und Aluminium), oder mit organischen Basen (so z.B. mit

Morpholin, Pyrrolidin.,, Ethanolamin und N,N-Dibenzyläthylen -

j«&nd@it gemäß Eingab® -7-

'^^äAJLjOL·.- 3098 A 2/1206

diamin.

Die erfindungsgemäßen Benzodioxolderivate besitzen pharmakologisch interessante Eigenschaften lind zeigen je nach den entsprechenden Substituenten antiinflammatorische, analgetische, antipyretische, antitussive, das Zentralnervensystem dämpfende, lokal-anästhetische, antiarrythmisehe und Antihistaminwirkung. Einige dieser Verbindungen besitzen darüberhinaus eine hypolipidische (abmagernde) Wirksamkeit.

Die neuen Verbindungen können lokal, oral, oder mittels In-: jektion als geeignete pharmazeutische Formulierung, darüber- · hinaus auch in fester und suspendierter Form, z.B. als Salben, Lösungen, Tabletten, Kapseln, Ampullen oder als Sirup verabreicht werden. Die nachfolgenden Tabellen fassen die charakteristischen pharmokologischen Eigenschaftenj^erin dieser Anmeldung beschriebenen Verbindungen zusammen. Nachfolgend sind sie mit ihrer entsprechenden Versuchsnummer aufgeführt:

LR 272 : (2-Phenyl-l,;5-benzodiQxol-2-yl)essigsäure LR 275 : (2-Methyl-l,3-benzodioxol-2-yl)essigsäure LR 289 : N-(N¹,N'-Diäthylaminoäthyl)-2-(2-phenyl-l,5-benzo-

dioxol-2-yl)acetamidhydroChlorid LR 290 2 N-(N',N^t-Diäthylaminoäthyl)-2-(2-methyl-l,3-benzo-

dioxol-2-yl)acetamidcitrat LR 292 2 N,N-Diäthylaminoäthyi(2-methyl-l,5-benzodioxol-2-

yl)acetatcitrat
LR 293 : N,N-Diäthylaminoäthoxyäthyl-(2-methyl-l,3-benzo-

dioxol-2-yl)acetatcitrat
LR 295 : N-Morpholinäthyl-(2-phenyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-

acetatmaleat
LR 296 : N-Morpholinäthyl-(2-methyl-l,3-benzodioxol~2-yl)-acetat

LR 5IO:- (2-Phenyl-l,3-benzodioxol-2-yl)acetamid LR 347 : N-(tert-Butyl)-2-(2-phenyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-

acetamid
LR 35β : N,N-Dimethyl-2-(2-phenyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-

acetamid
LR ^Jlll : Äthyl(2-phenyl-5-chlor-I,3-benzodioxol-2-yl)-acetat

V geändert gemilß Einaaöe -S-

eJngegcmgen am ..&.:&.$ίΛ.^ 3 0 9842/1206

LIT 444 : ^-Phenyl-l^-benzodioxol^-yl)acetylhydroxarasäure LR 445 : N-(M¹,N'-Diäthylaininoäthyl)-ορίΓο-ίΙ.^-^βηζοαΙοχσΙ-ο,.Ι'-cyclohexan] -2¹ -carbonamideitrat

LR 449 : N~Benzyl~2-(2-methyl-l,J-benzodioxol-2-yl)-acetamid LR 471 : N-(N¹ ,N'-Diäthylaminoäthyl)-3-ig-raethyl-l_J3-benzo -

- dioxol-2-yl)-propionamid - · LR 492 : N-(N'-,-N' -DiäthylaminoäthyL)-2-(2-methyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-pEpionamidcitrat

LR 493 : N-(N'_JN^t-Diäthylaminoäthyl)-2-(dimethyl-l_J3-benzodioxol-2-yl)-acetamidcitrat. .

Die Tabellen zeigen auch die Werte für einige Vergleichsverbindungen (Phenylbutazon^ Dihydrocodeinon, Chinidin).

Tabelle I

Verbin dung	LD1-. Ratte 50 # mg/kg .1 .p.	Entzündungs hemmende Wir kung bei der Ratte (Islän- disch-Moos- Ö'dem); Dosis zur Verminde rung der Ent zündung um 15$ in rag/kg i»p =	Thera peuti scher Index	Analgetische . Wirkung (d. Essigsäure veranlaßtes Strecken) % Ratten, die- geschützt wa ren
LR 411	>1000	200'	>5	32
LR 290	490 ."	50	9,8	0
LR 292	1000	.150	.6,7	0
LR 347	MOOO	150	>6,7	30
LR 356	>1000	200	>5,0	50
LR'449	1000	200	5,0	30 .
LR 471	150	• 50	3,0	20
LR 444	150 .	50	3,0	20
Phenyl butazon	450	50	9,0	40

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ORIGINAL INSPECTEö

-O

23

Tabelle II

Verbin	LD1- Ratte	Antitussive Wir	Therapeutischer
dung	ag/kg.i.-p.	kung an der Rat	Index
		te (NH-,-Aerosol)	■ 1V530SO
	250	ED50 mg/kg. :wp.
LR 272	250	33	7,6
LR 273	720	15	15,7
LR 293	> 1000	67	10,7
LR 296	90	86	>ll,6
LR 289	940	14	6,4
LR 310	>1000	88	10,7
LR 347	490	115	>8.,7
LR 295	100	64	7,7
Dihydro- codeinon	4,0	25,0

Tabelle III

Verbin	LD1,. Ratte	Antiarrythmisehe	1,7	Thera	Lokalan-
dung	rag/kg i.p.	Wirkung an der	3,5	peuti	ästheti
		Ratte (CaC I2-Ar-	3,6	scher	sche Wir
		rythmie)	3,2	Index	kung an
		ED^ mg/kg i.v.	6,3		Ratten
		50	8		Gesamt -
	720		4,8		EDt-n in mg 5Oi.d.
LR 293	>1OOO	423,5	0,35
LR 292	490	> 285,7	0
LR 290	150	•136	0
LR 445	250	46,9	0
LR 492	250	39,7	0
LR 493	150	31,3	0
Chinidin	31,3	0,9

- 10 -

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ORIG(NAL fNSPECTED

, - ίο.- 23ϋ.ί--;·39

.Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Die angegebenen Schmelz- bzw. Siedepunkte sind nicht korrigiert. Die Identität der Verbindungen und deren Reinheit wurden durch Elementaranalye von C, H und N (bzw. der Halogene _} soweit vorhanden), darüberhinaus mittels In- > frarot-skernresonanz- und U.V.-Spektren bewiesen.

Die in dieser Anmeldung genannten Verbindungen sind bislang in der Literatur noch nicht erwähnt worden^ mit Ausnahme von:

a) j5-(2-MeUIyI-*-1,3-benzodioxol-2-yl)propionsäure., und der entsprechenden Äthylester; 2-Methyl-2-2(methyl-l_i3-benzo dioxol-2-yl)propionsäure und der entsprechenden A'thylester [r.T. Arnold _et al, J.A.C.S. _54, l4lO

b) 2-Phenyl-l,3-benzodioxol-2-yl)acetonitril; (1,3-Benzodioxol-2-yl)acetonitril; (I₃ 3-Benzodioxol-2-yl)-acetamid Jv. Rosnati., Sannicolo., G. Pagani,, G'azz. Chimm. Ital.98 IO69 (1968·^. ·

Für keine dieser letztgenannten Verbindungen wurde' bislang eine pharmakologische Wirksamkeit erwähnt.

Beispiel _1 - .. "' Äthyl(2-p-chlor-phenyl-l_J,3-t^|enzodioxol-2-yl)-acetat. ■

98 _s 4 g PpO₁- wurden zu einer Mischung von 64 g Ά th3-^rl-p- chlor benaylacetat und 9Pi^ g Brenzcatechin portionsweise im Zeit-¹ raum einer halben Stunde, zugegeben und auf 8o° G erhitzt. Wach 15 Minuten weiterem Erhitzen wurde die Reaktion abge brochen und 1000 ml Benzol zugegeben. Die organische Phase wurde abdekantiert und zunächst mehrmals mit NaHCO-- und schließlich mit HpO bis zur neutralen Reaktion gewaschen und mit Na^SO₂. getrocknet» Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und das zurückbleibende Öl fraktioniert. Siedepunkt 150 - 155° C (0,4 mm Hg).

y yo&_: Jsrt —'- ■" "'" *· " ~-'^Λ~

-m

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ORIQlNAt. INSPECTED

2 30-Γ-2

In analoser Weise stellt man her -:

Äthyl(2-phenyl-l,3-benzodioxol-2-yl)acetat (Sp. I73-I7O⁰ C/lram) Äthyl(2-brorr;methyl-l_J^-benzodioxol-2-yl)acetat (Sp. 1^6-150⁰C/ O,4 mm).

Äthyl-spiro-(1,3-¹°^enzo'iioxol~2_J 1' -cyclohexan)-2' -acetat (3p. 120 - 124° C/0,3 mm).

Äthyl(2-äthyl-l,3-benzodioxol-2-yl)acetat (Sp. 91-92° O/oA mn) Äthyl 3-(2-p-chlorphenyl-lj3-benzodioxol-2-yl)-propionat (Sp. 200 - 210° 0/0,k mm).

Äthyl (2-raethyl-4-me thoxy-l_i3-benzod.ioxol-2-yl)acetat (Sp. 95 - 100° C/Oj6 mm), ausgehend von 3-Methoxybrenzcatechin und Acetessigsäureäthylester.

Äthyl(2-methyl-5-chlor-l,3-benzodioxol-2-yl)acetat (Sp. 130 - I¹K)⁰ C/l,8 mm), ausgehend von 4-Chlorbrenzcatechin u-nd Acetessigsäureäthylester.

Äthyl(2-methyl~l,3-naphthodioxol-2-yl)acetat (Smp.6l-62° C aus Benzol/Hexan), ausgehend von 2,3-öihydroxynaphthalin v^d-Aceteasigsäureäthylester.

Beispiel 2
Äthyl (2-phenyl-l, 3-benZQdio.xol-2-yl) acetat.

Zu einer Suspension von 15 g NaH (als 50^ige Suspension in Mineralöl) in 200 ml Dimethylformamid wurden 17*1 S Brenzcatechin in 90 ml Dimethylformamid unter Kühlung zugegeben. Nach einer halben Stunde gibt man v/eiterhin eine Lösung von Äthyldibromzimtsäure (52., β g in 90 ml DtIP) oder Äthylbeta bromzimtsäure (4θ g in 70 ml DMP) unter 1-ebhaftem Schütteln zu und hält die Temperatur unterhalb 30⁰ C. Zur Vervollständigung der Reaktion läßt man die Mischung etwa 12 Stunden stehen. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Den Rückstand nimmt man dann mit V/asser auf und extrahiert mit Äther. Die abgetrennte organische Phase wird mehrmals mit lO^iger NaOH-Lcsung und anschliessend mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Da nach trocknet man sie über Na₀SOh, zieht im Vakuum das Lösungsmittel ab und fraktioniert das zurückbleibende Öl. (So. 173 - 17o°C/l mm).

-VP-

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. — 12 -

Wenn Natriummethylat als Kondensationsmittel verwendet wird, erhält man^-Carbäthoxy-^-phenyl-lj-^-benzodioxan (Sp. l6o.-1ό5° C/0,4 mm), als Nebenprodukt.

Beispiel 3 -.-.·" Äthyl(2-methyl-l,3-benzodioxol~2-yl)acetat.

Eine Mischung aus 22,2 g Äthyl-3-methyl-3-(o-hydroxyphen oxy-acrylat, 13,8 g KpCO^ und 100 ml wasserfreiem Aceton wird fünf Stunden lang erhitzt. Danach wird die Mischung abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen.' Den Rückstand behandelt man wie in Beispiel 2 beschrieben,-Das Endprodukt ist ein Öl mit dem Sp. 8j5 .- 86° C/0,3-mm.

Beispiel 4
Ä"thyl(2-phenyl-5-chlor-l,3-benzodioxol-2-yl)acetat.

78,5 g wasserfreies K₂ ^c0-x werden in mehreren Anteilen zu . ■ einer Lösung von 4o,5 g fithylphenylpropiq^iat und 43,5 S Chlorbrenzcatechin in 200 ml wasserfreiem Aceton gegeben. Die Mischung wird 15 Stunden lang erhitzt. Danach wird sie filt-riert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Den Rückstand behandelt man wie in .Beispiel 2 beschrieben. Das Endprodukt hat einen Sp. von 150 - 155° C/0,3 mm.

Beispiel 5 . Ä'thyl(2-methyl-l,3—benzodioxol-2-yl)acetat„

13 g Äthylacetoacetat und 13,6 g Brenzcatechincarbonat werden so lange erhitzt, bis die CO₂-Entwicklung aufhö-rt. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert» Das Endprodukt besitzt einen Sp. von 83 - 86° C/0,3 mm. ■ -

Beispiel 6 .

(2-Phenyl-5-chlor~l,3~benzodioxol-2-yl)essigsäure.

Eine Mischung von 32 g Äthyl(2-phenyl-5-chlor-lj3-bsnzo dioxol-2-yl)acetat, 200 ml 950igen Äthanols und I50 ml

eingegangen om

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^1J? 2 3 O ο : 8

NaOH werden zwei Stuaden unter Rückfluß erhitzt. Danach viird der Alkohol im Vakuum abdestilliert und die Mischung nach der Abkühlung mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einer Benzol/Hexanmischung umkristallisiert. Smp. 117 - 119° C.

Auf analoge Weise werden hergestellt: 2-Methyl-l_J3-naphthodioxol-2-yl)essigsäure,(Smp. 127 128° C aus Benzol).

3-(2-p-Chlorphenyl-l,3~benzodioxol-2-y1)propionsäure, (Smp. 100-101° C. aus Benzol/Hexan. (2-Methyl-lj3-t>sn.zodioxol-2-yl)essigsäure, (Smp.'6o-6l° C aus Benzol).

(2~p-Chlorphenyl-l,3-benzodioxol-2-yl)essigsäure (Smp. 162 - I63⁰ C aus Benzol).

Spiro-(l,3-benzodioxol-2,l'-cyclohexan)essigsäure (Smp. 138° C aus Benzol) _v / ,„ ^ &f-4Z⁴r Tifo

Spiro-(l,3-t>enzodioxol-2, l^f -cyclohexan) -2-carbonsäure (Smp. 92 - 94° C aus Hexan).

Beispiel 7 ß-N-Morpholinäthyl-2-(phenyl-l,3~benzodioxol-2-yl)acetat.

17*5 g Triethylamin werden zu 44,7 g (2~Phenyl~l,3-benzodioxol-2-yl)essigsäure - suspendiert in 200 ml CHCl^ - zugegeben. Die Mischung wird mit Eis gekühlt und dann gibt man 19 g fithylchlorcarbonat tropfenweise zu. Nach 15 Minuten gibt man weiterhin noch 22,9 S N-ß-Hydroxyäthylmorpholin zu der Mischung. Nach zwei Stunden gibt man Wasser zu und trocknet die abgetrennte organische Phase über

Dann zieht man das Lösungsmittel unter Vakuum ab und erhält das Maleat aus dem zurückbleibenden Öl.(Smp. 114-115° C aus Isopropylalkohol).

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Auf analoge Weise kann man auch die folgenden Derivate herstellen : - .

ß-Sr-Morpholinäthyl(2-riiethyl-lj5-benzodioxol-2-yl)acetatoxalat,(smp. l4l --142° C,. aus Isopropylalkohol).

N-B3nzyl-2--(.2-methyl-l., 3-benzodioxol~2-yl)acetamide - (Snip. 105 - 106° C aus Benzol). ' ·

N-Benzyl-2-(2-phenyl-l_i5-benzodioxol-2-yl)acetamid (Smp. 102 - 103° C aus Benzo1/Kexan). '

N-(N¹ ,N' -Diäthylaminoäthyl) -2- (2-methyl-5-nitro-l, ~5~ benzodioxol-2-yl)acetamid (Sp. 2Jo - 245° C/θΛ im). '

Beispiel 8 ."

N_JN-Diäthyl·aminoäthyl(2-methyl-l_J3■"t^>enzodioxol-2-yl)-acetat.

Zu einer Suspension von 19*4 g (2-Methyl-l,3~benzodioxol-2~ yl)essigsäure in 100 ml wasserfreiem Aceton gibt man in mehreren Anteilen 10,6 g Na_pCCU und anschließend 13*5 S, N,N-Diäthylarainoäthylchlorid in 20 ml v/asserfreiem Aceton. Die Mischung wird vier Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das gebil dete Natriumchlorid wird abfiltriert und vom Filtrat im Va kuum das Lösungsmittel abgezogen. Yon dem zurückbleibenden Öl bildet man das Citrat. (Smp. II6 - 117° C aus Isopropylalkohol) . .

Die nachfolgenden Verbindungen kann man auf analoge Weise herstellen :

N₅N-Diäthylaminoäthyl(2-phenyl-1 _s 3-benzodioxol-2-yl)-acetat (Maleat; Smp.-119 - 121° C aus Isopropylalkohol).

Beispiel 9

N,N-Diäthylaminoäthoxyäthyl(2-phenyl-l_i3-t⁾enzodioxol--2-yl)-acetat. ■

Zu einer Mischung aus \h,2. g A"thyl(2~ph_ienyl-l,3~t'ensodioxol-2-yl)acetat, 8,05 S 2-Methylaminoäthoxyärhanol und 215 nil

-15-

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wasserfreien Heptans, die auf 100° C erhitzt ist, gibt man in kleinen Anteilen eine Natriumäthylatlösung, die man durch Auf Ssen von 0,165 g metallischen Natriums in 10 ml absolutem Äthanol erhalten hat. Das Erhitzen wird so lange fortgesetzt, bis kein Άthanol/Heptan-Azeotrop mehr übergeht. Das Reaktionsgemisch wird anschließend evakuiert, den Rückstand nimmt man mit Wasser auf und extrahiert dann mit Ä'ther. Die organische

wird
PhasevHiit Wasser gewaschen und über Na₂SOh getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter Vakuum abgezogen und von dem zurückbleibenden Öl das Citrat gebildet (Smp. 8j - 84° C aus Isopropylalkohol).

Auf analoge Weise werden dargestellt :

N,N-Diäthylaminoäthoxyäthyl(2-methyl-l,5-benzodioxol-2-yl)-acetat (Citratj Smp. 85 - 84° C- aus Isopropylalkohol);

Morpholinäthoxyäthyl(2-methyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-acetat (Oxalat; Smp. I08 - 109° C aus Isopropylalkohol);

Morpholinäth\oxyäthyl(2-phenyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-acetat (Oxalatj Smp. 149 - I50⁰ C aus 95-^igem Alkohol).

Beispiel 10

M-(N',N'-Diäthylaminoäthyl)-2-(2-methyl-l,3~benzodioxol-2-yl)-acetamid.

50 g Methyl(2-methyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-acetat gibt man zu einer Mischung aus 52 g Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin und 50 mg. metallischen Natriums. Das Reaktionsgemisch erhitzt man dann unter Stickstoffatmosphäre so lange, bis kein bei der Um Setzung frei-werdendes Methanol mehr überdestilliert (etwa vier Stunden). Das überschüssige Amin wird dann unter Vakuum abdestilliert, den Rückstand überführt man in das Citrat (Smp. 127 - 128° C aus 95^igem Alkohol).

Auf analoge Weise werden hergestellt :

N-(N' ,N' -Diäthylarninoäthyl)-2-(2-phenyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-acetamid (HydroChlorid; Sn-p. l4;5 - l44° C aus wasserfreiem Alkohol;

309842/1206

- 16 - ■ '

Nf-(N' ,N' -Diäthylaminoäthyl)spiro-('1,^-benzodioxol-2,1' cyclohexan)-2'-carbonamid (Citrat; Smp. 1^9 - 151° C aus 95^igem Alkohol; · · '

N-(N' ',N¹-Dimethylaminoäthyl)-2-(2-methyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-acetamid;

N-Methyl-M¹-(2-methyl-l_J3-benzodioxol-2-yl-acetyl-piperasin;

N-(N',N'-Diäthylaminoäthyl)~3-(2-methyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-propionamid (Smp_o 42 -'43° c);

N-(N'_JN^t-Diäthylaminoäthyl)-2-(2_i5-dimethyl-l_i3-benzo dioxol-2-yl)-acetamid (Citrat % Smp. 124 - 126° C aus Isopropylalkohol); ~

N-(N]h^:I).iäthylaminoäthyl)-2-(2-methyl-5-chlor -1,3-benzodioxol-2-yl)-acetamid;

N-(N" ,N' -Diäthylaminoäthyl)-2-(2-methyl-4-methoxy-l_Ji ~$- benzodioxol-2-yl)-acetamid;

N-(N',N^f-Diäthylaminoäthyl)-2- (methyl-1 _s 3-benzodioxol-2-yl)-propionamid (Citrat j Smp» lo8 - 110 C aus wasserfreiem Alkohol).

Beispiel 11
(2-Phenyl-l_J,3-benzodioxol-2-yl)-acetamid.

Zu 22 g (2-Phen3rl-i_J3-benzodioxol-2-yl)essigsäurej,gelöst in ml absolutem Benzol gibt man in der Kälte 18., 1 g PCI,- zu« Nachdem man das Reaktionsgemisch etwa zwei Stunden zur Vollendung der Reaktion hat stehen lassen , gibt man eine kalte Lö-

in wasserfreiem Äther

sung yon NH->rnropfenweise und unter Schütteln zu, Nacjh. weiteren zwölf Stunden gießt man die Mischung auf Eis. Die organische Phase wird abgetrennt^ mit Wasser bis zur neutralen Re aktion gewaschen und dann zum Schluß über Na₂SOh getrocknet,, Das Lösungsmittel wird dann unter Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Smp. 114 - 115° C.

Die nachfolgenden Verbindungen kann man auf analoge Welse herstellen : - ■. ■

-17-

2/1206

■ - I₇ - 23.Jr-.iS9

K,N-Dirnethyl-2-(2-phenyl-l,;5-benzodioxol-2-yl)-acetamid (Smp. 151 - 162° C aus Benzol);

N-(Tert-butyl)-2-(2-phenyl-l_J3-benzodioxol-2~yl)-acetamid (Smp. 142 - 144° C aus 8o£igem Akohol); (2-Methyl-l_J3-benzodioxol-2-yl)-acetamid (Smp. 114 - ll6°C aus Benzol/Hexan);

N, N-Diäthyi-2-(2-meth3-l-l,;j-benzodioxol-2-yl) acetamid; N-Isopropyl-2-(2-methyl-l,;5-benzodioxol-2-yl) acetamid; 3-(2-methyl-l,;5-benzodiöxol-2-yl)propionajnid (Smp. 63-64° C aus Benzol/Hexan).

Beispiel 12
(2-Kethyl-l,3-benzodioxol-2-yl)acetylhydroxamsäure.

Zu einer Lösung von 2,5 g Natrium in 75 ml absolutem CBLOH wird eine Lösung von J>,5 g NHpOH-HCl in 50 ml CH₇OH zugegeben, danach wird filtriert und man gibt dann noch 11 g Kthyl-2-methyl-l_J3-t>ensodioxoi-2-yl·acetat hinzu.* Das Reaktionsgeniiseh wird etwa dreißig Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Dann zieht man das Methanol ab, kühlt das Reaktionsgemisch und säuert mit verdünnter HCl an. Danach extrahiert man mit Äther, trennt die ätherische Phase ab, wäscht sie mit Was ser bis zur neutralen Reaktion und trocknet über Na₂SOu. Das nach dem Abziehen des Äthers zurückbleibende Produkt besitzt einen Smp. von 120 - 122° C (aus Äthylacetat).

(2-Phenyl-l,j5-benzodioxol-2-yl)acetylhydroxamsäure (Smp. 120 bis 121 C aus Äthylacetat) kann auf analoge Weise hergestell werden.

Beispiel 13
(2-Phenyl-l,3-benzodioxol-2-yl)essigsäure.

&)■ 2-Phenyl-l, 3-benzodicxcl~2-yl) acetonitril;

-18-

309842/1206

ORIGINAL INSPECTED

23D: ζ 39

2,45 g Brenzcatechinphosphortrie-hlörid und 2,5^ g (2-Phenyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-acetamid wurden in einem Destillationskolben vorsichtig gemischt« Diese Mischung wird- eine Stunde lang auf 100° C erhitzt. Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Äther und gießt es auf Eis- Die ätherische Phase trennt man dann ab und wäscht sie mit NaHCO_ und V/asser bis zur neutralen Reaktion. Anschließend wird im Vakuum das Lösungsmittel abgezogen, bis ein trockener Rückstand bleibt.

ndprodukt schmil
hol).

Das Endprodukt schmilzt bei 1-11 - 112°C (aus 8o$igen Aiko

Das gleiche Produkt kann man auch durch Behandlung des entsprechenden Acetamide mit P₀Or- erhalten«

b) 24- g (2-Phenyl-l_?s3-benzodIoxol-2-yl)-acetonitril werden mit 100 ml 95i2>igen Äthylalkohol gemischt. Zu dieser Mischung gibt man eine Lösung von 6,85 g 90^iger KOH in 50 ml H₂Oo Die Mischung wird dann so-lange unter Rückfluß erhitzt, bis die Entwicklung von NH^ aufhört (etwa vier Stunden)„ Der Alkohol wird dann unter Vakuum abgezogen und das Rohprodukt durch Zugabe von verdünnter HpSOj, angesäuert« Das Endprodukt besitzt einen Smp„ von 152 - 153 C (aus Benzol).

"· Beispiel 14·
(2-Phenyl-l.,j5-benzodioxol-2-yl)eesigsäureo

a) 2-Phenyl-2«brommethyl-l_J!3-benzodioxol

zu einer Mischung von 4o g Bromacetophenon und 24 g Brenz catechin, die auf 90°C erhitzt wurde , gibt man in Anteilen 40 g P₂O₁-* Wach etwa 15 Minuten wird das Erhitzen abgebro ehen und man gibt 400 ml Benzol zum Reaktionsgemische Die organische Phase wird abgetrennt, mehrmals mitjNäHCO und mit H„0 bis zur neutralen Reaktion gewaschen und dann über Na₂SOj, getrocknet. Der götrocknete Auszug.wird fraktioniert, das ge wünschte Endprodukt siedet bei 120 - 125°c/0,4 mm.

b) Zu einer Mischung vom 0,6l g Magnesiumspänen mit 10 ml

's,

wasserfreiem Äther- gibt man eine Spur kristallines Jod,

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ORIGINAL INSPECTED

1 ml einer Lösung von 7o g 2-Phenyl-2-bromäthyl-l,>-benzodioxol in 25 ml wasserfreiem A'ther. Sobald die Reaktion angesprungen ist, wird das Gemisch gerührt und der restliche Teil der vorgenannten Lösung tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann etwa zwei Stunden lang unter Rück fluß erhitzt. Nach der Abkühlung leitet man etwa zwei Stun den lang CO₂ durch das Reaktionsgemisch. Anschließend kühlt man mit Eis und hydrolysiert mit 25$iger H₂SO₁.. Danach wird die ätherische Phase abgetrennt und über NapSOh getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man ein Produkt mit einem Srap. von 152 - 153°C (aus Benzol).

'Beispiel 15 3-(2-Phen3^1-5-chlor-l_J3-benzodioxol-2-y'l)-propicnsäureäthylester.

11*7 g (2-Phenyl-5-chlor-l,3-benzodioxol-2-yl)-essigsäure werden mit 50 ml absolutem Benzol gemischt und mit-10 ml SOCIp drei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel und das überschüssige SOCl₂ entfernt man dann im Vakuum. Der ölige Rückstand mit 150 ml wasserfreiem A'ther aufgenommen und tropfenweise zu einer ätherischen Lösung von Diazomethan gegeben., die mit Eis derart gekühlt wird, dass die Temperatur unter 2 - 3° G bleibt. Nach 24 Stunden wird der A'ther im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 100 ml Äthanol aufgenommen. Dann erhitzt man die Lösung auf 50°C und gibt 2 g AgpO zu. Nach zwei Stunden wird das Produkt mit Aktivkohle (Tierkohle) behandelt, filtriert und getrocknet. Bei der anschließenden fraktionierten Destillation erhält man das gewünschte Endprodukt bei einem Siedepunkt von 200-207°C/ 0,4 mm.

Beispiel 16 χ
Spiro-(l,5-benzodioxol-5,l^T-cyclopentan)-2'-carbonsäureäthylester.

Sine Mischung aus 15,7 g Cyclopentan^-2-carbonsäureäthylester, 11 g Brenzcatechin, 0,5 g p-ToluolsulfοChlorid und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml wasserfreiem Benzol werden un-

» -20-

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INSPECTED

ter Rückfluß mit angeschlossenem Wasserabscheider so lange erhitzt, bis die theoretische Menge Wasser abgeschieden ist und kein Azeotrop mehr destilliert. Das Reaktionsgemisch wird anschließend zunächst mit verdünnter NaOH und dann mit HpO bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach dem Trocknen über NapSOj. wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der ölige Rückstand wird fraktioniert, das gewünschte Produkt siedet bei I36 - 139°c/o,3 mm. '

Folgende Verbindung kann auf analoge Weise hergestellt werden :

Spiro-(l,3-benzödioxol-2,1-cyclohexan)-2^f-carbonsäurearylester (Sp. 137^OC/0,2 mm). '.

Beispiel 17
(2-Methyl-5-a.mino-l,3-t^)enzodioxol-2.-y-l)essigsäureäthylester.

g (2-Methyl-5-nitro-l,5-benzodioxol-2-yl7-"essigsäureäth3-lester (Herstellung nach : G. Sloof, Rec. Trav. Chim. 5^7., (1935)) werden in 300 ml 95foigem Alkohol bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 2 atü in Gegenwart von 6 g Raney-Nickel hydriert. Nach der Aufnahme der theoretisch berechneten Menge an Wasserstoff wird das Reaktionsgemisch filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der ölige Rückstand wird durch Destillation gereinigt, er siedet bei 190-200°C/ 0,4 mm. ;

Folgende Verbindung kann auf analoge Weise hergestellt wer den : ■ - ■ .

(2-Methyl-5-amino-l,3-'benzodioxol-2-yl) essigsäure. -

■Beispiel 18

(2-Methyl-5-N,N-diäthylsulfonamid-l,3-benzodioxol-2-yl)essigsäureäthylester.

•a) Zu 5 g (2-Methyl-l,3-benzodioxol-2-yl)essigsäureäthylester in 25 ml trockenem: Chloroform gibt man bei 0⁰C 25 ml Chlorsulfonsäure unter Rühren^tropfenweise zu. Anschließend ttfird das

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Reaktionsgemisch noch zwei Stunden weitergerührt., auf Eis gekippt und mit 'Athev extrahiert. Die organische Phase wird zunächst mit NapCO--Lösung und dann mit -Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und über Na^SO^, getrocknet.Der ölige Rückstand von ^-Methyl-S-ehlorsulfonyl-lj^-benzodioxol-2-yl)essigsaureathylester wird ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktionsstufe verwendet.

b) Zu 5 g (2-Methyl-5-chlorsulfonyl-l,;M3enzodiQXol-2-yl)-essigsäureäthylester, die mit 50 ml wasserfreiem Benzol verdünnt sind, gibt man 2,Jg Diäthylamin. Die Mischung wird JO Minuten unter Rückfluß erhitzt, anschließend-filtriert und getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Destillation, •das gewünschte Produkt siedet bei 250 - 26o°C/O,4 mm.

2-Methyl-5-Sulfonamido-l,j5-benzodioxol-2~yl) essigsaureathylester wird auf analoge Weise hergestellt.

Beispiel 19 (2-Methyl-5-acetylamino-l,3-benzodbxol-2~yl)essigsaureathylester.

Eine Mischung aus 4,5 g (2-Methyl-5-amino-l,5-benzodioxol-2-yl)essigsaureathylester und 50 ml Essigsäureanhydrid wird 15 Minuten lang auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird auf Eis gegossen und dort zwei Stunden belassen. Der feste Niederschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Alkohol umkristallisiert. (Smp. 81 - 82°C).

- Ansprüche -

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Claims (1)

1. Nürnberg, den 8.2.197" / 23Ö6/39

   A η s ρ r ü: c he

   H..J Benzodioxolderivate sowie deren Salze und Stereoisomere der allgemeinen Formel

   -ca ^

   alk-CO-R²

   U)

   in der "R" Wasserstpli;,-.niederes Alkyl,, niederes Halogen alkyl, niederes. HydsöXi^aiky^j■ &$£{3±κ Aralkyl, einen.unsub stituierten, oder einen Halogen-, Alkyl-, Hydroxyl- oder Alköxylsubstituierten aromatischen Ring und "alk" eine unverzweigte, verzweigte oder cyklische, gesättigte oder ungesättigte niedere Alkylgruppe darstellt und in der "R" mit "alk" unter Bildung eines Spiranderivates verbunden sein, kann* "R " bedeutet Wasserstoff¹,vßie&eres Alkyl, niederes Halogenalkyl, Hydroxyl," Älkoxyl, eine Nitrogruppe, eine Amino- oder substituierte Äminogruppej, "R " kann-" auch ein mit dem Benzodioxolring kondensierter Benzolring sein* ■

   2
   "R " kann sein :

   a) -0-R , wobei "Er^H Wasserstoff, unverzweigtes :oder ver zweigtes^Alkyl,, Hydroxyalkyl, Arylalkyl, Aminoalkyl oder Aminoalkoxyalkyl, welches mit einer Aminogruppe, die unsubstituiert mit niederen Alkylgruppen mono- oder disubstituiert oder in einen hetereocyclischen Ring eingebaut sein kann, bedeutet,"

   b) eine Gruppe der -allgemeinen ..Formel. - - N- --.....,...

   in welcher R und R ' gleich öder verschieden sein'können .und .Wasserstoff_,■ unverzweigtes_.oder verzweigtes,,niederes : Hydroxy alkyl j, -Aralkyl, Aminoalkyl, τ- letzteres mit

   ORföfNAL INSPECTED

   23übz89

   freiem oder durch Alkyl mono- oder disubstituiertem, oder ' als Teil eines heterocyclischen Ringes ausgebildeten Stickstoff-, Hydroxyl, ein unsubstituiertes' oder durch Alkyl oder Halogen substituiertes Aryl bedeuten' ; die Grup-

   4 pe Ji

   kann auch der Rest eines heterocyclischen Amins sein, jedoch mit der Maßgabe, daß dann,

   wenn R = CH^ und R¹ = H, oder = 5-CH, ist,

   P ρ S>

   die Gruppe "alk" - CO-R nicht Carboxymethyl, 2-Carboxyäthyl, l-Methyl-2-Carboxyäthyl, 2-Carboxypropyl, oder einer der entsprechenden Äthyl ester sein darf, ■ '

   und daß dann, wenn R = CH-, und R = 5-MO₂ ist, diese Gruppe kein Carboxyraethyl oder der entsprechende •A'thylester ist,

   und daß dann, -wenn R = Phenyl und R = H ist, diese Gruppe nicht Carboxymethyl oder Carbomethoxymethyl sein darf,

   und daß dann, wenn R=H und R = H ist, diese Gruppe nicht - CHg-CONH₂ sein darf.

   2.) Ä"thyl-(2-p-chlorphenyl-l,5-benzodioxol-2-yl)-acetat. 5.) Kthyl-2-brommethyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-acetat. 4.) Ä*thyl-spiro-(l,3-benzodioxol-2-l-cyclohexan)-2' -acetat. 5.) Äthyl-(2-äthyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-acetat.

   6.) A'thyl-(2-phenyl-5-chlor-l,3-benzodioxol-2-yl) -acetat. 7.) (2-phenyl-5-chlor-l,3-benzodioxol-2-yl)-essigsäure und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   8.) 2-p-Chlorphenyl-l,3-benzodioxol-2-yl-essigsäure und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   9.) Spiro-(l,3-benzodioxol-2,1'-cyclo-hexan)-2^T-essigsäure und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   —"5—

   309842/1206

   10.) Spiro-^j^-benzodioxol^/l¹ -cyclo-pentan) -2^r -carbonsäure und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   11.) Spiro-(l,3-benzod±oxol-2,1' -cyclo-hexan)-2.? -carbonsäure und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   12.) ß-N-Morpholinäthyl-2-(phenyl-l_J5-ben;Zodioxol-2-yl)-acetat und dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze. -

   15.) ß-N-Morpholinäthyl-2-methyl-l_J3-benzodioxol-2-yl)-acetat und seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   14.) N-Benzyl-2-(2-methyl-l_J3-benzo-dioxol-2-yl)ace.tamid. 15.) N-Benzyl-2-(2-phenyl-l,;5-benzodioxol-2-yl)~acetäniid.

   16.) M_JN-D.iäthylarninoäthyl-^-rnethyl-l_i5-benzbdioxol-2--yl)-acetat und seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   17.) N,N-Diäthylaminoäthyl-(2-phenyl-l_i3-benzodioxol-2-yl)acetat und dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

   l8.) N_JN-Diäthylaminoäthoxyäthyl-(2-phenyl-l,3-benzodiöxol-2-yl)-acetat und dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

   19·) N,N-DiathylaminoäthoxyäthyI-(2-methyl-l,^-benzodioxol-^-yl)-acetat und seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   20.) Morpholinäthoxyäthyl-(2-methyl-l,5-benzodioxol-2-yl)-acetat und dessen pharmazeutisch unbedenkliche.Salze. - . \ .

   21.) Morpholinäthoxyäthyl (2-phenyl-l_j,3-t>enzodioxol-2~yl)-acetat und dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

   22.)' N-(N' ,N' -Diäthylaminoäthyl)-2-(2-methyl-l,3--benzodioxol-2--yl). -acetamid und dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze. 25.) N-(N',N¹-Diäthylaminoäthyl)-2-(2-phenyl-l,3-benzodioxol-2-ylj· acetamid und,dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

   24.) N-(N' ,N' -Diäthylaminoäthy^-spiro-il^-benzodioxol^,!'--cyclohexan)-2'-carboxamid und dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze. -. , ' . ■ " ■

   309842/1206

   ~* " ZS 230c/89

   25.) N-(I¹I' ,N' -Dimethylarainoäthyl)-2-(2-methyl-l,3-benzodioJcol-2-yl)-acetamid und dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

   26.) N-Mathyl-N'-(2-methyl-l,3-benzodioxol-2-yl-acetyl)-Piperazin und dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

   27.) (2-Phenyl-l,,3-benzüdioxol-2-yl)-acetamid.

   28.) N,N-Dimethyl-2-(2-phenyl-l_J3-benzodioxul-2-yl)acetamid.

   29.) N-(tert.-butyl)-2-(2-phenyl-l_J3-benzodioxol-2-yl)acetamid. · 30.) (2-Hethyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-acetamid.

   31.) N,N-Diäthyl-2-(2-methyl-l,,3-benzodioxol-2-yl)-acetamid.

   32.) N-lsopropyl-2-(2-methyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-acetamid.

   ) (2-Methyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-acetylhydroxamsäure und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

   34.) (2-?henyl-l-3-benzodioxol-2-yl)-acetyl_Vjihydroxamsäure und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

   35·) Äthyl-3-(2-phenyl-5-chlor-l,3-benzodioxol-2-yl)-prop-ionat.

   36.) Äthyl-spiro-(l,3-benzodioxol-2_i1'-cyclo-pentan)-2'-carboxylat.

   37.) Sthyl-spiro-(l_J3-benzodioJcol~2_Jl' -cyclo-hexan)-2^r -carboxylat.

   38.) £thyl-(2-p-chlorphenyl-l,3-benzodioxol~2-yl)-prop-ionat.

   39.) Äthyl-(2-methyl-4-methoxy-l-3-benzodioxol-2-yl)-acetat.

   4o.) Sthyl-(2-methyl-5-chlor-l,3-benzodioxol-2yl)-acetat.

   ²H.) Äthyl-(2-methyl-l_J3-naphthodioxol-2-yl)acetat.

   42.) Äthyl-(2-methyl-5-amino-l,3-benzodioxol-2-yl)-acetat und desser pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

   43.) (2~Methyl-5-amino-l,3-t>enzodioxol-2-yl) -essigsäure und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

   -5-30 98 42/1206

   _;. .2 3 m,;. 8 3,

   44.) ^-(2-p-Chlorplienyl-^--3-bsnzodi.oxol-2-yl)P'rop-ionsäure •Lind deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

   45.) ^-Methyl^-inethoxy-ljjJ-benzodioxol-S-yl)-essigsäure und deren pharmazeutisch.unbedenkliche Salze*, ■;■--■

   46.) 2-Methyl-1, ^-haphthodioxol^-yl) -essigsäure und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze. -

   47.) j5-(²-Methyl-1^-^-benzodioxol-2-yl)-prop-ionamid.

   48.) N-(N' ,N' -Diäthylaminoäthyl)-2-(2~methyl-l ,^-benzodloxol^-yl)■ proprionamid und dessen pharmazeutisch unbedenkliche . Salze.

   49.) N-(N¹ ,N¹ -Diäthylaminoäthyl)-3-(2-methyl-l,5-benzodioxol-2~yl)-proprionarnid und dessen pharmazeutisch unbedenkliche

   Salze.. '."·■·■

   50.) N-(N' ,N' -niäthylaminoäthyl)-2- (^^ 2 -yl)- ac et amid und dessen pharmaze.u tisch' unbedenkliche Salze.

   51.) N-(N' ,N' -Diäthylaminoäthyl)-2-(2-niethyl-5-chlor-l _s 3- benzodioxol-2-yl)-acetamid und dessen pharmazeutisch unbedenic- · liehe Salze. ■

   52.) N-(N' ,N' -Diäthylaminoäthyl)-2-(2-methyl-4-methoxy-l>pbenzodioxol-2-yl)-acetamid und dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze. .

   53.) N-(N' ,N' -Diäthylaminoäthyl)-2-;(2-methyl-5-nitro-l,3-benzodioxol-2-yl)-acetat und dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze. '

   54.) Äthyl-(2-methyl-5-sulf^onamido-l_i;3-benzodioxol-2-yl) -acetat

   55-) Äthyl-(2-methyi-5-N^f ,N¹ -diäthylsulfonamido-l^-benzodioxol-2-yl)-acetat,

   56.■) Äthyl-2-methyl-^:5-acetylamino-l,3-benzodioxo?. -2-yl) -acetat.

   -6-

   ORiG₁NALiNSPECTED

   -Jb-

   57·) Sine pharmazeutische Mischung mit einer¹ oder mehreren der Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff,bzw. als aktiven !bestandteil, und einem wesentlichen Anteil eines verträglichen und pharmazeutisch unbedenklichen Carriers.

   58.) Verfahren zur Herstellung von Benzodioxol-Derivaten gemäß

   die
   Anspruch 1, gekennzeichnet durchyTJmsetzung von Brenzcatechinen der allgemeinen Formel :

   OH

   worin R die'in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat, mit a) einem Keton der allgemeinen Formel

   R-CO-AIk-CO-R²,

   ρ
   - worin R, Alk und R die gleiche Bedeutung besitzen wie in Anspruch 1 -, in Gegenwart eines dehydrat.isierenden. oder Säure-Katalysators,

   nit
   oderYb) einer Dibromverbindung der allgemeinen Formel :

   R - CH - CH - (CH,) - CO- R² , 2 η

   Br 3r

   mit

   oderfMonobromverbindungen der allgemeinen Formel :

   R - C = CH - (GH₀) - CO - R ι δ η

   Br
   oder :

   309842/1206

   2306239

   R - CH=. C - (CH₂)_n - CO -

   • Br ■'.■".'.

   rait :

   oder Yeinem A ce ty lender i vat der allgemeinen Formel:

   R-C = C- (CH₂O_n - CO - R²

   2
   in welcher R und R die in Anspruch l definierte Bedeutung besitzen,in Gegenwart eines basischen Katalysators,, sowie

   gegebenenfalls durch Austausch oder Umwandlung der Gruppe R

   2 gegen, bzw. in eine der anderen Gruppen R mittels an sich bekannter Verfahren. ' ■

   59·) Verfahren gemäß Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß als Dehydrätisierungsmittel Phosphorsäureanhydrid, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Salzsäure, Trifluoressigsäure, Pyridinhydrochlorxd, p-Toluolsulfonsäure, ein Säureionenaustauscher-harz oder ein Moekularsieb verwen- ■ det werden. .

   6o.) Verfahren gemäß Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß als basischer Katalysator ein Alkalimetallhydrid, ein Alkalimetallalkoxid, eine organische Base,oder ein Alkalimet al Ikarbo na t verwendet werden.

   6l.) Verfahren gemäß Anspruch 58, im wesentlichen gekenn zeichnet durch die in den Beispielen aufgeführten Merkmale.

   309,842/1206

   62.) Verbindung gemäß Anspruch 1., soweit sie. gemäß einem der mit den Ansprüchen 58 bis 6l beanspruchten Verfahren hergestellt wurde. <

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