DE2306289C3 - 13-Benzodioxolderivate und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

13-Benzodioxolderivate und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2306289C3
DE2306289C3 DE19732306289 DE2306289A DE2306289C3 DE 2306289 C3 DE2306289 C3 DE 2306289C3 DE 19732306289 DE19732306289 DE 19732306289 DE 2306289 A DE2306289 A DE 2306289A DE 2306289 C3 DE2306289 C3 DE 2306289C3
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benzodioxol
methyl
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Elso Dr Monza; Salimbeni Aldo Dr Mailand; Manghisi (Italien)
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Istituto Luso Farmaco d'ltalia S.r.1, Mailand (Italien)
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Description

R4
— N
darstellt, in der R4 und R5 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder tert.-Butylgruppe bedeutet oder wobei einer der Reste R4 oder R5 ein Wasserstoffatom und der andere eine Hydroxyl-, Benzyl- oder Diäthylaminoäthylgruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. N-(N',N'-Di-äthylaminoäthyl)-2-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-acetamid und seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
3. Arzneimittel mit einem Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch I neben üblichen inerten Tragerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft
allgemeinen Formel
,3-Benzodioxolderivate der
alk—CO-R2
(D
oder Diäthylaminoäthoxyäthylgruppe bedeutet, oder die Gruppe
in der alk eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellt, R eine Methyl- oder eine Phenylgruppe bedeutet oder dieser Rest mit der 2ständigen Alkylenkette zu einem spirocyclischcn Cyclohexanring verbunden sein kann, R1 ein Wasserstoffatom, die <>s Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe bedeutet, R2 entweder eine Gruppe --()—RJ darstellt, in der R-' äthy!- oder N-Morphoünoäthyl-—N
R4
R5
darstellt, in der R4 und R5 ein Wasserstoffatom, ^ine Methyl- oder tert.-Butylgruppe bedeutet oder wobei einer der Reste R4 oder R5 ein Wasserstoffatom und
i.s der andere eine Hydroxyl-, Benzyl- oder Diäthylaminoäthylgruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen 1,3-Benzodioxolderivate besitzen pharmakologisch interessante Eigenschaften und zeigen antiinflammatorische, analgetische antitussive, antiarrhythmische und Antihistamin-Wirkung. Die Verbindungen wurden in verschiedenen Versuchen geprüft, und deren Ergebnisse sind nachstehend zusammengestellt.
Antiinflammatorische und analgetische Wirkung (Tabelle 1): Die antiinflammatorische Wirkung wurde dadurch ermittelt, daß wachen Ratten (Methode von Winter und Mitarbeiter, Proc. Soc. Exp. Biol. 111, Seite 544 [1962]) eine Stunde, ehe durch eine i. d. Einspritzung von 0,05 ml einer l%igen wäßrigen Suspension von Cafragenin in die Sohle einer Hinterpfote eine leichte Entzündung hervorgerufen wurde, die zu prüfenden Substanzen i. p. eingespritzt wurden.
Der Unterschied des Rauminhalts der Pfote, der eine Stunde vor und drei Stunden nach der Verabreichung des Carragenins auf pletismographischem Weg gemessen wurde, liefert ein exaktes Bild der Wirkung der Versuchssubstanz. In diesem Test zeigen die Verbindungen der Beispiele 4, 2, 5 b, 5 a, 6, Ib und 4 c eine sichere entzündungshemmende Wirkung; aber nur die Verbindungen Beispiel 4, 5 b und 5 a haben einen höheren therapeutischen Index als jener der bekannten Vergleichs-Substanz Phenylbutazon.
Die analgetische Wirkung wurde nach der Methode von S i e g m u η d und Mitarbeitern (Proc. Soc. Exp. Biol. Ivied. 95, Seite 729 [1957]) an der Maus ermittelt. Diese Methode besteht darin, daß durch i. p. Gabe von 10 m^kg einer 0,6%igen Essigsäurelösung ein durch Entzündung verursachter Schmerz hervorgerufen wird. Die zu prüfenden Verbindungen wurden eine Stunde vor der Injektion der Essigsäure per os verabreicht. Dabei zeigen die Verbindungen der Beispiele 5 b, 5 a und 1 b eine mit Phenylbutazon zumindest vergleichbare Wirkung.
Antitussive Wirkung
(Tabelle II)
Der Hustenreiz, der in wachen Ratten durch Zufuhr von 4%igem ammonialkalischem Aerosol ausgelöst wird, wird eine Stunde vor und eine halbe Stunde nach i. p. Verabreichung der zu prüfenden Substanz gewertet. Die Verbindungen Beispiel 1 und 5 b sind dabei insofern etwas günstiger zu bewerten als das zum Vergleich herangezogene Hydrocodon, da der theraneutische Index derselben günstiger ist.
Antibronchospastische Wirkung
(Tabellella)
Der Bronchienkrampf, der im wachen Meerschweinchen durch Aerosolzufuhr einer 0,1 %igen Histamin- oder einer 4%igen Serotoninlösung (Fish und Mitarbeiter, Arch, int Pharmacodyn 234, Seite 35 [I960]) ausgelöst wird, wurde eine Stunde vor und eine Stunde nach der per os Verabreichung der zu prüfenden Substanz gewertet, wobei die Dauer der beobachteten erstickenden Krämpfe berücksichtigt wurde. Man bewertet jene Meerschweinchen als vollkommen geschützt, die nach Aerosolbehandlung wenigstens 10 Minuten keine Krämpfe zeigten. Von den geprüften Verbindungen sind alle bis auf die Verbindungen der Beispiele 4 und 5 b im Histamin test aktiver und alle Substanzen aktiver in der mit Serotonin induzierten Bronchienkrämpfe antagonisierenden Wirkung als das bekannte Diphenhydraminhydrochlorid (spezifisches Anti-Histaminpräparat) und das Terbutalin-Sulfat (bekanntes Bronchien-dilatatorisches Präparat).
Die antiinflammatorischen, analgetischen und antibronchospastischen Eigenschaften müssen mit jenen
Tabelle I
(CH2Jn-COX
Beispiel π
der Tabelle 2 verbunden werden, denn sie liefern so den Beweis für die antitussive Aktivität und für den Wirkungsmechanismus der erfindungsgemäßen Produkte.
Antiarrhythmische Wirkung
(Tabelle III)
Diese Wirkung wurde nach der von M a 1 i η ο w und Mitarbeitern in Arch. int. Pharmacodyn. 102,
ίο Seite 55 (1955), beschriebenen Methode ermittelt. Sie besteht darin, daß mittels einer raschen i. v. Verabreichung einer 8%igen wäßrigen Calciumchlorid-Lösung eine Ventrikular-Arrhythmie verursacht wird. Alle geprüften Verbindungen besitzen gegenüber dem stereoisomeren (S-Vinyl-I-chinuclidinylJ-io-methoxy-4-chinolyl)-methanol einen höheren therapeutischen Index, und zwar sowohl, wenn sie den Ratten i. v., als auch dann, wenn sie i. p. verabreicht werden. Dabei ist jedoch ihre lokal-anästhesierende Wirkung nahezu gleich Null, mit Ausnahme der Verbindung des Beispiels 3 a.
Die Werte der Tabellen beziehen sich immer auf die freien Basen, auch wenn diese als Salze verabreicht worden waren.
1 CH3 NH-CH2-CH2-N
LD5n Ratte Entzündungs Thera Analgetische
hemmende peutischer Wirkung
Wirkung bei Index (d. Essigsäure
der Ratte veranlaßtes
(Isländisch- Strecken)
Moos-Ddem); % Ratten, die
Dosis zur Ver geschützt waren
minderung der
Entzündung
um 15% in
(mg/kg i. p.) (mg/kg i. p.)
490 50 9.8 0
citrat
2 1 CH3 0-CH2-CH2-N 1000 150
citrat
CH3
5b) 1 C6H5 NH-C-CH3 >3000 150
CH3
CH3
5a) 1 C6H5 N >3000 200
CH,
6,7 0
>20,0 30
> 15,0 50
Fortsetzung π II 23 06
5 		C2H5 CH3 NH-CH2-CH2-N NH-CH2-CH2-N 289 Entzündungs
hemmende
Wirkung bei
der Ratte
(Isländisch-
Moos-Ödem);
Dosis zur Ver
minderung der
Entzündung
um 15% in
(mg/kg i. p.) 		50 6 Thera
peutischer
Index 		Anaigelische
Wirkung
(d. Essigsäure
veranlaßles
Strecken)
% Ratten, die
geschützt waren
Beispiel 1 ) CH
\/		 R X C2H5
C6H5 NHOH		 C2H5
Hydrochlorid		 LD50 Ratte
(mg/kg i. p.| 		200 5,0 30
Ib) /\
) R		 L, H3 INM ^n2 ■?. v NH2
CH,		 1000
2 R NH-( 50 3,0 20
4c) 1 2—COX --CH, 150 50 LD50 Ratte
(mg/kg i. p.) 		3,0 20
6 Phenylbutazon CH3 150 9,0 40
Tabelle X 450 720
/\C CH3
0-CH2-CH2-O-CH2-CH2-N >3000
Beispiel C6H5 ei trat Antitussive
Wirkung
an der Ratte
(NHj-Aerosol)
(ED50
mg/kg ι. p.) 		Therapeutischer
Index
LD50ZED50
0-CH2-CH2-N O oxolat 90
3 a) C6H5 C2H5 C2H5 67 10,7
C H, 940
la) C2H5 >3000 86 >34,9
4a) 14 6,4
5 88 10,7
5 b) 115 >26.1
CH3
I („II, O— CHy-(Hy- N O maleat
Hvtirocodon
490 64
Tabelle Ha
,0 (CH2Jn-COX
\
O R
Beispiel η
3a) 1
1 1
la) 1
5 1
5b) 1
5a) 1
CM,
C6H5
CH3 C6H5
C6H5
C6H5
C6H5 CH3
Λ /C2H5 Antibroncho-spastischc
Aktivität im Meer
schweinchen		 Serotonin
aerosol
Histamin
aerosol		 DE50
(mg/kg os)
C2H5 DE50
(mg/kg os)
C2H5 25,0
NH-CH2-CH2-N 10,5
Hydrochloric!
CH3 NH-CH2-CH2-N
citrat
CH3 0-CH2-CH2-O-CH2-CH2-N
C1H,
C, H,
citrat
NH-C-CH3 CH3
CH3 N
CH3 NHOH
NH-CH
CH3 NH-CH2-CH2-N
13,0 38,2
8,0 35,5
0-CH2-CH2-N O
_/		 maleat 7,1 21,3
Q-CH2-CH2-N ~\
O
-/ 		oxalat 8,4 20,3
NH2 10,1 14,5
21,5 41,5
8,1 18,5
7,8
8,5
20,5 31,3
8,8 41,8
Fortsetzung
ίο
Beispiel η
Antibroncho-spastische Aktivität im Meerschweinchen
Histamin Serotonin aerosol aerosol
DE51, DU511
(mg/kg os) (mg/kg os)
Hydrocodon
Diphenhydramin-hydrochlorid Terbutalin-sulfat
Tabelle III
ο Ich )— cox
O R
0 0
(bis (bis
50 mg/kg 50 mg/kg
os) os)
12,0
30,0
100 100
Bei- η R R' R" X
spiel
LD5n Ratte Antiarrhyth Therapeu Lokal-
mische tischer Index anästhe
Wirkung an tische
der Ratte Wirkung
(CaCl2) an
Arrhythmie Ratten
Gesamt-
(ED50 mg/kg ED50 in
(mg/kg) i.v.) mg i. d.
i. p. i. v. i. p. i. v. i. p. i. v.
/C2H5
3a) 1 CH3 H H 0-CH2-CH2-O-CH2-CH2-N' 720 14,5 2,5 1,7 288,0 8,5
\ C2H5
0,35
citrat
C2H5
2 1 CH3 H H 0-CH2-CH2-N citrat >1000 24,0 4,1 3,5 > 243,9 6,9 0
C2H5
C2H5 4 1 CH3 H H NH-CH2-CH2-N citrat 490 50,0 4,1 3,6 119,5 13,8 0
QH5 O
/O C2H5
οΓ /
CO-NH-CH2-CH2-N citrat 150 25,0 3,8 3,2 39,6 7,8
C2H5 C2H5 4c) 1 CH3 H CH3 NH-CH2-CH2-N citrat 250 45,0 7.5 6,3 33,3 7,1
C2H5 C2H5
4d) 1 CH3 5-CH2 H NH-CH2-CH2-N citrat 250 50,0 7,3 8 34,2 6,3
C2H5
Fortsetzung
Bei- η R
R1
R"
LDj11 Raue
C6H5 H
Q-CH2-CH2-N inalcat
(mg'kg)
i. p. i. ν
490 —
Antiarrhyth- Therapeu- Lokalmische lischer Index anästhe-Wirkung an tische der Kalte Wirkung (CaCl2) an Arrhythmie Ratten
Gesamt-
(ED511 mg/kg ED5„ <n
i. v.) mg i. d.
ι. p.
10,0
ι. p.
49,0
CH3
Q-CH2-CH2-N oxalat >3000 —
15,5
>193
— 0
4e) I CH3 4-OCH3H NH-CH2 CH2-N
ld) I CH3 5-NO2 H NH-CH2-CH2-N
C2H5
V2H5 ,C2H5
C2H5
Stereoisomeres (S-Vinyl^-chinuclidinylHe-methoxy^-chinolyO-methanol 400 50 6 5,2 66,7 9,6
250 20 3 2,8 83,4 7,1 0
150 30,0 6,3 4,8 23,8 6,3 0,9
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können lokal, oral oder mittels Injektion in den üblichen pharmazeutischen Formen z. B. als Salben, Lösungen, Tabletten, Kapseln, Ampullen oder als Sirup verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine entsprechende l,3-Benzodioxol-2-carbonsäure oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben, beispielsweise einen Ester, ein Chlorid oder ein gemischtes Anhydrid oder ein Metallsalz derselben, entweder a) mit einem entsprechenden Alkohol R3—OH, wobei R3 die obenerwähnte Bedeutung besitzt, oder mit einem entsprechenden Derivat des letzteren, z. B. seinem Ester mit einer Halogenwasserstoffsäure oder der p-Toluolsulfonsäure, in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators umsetzt — entsprechend der Art der Umsetzung wird als Katalysator eine Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, bzw. eine Lewissäure oder eine Base (durch diese werden vor allem Umesterungsreaktionen in Gang gesetzt), z. B. ein Alkalimetalloxyd, Natriumhydroxyd oder Natriumamid,verwendet — oder b) mit einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel
H-N
R5
in der R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.
Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Brenzcatechins oder von einem entsprechenden Carbon- oder Sulfonsäureester desselben mit einem entsprechenden Ketocster, Ketonamid oder Ketonitril, welches die Carbonylfunktion in ß-, y- oder <5-Position bezüglich der zweiten funktionellen Gruppe in einer linearen, verzweigten oder cyclischen Kette besitzt, in Gegenwart eines Kondensationsmittels hergestellt werden. Anstelle der betreffenden Carbonylverbindungen können auch entsprechende Derivate derselben, z. B. entsprechende Acetale mit aliphatischen Alkoholen oder entsprechende geminale Dichlor- oder Dibromverbindungen sowie die entsprechenden Enole oder Enamine eingesetzt werden.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (1), welche eines oder mehrere asymmetrische Kohlensloffaiome enthalten, können durch die üblichen Trennungsmethoden in ihre Stereoisomere aufgespalten werden.
Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind solche mit entsprechenden anorganischen Säuren, z. B. Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäui e oder organischen Carbonsäuren, z. B. Propionsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Oxymaleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, GIucuronsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Pamosäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure oder organischen Sulfonsäuren, z. B. Methylsulfonsäure, Äthylsulfonsäure, 2-Hydroxyäthylsulfonsäure, Äthylen-1,2-disulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder NaphthyIen-2-Sulfonsäure.
Es werden Mono- und Polysalze gebildet, entsprechend der vorhandenen Anzahl der' zur Salzbildung befähigten Gruppen.
60
Beispiel 1
/?-N-MorpholinoäthyI-2-(phenyl-1,3-benzodioxol-
2-yl)-acetat
65
17,5 g Triäthylamin werden zu einer Suspension von 44,7 g (2-PhenyI-l,3-benzodioxol-2-yl)-essigsäure in 200 ml Chloroform hinzugegeben. Die Mischung
wird mit Eis gekühlt, und dann gibt man 19 g Äthylchlorocarbonat tropfenweise zu. Nach 15 Minuten wird die Mischung mit 22,9 g N-/3-Hydroxyäthylmorpholin versetzt. Nach zwei Stunden gibt man zu diesem Reaktionsgemisch 500 ml Wasser, trennt die organische Phase ab und trocknet diese über Natriumsulfat. Dann zieht man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Eindampfrückstand wird in der fünffachen Menge an Äthylalkohol gelöst und mit der Lösung der äquimolaren Menge Maleinsäure in demselben Volumen Alkohol versetzt. A'if diese Weise werden 7,4 g des Maleats des /5-N-Moi pholinoäthyl-2-(phenyll,3-benzodioxol-2-yl)-acetats vom F. 114 bis 115°C (aus Isopropano!) erhalten.
Nach der eben beschriebenen Weise werden unter Verwendung der entsprechenden Reaktionskomponenten die folgenden Verbindungen hergestellt:
a) β - N - Morpholinoäthyl - (2 - methyl -1,3 - benzodioxol-2-yl)-acetat-oxalat (F. 141 bis 142°C, aus Isopropanol);
b) N-BenzyI-2-(2-methyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-acetamid (F. 105 bis 106°C, aus Benzol);
c) N - Benzyl -(2 - phenyl - 1,3 - benzodioxol - 2 - yl)-acetamid (F. 102 bis 1030C, aus Benzol/Hexan 1:1);
d) N - (Ν',Ν' - Diäthylaminoäthyl) - 2 - (2 - methyl-5 - nitro - 1,3 - benzodioxol - 2 - yl) - acetamid (Kp.0A 230 bis 245° C).
Die oben als Ausgangsmaterial verwendete (2-Phenyl-l,3-benzodioxol-2-yI)-essigsäure ist nach der von V. Rosnati, Sannicolo und G. P a g a η i in Gazz. Chim. Ital. 1968, Bd. 98 (10), S. 1069 bis 1084 beschriebenen Methode dargestellt worden; die (2-Methyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-essigsäure nach dem von R. T. Arnold und Mitarbeiter im Journal of American Chemical Society Bd. 64 (1942), S. 1410 beschriebenen Verfahren und die (2-Methyl-5-nitrol,3-benzodioxol-2-yl)-essigsäure nach dem von G. S 1 ο ο f im Recueil des Travaux Chimiques des Pays/Bas, Bd. 54 (1935), S. 995, beschriebenen Verfahren.
Beispiel 2
N,N-DiäthyIaminoäthyl-(2-methyll,3-benzodioxol-2-yl)-acetat
Zu einer Suspension von 19,4 g(2-Methyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-essigsäure in 100 ml wasserfreiem Aceton gibt man in mehreren Anteilen 10,6 g Natriumcarbonat und anschließend 13,5 g N-N-Diäthylaminoäthylchlorid in 20 ml wasserfreiem Aceton. Die Mischung wird vier Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das gebildete Natriumchlorid wird dann abfiltriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das zurückbleibende öl wird in der fünffachen Menge Äthanol gelöst und mit der Lösung der äquivalenten Menge Zitronensäure in demselben Volumen Alkohol versetzt. Man erhält 18 g des Citrats des N,N-Diäthylaminäthyl-(2-methyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-acetats vom F. 116 bis 117° C (aus Isopropanol).
In der eben beschriebenen Weise wird unter Verwendung der entsprechenden Reaktionskomponenten folgende Verbindung erhalten:
a) N,N - Diäthylaminoäthyl - (2 - phenyl -1.3 - benzodioxol-2-yl)-acetat-maieat vom F. 119 bis 121 C (aus Isopropanol).
Beispiel 3
N.N-Diäthylaminoäthoxyäthyl-(2-r>henyll,3-benzodioxol-2-yl)-acetat
Zu einer Mischung aus 14,2 g Äthyl-(2-phenyl-1.3-benzodioxol-2-yl)-acetat, 8,05 g Diäthylaminoäthoxyäthanol und 215 ml wasserfreiem Heptan, die auf !(X)0C erhitzt ist, gibt man in kleinen Anteilen eine Natriumäthylatlösung, die man durch Auflösen von 0,165 g metallischen Natriums in 10 ml absoluten Äthanols erhalten hat. Das Reaktionsgemisch wird so lange erhitzt, bis kein Äthanol/Heptan-Azeotrop mehr übergeht. Es wird anschließend evakuiert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und dann mit 600 ml Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter Vakuum abgezogen, und das zurückbleibende öl wird hierauf in der fünffachen Menge Äthanol gelöst. Es wird die äquivalente Menge Zitronensäure, in derselben Menge Alkohol gelöst, zugesetzt. Man erhält 4,26 g des Citrats des N.N-Diäthylaminoäthoxyäthyl-(2-phenyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-acetats
jo vom F. 83 bis 840C (aus Isopropanol).
In der eben beschriebenen Weise wird unter Verwendung der entsprechenden Reaktionskomponenten die folgende Verbindung erhalten:
a) N,N - Diäthylaminoäthoxyäthyl - (2 - methyll,3-benzodioxol-2-yl)-acetat-citrat vom F. 83 bis 84'C (aus Isopropanol).
B e i s ρ i e 1 4
N-(N '.N'-Diäthylaminoäthyl )-a-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl )-a cetamid
30 g Methyl - (2 - methyl - 1,3 - benzodioxol - 2 - yl)-acetat gibt man zu einer Mischung aus 52 g N.N-Diäthyläthylendiamin und 50 mg metallischem Natrium. Das Reaktionsgemisch erhitzt man dann unter Stickstoffatmosphäre so lange, bis kein bei der Umsetzung frei werdendes Methanol mehr überdestilliert (etwa vier Stunden). Das überschüssige Amin wird dann unter Vakuum abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in der fünffachen Menge Äthanol gelöst und mit der Lösung der äquivalenten Menge Zitronensäure in derselben Menge Alkohol versetzt. Man erhält 47,8 g des Citrats des N-(N',N'-Diäthylaminoäthyl)-a-(2-methyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-acetamids vom F.
127 bis 128° C (aus 95%igem Alkohol).
In der oben beschriebenen Weise werden bei Verwendung der entsprechenden Reaktionskomponenten die folgenden Verbindungen erhalten:
a) N-(N',N'-Diäthylaminoäthyl)-2-(phenyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-acetamid-hydrochlorid vom F. 143 bis 144°C (aus wasserfreiem Alkohol);
b) N - (Ν',Ν' - Diäthylaminoäthyl) - siro - (1,3 - benzodioxol - 2,1' - cyclohexan) - 2' - carbonamid - citrat vom F. 149 bis 151°C (aus 95%igem Alkohol);
c) N - (Ν',Ν' - Diäthylaminoäthyl) - 3 - (2 - methyll,3-benzodioxol-2-yl)-propionamid vom F. 42 bis43DC;
d) N - (Ν',Ν' - Diäthylaminoäthyl) - 2 - (2,5 - dimethvl-1,3-benzodioxol-2-yl)-acetamid-citrat vom F. 124 bis 126° C (aus Isopropanol);
e) N - (Ν',Ν' - Diäthylaminoäthyl) - 2 - (2 - methyl-4-methoxy-1.3-benzodioxol-2-yl)-acetamid vom Kp.0j4 170 bis 2000C;
0 N - (Ν',Ν' - Diäthylaminoäthyl) - 2 - (2 - methyl-I,3-benzodioxol-2-yl)-pr >pionamid-citrat vom F. 108 bis 110°C (aus wasserfreiem Alkohol).
Die als Ausgangsmaterial zu verwendende (2,5-Dimethyl-1,3 -benzodioxol-2-yl)-essigsäure und die 3-(Methyl-l,3-benzodioxol-yl)-propionsäure sind nach dem von R. T. Arnold und Mitarbeiter im Journal of American Chemical Society, Bd. 64 (1942), S. 1410 beschriebenen Verfahren dargestellt worden.
Die als Ausgangsmaterial unter b) zu verwendende Spiro-(l,3-benzodioxol-2,l'-cyclohexan)-2'-carbonsäure ist wie folgt dargestellt worden:
a) Spiro-( 1 ,S-benzodioxol^, 1 '-cyclohexan)-
2'-carbonsäureäthylester
Eine Mischung aus 16,5 g Cyclohexancarbonsäureäthylester, 11 g Brenzcatechin, 0,5 g p-ToluoIsulfochlorid und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml wasserfreiem Benzol werden unter Rückfluß mit angeschlossenem Wasserabscheider so lange erhitzt, bis die theoretische Menge Wasser abgeschieden ist und kein Azeotrop mehr abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird anschließend zunächst mit verdünnter Natronlauge und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der ölige Rückstand wird fraktioniert destilliert. Beim Kp.0J2 137°C geht der Spiro-( 1,3-benzodioxol - 2,1' - cyclohexan) -T- carbonsäurearylester, g 7,5 über.
Beispiel 5
b) Spiro-( 1 ,S-benzodioxol^, 1 '-cyclohexan)-2'-carbonsäure
45
Eine Mischung des unter a) erhaltenen Spiro-(1,3 - benzodioxol -2,Y- cyclohexan) - 2' - carbonsäureäthylesters, 200 ml 95%igem Alkohol und 150 ml 4%iger Natronlauge werden zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert und die Mischung nach der Abkühlung mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 9 g der Spiro-(l,3-benzodioxol-2,1 '-cyclohexan)-2'-carbonsäure vom F. 92 bis 94°C.
(2-Phenyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-acetamid
Eine Lösung von 22 g (2-Phenyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-essigsäure in 300 ml absolutem Benzol wird ir der Kälte mit 18,1 g Phosphorpentachlorid versetzt Nachdem man das Reaktionsgemisch etwa zwe: Stunden zur Vollendung der Reaktion hat stehenlassen, gibt man eine kalte Lösung von Ammoniak in wasserfreiem Äther tropfenweise und unter Schüttelr zu. Nach weiteren zwölf Stunden gießt man dif Mischung auf Eis. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, bis es neutral ist und zum Schluß mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter Vakuum abgezoger und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Mar erhält 24 g (2-Phenyl-l,3-benzodioxol-2-yI)-acetamic vom F. 114 bis 1150C.
In der oben beschriebenen Weise werden bei Verwendung der entsprechenden Reaktionskomponenten die folgenden Verbindungen erhalten:
a) N.N-Dimethyl-2-(2-phenyl- 1,3-benzodioxol-2-y!)-acetamid vom F. 151 bis 162°C (aus Benzol):
b) N-(Tert.-but:')-2-(2-phenyl-l,3-bcnzodioxol-2-yl)-acetamidvomF. 142bis 144cC(aus80%igem Alkohol);
c) (2-MethyI-l,3-benzodioxol-2-yl)-acetamid vom F. 114 bis 116°C (aus Benzol);
d) 3-(2-Methyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-propionamid vom F. 63 bis 640C (aus Benzol).
Beispiel 6
(2-Methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-acetylhydroxamsäure
Zu einer Lösung von 2,5 g Natrium in 75 ml absolutem Methanol wird eine Lösung von 3,5 g Hydroxylaminhydrochlorid in 50 ml Methanol zugegeben, danach wird filtriert, und man gibt dann noch 11 g Äthyl-2-methyl-l,3-benzodioxol-2-yl-acetat hinzu. Das Reaktionsgemisch wird etwa dreißig Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Dann zieht man das Methanol ab, kühlt das Reaktionsgemisch ab und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Danach extrahiert man mit Äther, trennt die ätherische Phase ab, wäscht sie mit Wasser bis zur neutralen Reaktion und trocknet über Natriumsulfat. Der Äther wird dann abdestilliert und der Rückstand auj Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 5,5 g der (2-Methyll,3-benzodioxol-2-yl)-acetylhydroxamsäure vom F. 120 bis 122° C.
In analoger Weise erhält man bei Verwendung von Äthyl - 2 - phenyl -1,3 - benzodioxol - 2 - yl - acetat die (2 - Phenyl -1,3 - benzodioxol - 2 - yl) - acetylhydroxamsäurevomF. 120 bis 1210C.
809 608/207

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 1,3 - Benzodioxolderivate der allgemeinen Formel
alk—CO—R2
(D
in der alk eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellt, R eine Methyl- oder eine Phenylgruppe bedeutet oder dieser Rest mit der !ständigen Alkylenkette zu einem spirocyclischen Cyclohexanring verbunden sein kann, R1 ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe bedeutet, R2 entweder eine Gruppe — O—R darstellt, in der R3 die Diäthylaminoäthyl- oder N-Morpholinoäthyl- oder Diäthylaminoüthoxyäthylgruppe bedeutet, oder die Gruppe
DE19732306289 1972-02-09 1973-02-08 13-Benzodioxolderivate und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2306289C3 (de)

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