DE2261584B1

DE2261584B1 - Jodhaltiges Roentgenkontrastmittel

Info

Publication number: DE2261584B1
Application number: DE19722261584
Authority: DE
Inventors: Franz Dr Koehler
Original assignee: Dr Franz Koehler Chemie GmbH
Current assignee: Dr Franz Koehler Chemie GmbH
Priority date: 1972-12-15
Filing date: 1972-12-15
Publication date: 1974-04-25
Also published as: IN139025B; DE2261584C2; JPS49108221A

Description

Die Herstellung der erfindungsgemäß beschriebenen neuen Salze aus trijodierten organischen Säuren und basischen a-Aminosäuren erfolgt durch Einwirkenlassen der beiden Komponenten in äquivalenten Gewichtsverhältnissen, wobei in die wäßrige Lösung der a-Aminosäure die trijodierte organische Säure eingetragen wird, wodurch sich eine klare Lösung bildet, aus der durch entsprechende Maßnahmen, beispielsweise durch Eindampfen im Vakuum oder durch Fällung mit organischen, mit Wasser mischbaren Mitteln, die beschriebenen Salze isoliert werden.
Beispiele
1. Diatrizoesäure-L-arginat 61,4 Gewichtsteile N,N - Diacetyl - 3,5 - diamino-2,4,6-trijodbenzoesäure 4 6-trijodbenzoesäure werden in eine wäßrige Lösung von 17,4 Gewichtsteilen L-Arginin eingetragen, wobei sich eine klare wäßrige Lösung des Kontrastmittels bildet, aus der sich durch Eindampfen im Vakuum das Salz in Form einer farblosen, je nach Eindampfbedingungen, amorphen oder kristallinischen Struktur isolieren läßt.
Strukturformel: Summenformel: Cl7H2306N6J3 Molekulargewicht = 788,13.
Analyse: Berechnet: C 25,90, H 2,94, 0 12,18, N 10,66, J 48,30%; gefunden: C 25,86, H 2,90, N 10,64, J 48,15%.
Die Verbindung zeigt keinen definierten Schmelz punkt, ab 270 bis 2740C tritt unter Schwarzfärbunj Zersetzung ein. Das Salz ist sehr leicht löslich in Wassel löslich in DMSO, unlöslich in den meisten organischen Lösungsmitteln.
2. Diatrizoesäure-L-ornitat 61,4 Gewichtsteile N,N - Diacetyl - 3,5 - diamino-2,4,6-trijodbenzoesäure werden in eine wäßrige Lösung von 13,2 Gewichtsteilen L-Ornithin eingetragen, wobei sich eine klare wäßrige Lösung des Kontrastmittels bildet, aus der sich durch Eindampfen im Vakuum das Salz in Form einer farblosen, je nach Eindampfbedingungen, amorphen oder kristallinischen Struktur isolieren läßt.
Strukturformel: Summenformel: C16H2,O6N4J3 Molekulargewicht = 746,09.
Analyse: Berechnet: C 25,75, H 2,83. 0 12,86, N 7,51, J 51,030/0; gefunden: C 25,69, H 2,65, N 7,32, J 51,00%.
Die Verbindung ist sehr leicht löslich in Wasser, löslich in DMSO, unlöslich in den meisten organischen Lösungsmitteln. Das Salz zersetzt sich unter starker Verfärbung bei 230"C, ohne zu schmelzen.
3. Jothalamsäure-L-arginat 61,4 Gewichtsteile 5 - Acetyl - amino - 2,4,6 - trijodisophthalsäure-3-methylamid werden in eine wäßrige Lösung von 17,4 Gewichtsteilen L-Arginin eingetragen, wobei sich eine klare wäßrige Lösung des Kontrastmittels bildet, aus der sich durch Eindampfen im Vakuum das Salz in Form einer farblosen, je nach Eindampfbedingungen, amorphen oder kristallinischen Struktur isolieren läßt.
Strukturformel: Summenformel: C17H23Ns06J3 Molekulargewicht = 788,13.
Analyse: Berechnet: C 25,90, H 2,94, 0 12,18, N 10,66, J 48,30%; gefunden: C 25,86, H 2,90, N 10,53, J 48,15%.
Die Verbindung ist sehr leicht löslich in Wasser, löslich in DMSO, unlöslich in den meisten organischen Lösungsmitteln. Das Salz zersetzt sich ohne Schmelzen und ohne Verfärbung bei 220 bis 240"C.
4. Jothalamsäure-L-ornithat 61,4 Gewichtsteile 5 -Acetyl - amino - 2,4,6 - trijodisophthalsäure-3-methylamid werden in eine wäßrige Lösung von 17,4 Gewichtsteilen L-Ornithin eingetragen, wobei sich eine klare wäßrige Lösung des Kontrastmittels bildet, aus der sich durch Eindampfen im Vakuum das Salz in Form einer farblosen,je nach Eindampfbedingungen, amorphen oder kristallinischen Struktur isolieren läßt.
Strukturformel: Summenformel: Cl6H2lO6N4J3 Molekulargewicht = 746,09.
Analyse: Berechnet: C 25,75, H 2,83, 0 12,86, N 7,51, J 51,03%; gefunden: C 25,73, H 2,78, N 7,48, J 51,00%.
Die Verbindung ist sehr leicht löslich in Wasser, löslich in DMSO, unlöslich in den meisten organischen Lösungsmitteln. Das Salz zersetzt sich ohne zu schmelzen und ohne Verfärbung bei 200 bis 210"C.
5. Adipinsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijodanilid)-di-L-arginat 114 Gewichtsteile Adipinsäure - bis - (3 - carboxy -2,4,6-trijodanilid werden in eine wäßrige Lösung von 34,8 Gewichtsteilen L-Arginin eingetragen, wobei sich eine klare wäßrige Lösung des Kontrastmittels bildet, aus der sich durch Eindampfen im Vakuum das Salz in Form einer farblosen, je nach Eindampfbedingungen, amorphen oder kristallinischen Struktur isolieren läßt.
Strukturformel: Summenformel: C3242 010N10J6 Molekulargewicht 1488,20.
Analyse: Berechnet: C 25,82, H 2,845, 0160,00, N 9,41, J51,l6%; gefunden: C 25,79, H 2,84, 0 159,09, N 9,40, J 51,10% .
Die Verbindung ist sehr leicht löslich in Wasser.
löslich in DMSO, unlöslich in den meisten organischen Lösungsmitteln. Die Substanz zeigt keinen definierten Schmelzpunkt.
6. Adipinsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijodanilid)-di-L-ornithat 114 Gewichtsteile Adipinsäure - bis - (3 - carboxy-2,4,6-trijodanilid) werden in eine wäßrige Lösung von 26,4 Gewichtsteilen L-Ornithin eingetragen, wobei sich eine klare wäßrige Lösung des Kontrastmittels bildet, aus der sich durch Eindampfen im Vakuum das Salz in Form einer farblosen, je nach Eindampfbedingungen, amorphen oder kristallinischen Struktur isolieren läßt.
Strukturformel: Summenformel: C30H38O,(,N6J6 Molekulargewicht = 1404,14.
Analyse: Berechnet: C 25,66, H 2,73, 0 11,38, N 5,99, J 54,23%: gefunden: C 25,62, H 2,72, 0 11,34, N 5,97, J 54,20%.
Die Verbindung ist sehr leicht löslich in Wasser, löslich in DMSO, unlöslich in den meisten organischen Lösungsmitteln. Die Substanz zeigt keinen definierten Schmelzpunkt.
7. ß-(3-Dimethylamin,methylamino-2,4,6-trij odphenyl)-propionsaures-L-arginat 59,8 Gewichtsteile B-(3-Dimethylamino-methylenamino-2,4,6-trijodphenyl)-propionsäure werden in eine wäßrige Lösung von 17,4 L-Arginin eingetragen, wobei sich eine klare wäßrige Lösung des Kontrastmittels bildet, aus der sich durch Eindampfen im Vakuum das Salz in Form einer farblosen, je nach Eindampfbedingungen, amorphen oder kristallinischen Struktur isolieren läßt.
Strukturformel: Summenformel: Ct8H2704N6J3 Molekulargewicht = 722,18.
Analyse: Berechnet: C 27,99, H 3,53, 0 8,28, N 10,88, J 49,30%; gefunden: C 27,95, H 3,52, N 10,86, J 49,26%.
Die Verbindung ist sehr leicht löslich in Wasser, löslich in DMSO, unlöslich in den meisten organischen Lösungsmitteln. Die Substanz zeigt keinen definierten Schmelzpunkt.
8. ß-(3-Dimethylamino-methylamino-2,4,6-trij odphenyl)-propionsaures-L-ornithat 59,8 Gewichtsteile fl-(3- Dimethylamino-methylenamino-2,4,6-trij odphenyl)-propionsäure werden in eine wäßrige Lösung von 13,2 L-Ornithin eingetragen, wobei sich eine klare wäßrige Lösung des Kontrastmittels bildet, aus der sich durch Eindampfen im Vakuum das Salz in Form einer farblosen, je nach Eindampfbedingungen, amorphen oder kristallinischen Struktur isolieren läßt.
Strukturformel: Summenformel: Q7H25 O4N4J3 Molekulargewicht = 730,15.
Analyse: Berechnet: C 27,97, H 3,45, 0 8,77, N 7,67, J 52,14%; gefunden: C 27,65, H 3,24, N 7,45, J 52,00%.
Die Verbindung ist sehr leicht löslich in Wasser, lös lich in DMSO, unlöslich in den meisten organischer Lösungsmitteln. Die Substanz zeigt keinen definierten Schmelzpunkt.
9. Diatrizoesäure-L-lysinat 61,4 Gewichtsteile N,N - Diacetyl - 3,5 - diamino-2,4,6-trijodbenzoesäurewerden in einewäßrige Lösung von 14,6 Gewichtsteilen L-Lysin eingetragen, wobei sich eine klare wäßrige Lösung des Kontrastmittels bildet, aus der sich durch Eindampfen im Vakuum das Salz in Form einer farblosen, je nach Eindampfbedingungen, amorphen oder kristallinischen Struktur isolieren läßt.
Strukturformel: Summenformel: C1H23O6N4J3 Molekulargewicht = 760,11.
Analyse: Berechnet: C 26,86, H 3,05, 0 12,63, N 7,37. J 50,09%: gefunden: C 26,37, H 3,60, N 7,10, J 49,78%.
Die Verbindung zeigt keinen definierten Schmelzpunkt. ab - 270 bis 274 C tritt unter Schwarzfiirbung Zersetzung ein. Das Salz ist sehr leicht löslich in Was- ser, löslich in DMSO, unlöslich in den meisten organischen Lösungsmitteln.
10. Jothalamsäure-L-lysinat 61,4 Gewichtsteile 5-Acetyl-amino -2,4,6-trijodisophthalsäure-3-methylamid werden in eine wäßrige Lösung von 14,6 Gewichtsteilen L-Lysin eingetragen, wobei sich eine klare wäßrige Lösung des Kontrastmittels bildet, aus der sich durch Eindampfen im Vakuum das Salz in Form einer farblosen, je nach Eindampfbedingungen, amorphen oder kristallinischen Struktur isolieren läßt.
Strukturformel: Summenformel: Cl7H2306N4J3 Molekulargewicht = 760,11.
Analyse: Berechnet: C 26X6, H 3.05, 0 12.63, N 7,37, J 50,09%: gefltnden: C 26,50. H 2,85, 0 12,26, N7.15. J 49,90%.
Die Verbindung ist sehr leicht unlöslich in Wasser.
unlöslich in DMSO, unlöslich in den meisten organischen Lösungsmitteln. Das Salz zersetzt sich ohne Schmelzen und ohne Verfärbung bei 220 bis 240O C.
11. Jodamidsäure-L-lysinat 61,4 Gewichtsteile 3-Acetylamino-methyl-5-acetylamino-2,4.6-trijodbenzoesäure werden in eine wäßrige Lösung von 14,6 Gewichtsteilen L-Lysin eingetragen, wobei sich eine klare wäßrige Lösung des Kontrastrnittels bildet, aus der sich durch Eindampfen im Vakuum das Salz in Form einer farblosen, je nach Eindampfbedingungen, amorphen oder kristallinisehen Struktur isolieren läßt.
Strukturformel Summenformel: Cl8H25O6N4J3 Molekulargewicht = 774,14.
Analyse: Berechnet ... C 27,92, H 3,25, 0 12,40, N 7,23, J 49,18%; gefunden.... C 27,65, H 3,10, N 7,18, J 49,00%.
Die Substanz zersetzt sich, ohne zu schmelzen.

Claims

Patentanspruch: Jodhaltiges Röntgenkontrastmittel, g e k e n nzeichnet durch einen Gehalt an Umsetzungsprodukten von iodierten aromatischen oder heterozyklischen Carbonsäuren mit basischen a-Aminosäuren.

Die Erfindung betrifft ein jodhaltiges Röntgenkontrastmittel.

Es ist aus der Literatur bekannt, und zwar aus zahlreichen vergleichenden Prüfungen der Bedeutung des Kations für die Reaktionsrate harnpfiichtiger Kontrastmittel, daß der Prozentsatz unerwünschter Seitenreaktionen um so niedriger liegt, je höher der Anteil der N-Methyl-glucamin-Salze ist. Kontrastmittel, deren Kation ausschließlich oder überwiegend N-Methyl-glucamin darstellt, sollen am wenigsten Nebenerscheinungen (Hitzegefühl, übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Edeme, Urticaria, Exantheme, Kreislaufkollapse u. dgl.) zeigen, während reine Natriumsalze oder Gemische mit überwiegenden Natriumsalz-Anteilen eine signifikant erhöhte Reaktionsrate zeigen.

Während die wäßrigen Lösungen der reinen Natriumsalze auch in extrem hohen Konzentrationen, die für bestimmte röntgenologische Diagnosen erforderlich sind, beispielsweise 80prozentige Lösungen für die Angiokardiographie, überraschend niedrig viskos erscheinen, zeigen die korrespondierenden Lösungen von N-Methyl-glucamin-Salzen eine so hohe Viskosität, daß diese praktisch unbrauchbar sind. Aus diesem Grunde kommen am häufigsten Gemische von Natrium-Glucamin-Salzen zur Anwendung, wobei in Kauf genommen wird, daß sich die höhere Reaktionsrate derartiger Gemische von der der reinen Natriumsalze statistisch nicht unterscheidet.

Als Röntgenkontrastmittel sind eine große Reihe mit basischen, organischen Kationen untersucht worden, beispielsweise Morpholin, Athanolamin, Methylamino-propandiol, doch keine dieser Substanzen konnte den quantitativen Vergleich der Verträglichkeit und der Reaktionsrate von N-Methyl-glucaminhaltigen Röntgenkontrastmitteln bestehen. Trotzdem sind auch die reinen N-Methyl-glucamin-Salze trijodierter Kontrastmittel keinesfalls frei von leichten bis schweren Nebenerscheinungen, deren Rate in der Größenordnung von 15 bis 20 Prozent liegt, so daß es zur unerläßlichen Sorgfalt gehört, bei jeder röntgendiagnostischen Maßnahme unter parenteraler Anwendung eines nieren- oder gallengängigen Kontrastmittels stets ein Notbesteck zur Beherrschung von Zwischenfällen zur Hand zu haben.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Röntgen-Kontrastmittel zu schaffen, welches bei außerordentlich günstiger Röntgendichte zugleich hinsichtlich der Verträglichkeit und statistisch signifikant verminderter Reaktionsraten besonders günstige Eigenschaften aufweist.

Gemäß der Erfindung ist diese Aufgabe gelöst durch einen Gehalt an Umsetzungsprodukten von jodierten aromatischen oder heterozyklischen Carbonsäuren mit basischen a-Aminosäuren.

Erfindungsgemäß eignen sich als Kationen alle a-Aminosäuren, deren isoelektrischer Punkt (pHi) im alkalischen pH-Bereich liegt, also über 7, wodurch diese Strukturen zur Salzbildung mit Säuren befähigt sind. Hierzu gehören Arginin, Histidin, Lysin, Ornithin, a-, y-Diaminobuttersäure, a-, ß-Diaminopropionsäure. Citrulin sowieAlkyl-, Aryl- undAralkylderivate vorgenannter a-Aminosäuren.

Basische a-Aminosäuren stellen eine überlegene Basis für Kontrastmittel dar, welche als Salz vorliegen. Die gemäß der Erfindung erreichbaren günstigen Eigenschaften der Kontrastmittel sind von der Struktur der Formeln praktisch unabhängig, da die Kontrastmittel immer als hydrophile bzw. wasserlösliche Strukturen vorliegen.

Als Anionen, d. h. als trijodierte organische Säuren sind alle Strukturen geeignet, die mindestens eine freie Carboxyl-Gruppe aufweisen. Stellvertretend für die in Frage kommenden Verbindungen sind genannt: Diatrizoesäure, Azetrizoesäure, Trijod-iso-phthalsäure und ihre Derivate (Jothalamsäure), 2-Athyl-3 - [3 -(N-butyrolactamyl) -2,4,6-trijod-phenyl] - propionsäure, Adipinsäure- bis-(3 -carboxy-2,4,6-trijodanilid), ß-(Dimethylaminomethylamino-2,4,6-trijodphenyl)-propionsäure.

Gemäß der Erfindung kommen die Salze von trijodierten organischen Säuren und basischen a-Aminosäuren in Form ihrer wäßrigen Lösungen und in Konzentrationen von 10 bis 70% als Mono-Substanz oder im Gemisch mit den entsprechenden Natriumsalzen zur Anwendung, wobei das Verhältnis a-Aminosäure zu Natrium zwischen 5 :95 und 95 : 5 liegen kann.

Die erfindungsgemäßen Kontrastmittel zeigen hervorragende Eigenschaften hinsichtlich Verträglichkeit, statistisch signifikant verminderter Reaktionsraten und hinsichtlichRöntgendichte. Der prozentual höhere Jodgehalt ermöglicht es außerdem, den gleichen Jodanteil pro Milliliter Kontrastmittel mit wesentlich weniger Substanz, also mit geringer Konzentration, einzustellen, bedingt durch das im Vergleich mit N-Methylglucamin niedrigere Molekulargewicht der erfindungsgemäßen Kontrastmittel. Die ausgezeichneten Eigenschaften gelten nicht nur für die reinen basischen a-anunosauren Salze, sondern ebenso in vollem Umfang für Gemische mit den entsprechenden Natriumsalzen, was für die Einstellung praktikabler Viskositäten ihrer wäßrigen Lösungen von erheblicher Bedeutung ist.

Bevorzugte Kontrastmittel nach der Erfindung weisen einen Gehalt an jothalamsaurem Arginin oder an Arginin-jodamid, an Ornithin-diatrizoat, Ornithinjodamid oder an jothalamsaurem Ornithin, an Lysindiatrizoat, Lysin-jodamid oder an jodthalansaurem Lysin, an Adipinsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijodanilid)-di-L-arginat, -di-L-ornithat oder -di-L-Lysinat, an ß-(3-Dimethylamino-methylamino-2,4,6-trij odphenyl> propionsaures-L-Arginin, -Ornithin oder -Lysin auf.