DE2257171A1 - Neue 1-aryl-4-acyl-3h-1,4-benzodiazepin-2,5-(1h,4h)-dione - Google Patents
Neue 1-aryl-4-acyl-3h-1,4-benzodiazepin-2,5-(1h,4h)-dioneInfo
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Description
- Neue 1-Aryl-4-acyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dione Die Erfindung betrifft neue 1-Aryl-4-acyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dione der allgemeinen Formel In dieser Formel bedeuten: R1 einen Acylrest; einen Phenylrest, der gegebenenfalls in o-, m- oder p-Stellung durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann und R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethyl-, Nitro-, Cyano- oder Hydroxygruppe.
- Der Rest R1 in der allgemeinen Formel I kann sich ableiten a) von einer Carbonsäure R4COOH, wobei R4 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls halogensubstituierten Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet; b) von einer Carbaminsäure R5NHCOOH, in der R5 eine niedere Alkylgruppe oder einen Phenylrest darstellt; c) von einer Kohlensäure R6COOH, worin R6 einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Halogen substituierten Alkoxyrest oder einen Aralkoxyrest, beispielsweise den Benzyloxyrest, bedeutet; d) von einer Sulfonsäure R7SO3H, in der R7 für einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest steht.
- Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Acylierung der entsprechenden Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel worin R2 und R3 die oben genannte Bedeutung besitzen und X ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall bedeutet.
- Geeignete Acylierungsmittel sind beispielsweise Säurehalogenide, Säureanhydride oder Isocyanate; die Reaktion verläuft unter den für eine Acylierung üblichen Bedingungen,- beispielsweise unter Verwendung inerter organischer Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol, vorzugsweise unter Zusatz einer geringen Menge einer Base und unter Erhitzen.
- Zur Herstellung der Formylverbindungen hat sich die Umsetzung mit einem Gemisch aus Phosphorpentachlorid und Dimethylformamid als besonders geeignet erwiesen; in diesem Fall wird die Umsetzung unter Kühlung bzw. bei Raumtemperatur durchgeführt.
- Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise durch Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R2 und R3 die oben genannte Bedeutung besitzen, unter Verwendung geeigneter Oxydationsmittel wie Chromsäure/Schwefelsäure, Kaliumpermanganat oder aktiviertes Mangandioxyd analog der im DBP (Deutsche Patentanmeldung P 21 65 311.2) beschriebenen Methode.
- Zur Herstellung des Alkalisalzes einer Verbindung der Formel II (x = Alkalimetail) läßt man zweckmäßigerweise eine Verbindung der Formel II, in der X für ein Wasserstoffatom steht, mit Natriumhydrid, Natriumamid oder einem Natriumalkoholat tn einem inerten Lösungsmittel, beispeilsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels reagieren.
- Nach dem oben beschriebenen Verfahren können beispielsweise folgende Endprodukte erhalten werden: 4-Acetyl-8-chlor-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion, 4-Acety-8-nitro-l-phenyl-3H-l ,4-benzodiazepin-2 ,5-<lH,4H)-dion, 4-Acetyl-8-chlor-1-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H, 4H)-'dion, 4-Acetyl-8-chlor-1-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H 4H)-dion, 8-Chlor-4-jodacetyl-l-phenyl-3H-1,4-benzodiazepln-2,5-(SH,4H)-dion, 4-Jodacetyl-8-nitro-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H) dion, 8-Chlor-4-chloracetyl-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H) dion, 4-Chloracetyl-8-nitro-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion, 8-Chlor-l-phenyl-4-propionyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-tlH,4H)- l dion, 8-Nitro-l-phenyl-4-propionyl-3H-1,4-benzodiazepln-2,5-(lH,4H)-dion, 4-Butyryl-8-nitro-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion, 4-ISobutyryl-8-nitro-l-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,s5-(lH,4H)-dion, 8-Chlor-4-isobutyryl-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H)-dion, 4-tert.-Butyryl-8-nitro-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H, 4H)-dion, 8-Chlor-4-cyclohexylcarbonyl-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H)-dion, 4-CycloheXylcarbonyl-8-nitro-1-phenyl-3H-1,4-benzOdiazepin-2,5-(lH,4H)-dion, 4-BenzOyl-8-chlor-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H)-dion, 4-Benzoyl-8-nitro-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion, 4-Benzoyl-8-chlor-1-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H)-dion, 4-(p-Aminobenzoyl)-8-chlor-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H)-dion, 8-Nitro-1-phenyl-4-cinnamoyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion, 8-Chlor-4-formyl-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion, 4-Formyl-8-nitro-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion, 8-Chlor-4-(p-tolylsulfonyl)-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H)-dion, 8-Chlor-1-(o-chlorphenyl)-4-methoxycarbonyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H)-dlon, 4-Äthoxycarbonyl-8-chlor-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H, 411)-dion, 4-Äthoxycarbonyl-1-(o-bromphenyl)-8-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H)-dion, 4-Athoxycarbonyl-8-chlor-1-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion, 4-Äthoxycarbonyl-1-(o-fluorphenyl)-8-trifluormethyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion, 8-Chlor-l-(Q-chlorphenyl)-4-ß-trichloräthoxycarbonyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion, 8-Chlor-4-isopropoxycarbonyl-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H)-dion, 4-ButoxyCarbonyl-8-chlor-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(lH, 4H)-dion, 8-Chlor-4-isobutyloxycarbonyl-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H)-dion, 4-BenzyloxyCarbonyl-8-chlor-l-phen5yl-3H-1,4-benzOdiazepin-2,5-(lH,4H)-dion, 4-Äthylcarbamoyl-8-chlor-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H, 4H)-dion, 8-Chlor-4-phenylcarbamoyl-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H, 4H)-dion.
- Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen starke psychosedative, muskelrelaxierende und insbesondere antikonvulsive Eigenschaften bei außerordentlich geringer Toxizität, selbst in extrem hoher Dosierung. Ferner wurde bei den neuen Verbindungen ein verzögerter Wirkungseintritt beobachtet, wodurch sich -gegebenenfalls in Kombination mit einem zweiten Tranquilizer -eine länger anhaltende Wirkung erzielen läßt. Als besonders wertvoll haben sich solche Verbindungen erwiesen, bei welchen R1 die Formyl-,Acetyl- oder Cyclohexylcarbonylgruppe oder einen Alkoxycarbonylrest, R2 Phenyl.und R3 ein Chloratom bedeuten.
- Hervorgehoben seien insbesondere das 4-Acetyl-8-chlor-l-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion, das 8-Chlor-4-cyclohexylcarbonyl-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion, das 8-Chlor-4-formyl-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion und das 4-Äthoxycarbonyl-8-chlor-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion.
- Als Dosis für die Anwendung der neuen Verbindungen der Formel I werden 1 - 50, vorzugsweise 5 - 25 mg als Einzeldosis und 10 - 150 mg als Tagesdosis vorgeschlagen.
- Die erSindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen rirkstoffen,. gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen wie Spasmolytika oder Psychopharmaka zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln oder dispersible Pulver. Entsprechen de Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, C arboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.
- Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
- Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schella'ck, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch Die Dragéehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
- Den oder die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinatlonen enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten-Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
- Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken: Beispiel 1 4-Acetyl-8-chlor-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion 10 g 8-Chlor-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion werden in 100-ml Benzol. und lOOml Acetanhydrid gelöst und mit 5 ml Dimethylacetamid 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den RUckstand mehrmals aus Essigester/lsopropyläther um.
- Ausbeute: 9,9 g = 84 % d. Th.; Fp.: 137 - 138°C.
- Beispiel 2 8-Nitro-1-phenyl-4-n-propionyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion 3 g 8-Nitro-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion werden in 100 ml absolutem Benzol und 7 ml absolutem Pyridin gelöst.
- Unter Eiskühlung läßt man 5 ml n-Propionylchlorid zutropfen und erhitzt anschließend 1 Stunde unter Rückfluß. Man läßt abkühlen, gibt Essigester zu und schüttelt mit Natriumbicarbonat, 2 n-Salzsäure und Wasser aus. Die organische Phase wird getrocknet, über Kieselgur abgesaugt und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisisert man zweimal aus Methylenchlorid/Isopropyläther um.
- Ausbeute: 2,6 g =.73,8 % d. Th.; Fp.: 191 - 1920C.
- Beispiel 3 8-Chlor-4-formyl-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H)-dion 4 g 8-Chlor-l-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H)-dion werden in 40 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und unter Eiskühlung mit 8 g Phosphorpentachlorid versetzt. Man läßt 6 Stunden bei Raumtemperatur reagieren, versetzt dann mit 200 ml Eiswasser und saugt den sich ausscheidenden Niederschlag ab. Man wäscht mit Wasser nach, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Essigester/Isopropyläther um.
- Ausbeute: 2,8 g = 64,5 O/o d. Th.; Fp.: 196 - 198°C.
Beispiel- R1 R2 R3 ~ 4 COC6H5 C6H5 C1 210 - 211 5 C0- zu CGH5 C1 185 - 186 6 COCH3 C6H5 N02 204 - 205 7 COC6H5 .q6H5 N02 205 - 206 8 C0- zu C6H5 NO2 193 - 19rot 9 CO(CH2)2CH3 C6H5 N02 183 - 184 10 CO-CH=CH-C6H5 C6H5 N02 237 - 238 11 CO-CH2-C1 CjI5 N02 236 --23S CH3 12 CO-CH\u C6H5 N02 215 - 216 CH3 1-3 CO-C(CH3)3 C6H5 N02 167 - 168 14 C110 C6H5 N02 183 - 185 15 COCH3 0-C1-C6H4 C1 207 - 208 16 COC2H5 C6H5 Cl 185 - 186 u5 17 COCHKCH3 C6H5 Cl 169 171 CH3 18 COC6H5 0-C1-C6H4 C1 191 - 192 Beispiel ; . 7 3 Fp. C 19 COCH O--C Cl 162 - 163 ) 2G COCH2-C1 C6H5 C1 189 - 191 21 CO-CH2-J &6H5 C1 141 - 142 22 CO-CH2-J C6H5 N02 189 - 190 23 CO- O L6I-Ig C6H5 C1 210 - 212 24 SO2--CH3 C6Ib C1 186 - 187 25 -CO-OC2H5 C6H5 C1 189 - 191 26 CO-NHC2H5 C6f15 Cl 196 - .98 1 27 CO-O- O C6H5 C1 197 - 198 28 CO-NIi- zu C6H5 C1 206 - 208 29 COO-ClFHg C6H5 C1 96 - 99 C11 30 COO- CII2-CII / 3 C6H5 Cl 149 - 150 C6H5 CH3 31 C00-C1F-I: C6H5 Cl 158 - 160 C113, 39 COO-CIIz- O C6H5 Cl 138 - 140 - Drag6e-Endgewicht: -100 mg b) Table-tten 8-Chlor-4-formyl-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion 10 mg Milchzucker 50 mg Maisstärke 35 mg lösliche Stärke 4 mg Magnesiumstearat 1 mC 100 mg Herstellun*: Wirkstoff und Magnesiumstearat worden mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit t I:jilchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 90 mg Gewicht verpresst, die Je 3 mg Wirkstoff enthalten.
- c) Suppositorien 4-Acetyl-8-chlor-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion 5,0 mg Zäpfchenmasse 1695,0 mg 1700,0 mg Herstellun: Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 350C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
- d) Ampullen 8-Chlor-4-cyclohexylcarbonyl-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion 2,0 mg Natriumchlorid 18,0 mg destilliertes Wasser ad 2,0 ml Herstellung: Wirkstoff und Natriumchlorid erden in Wasser gelöst, die Lösung frei von suspendierten Partikeln filtriert und in 2 ccm-Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 2 mg Wirkstoff.
Claims (8)
1. Neue 1-Aryl-4-acyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dione der allgemeinen
Formol
worin R1 einen Acylrest, R2 einen Phenylrest, der gegebenenfalls in o-, m- oder
p-Stellung.durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethyl- oder
Nitrogruppe substituiert ist.
und R) ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluorrnethyl-,
Nitro-, Cyano- oder Hydroxygruppe bedeuten.
2. 4-Äthoxycarbonyl-8-chlor-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion.
3. 4-Acetyl-8-chlor-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion.
4. 8-Chlor-4-cyclohexylcarbonyl-1-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion.
5. 8-Chlor-4-formyl-1-phenyl-@H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dione.
6. Verfahren zur Herstellung neuer 1-Aryl-4-acyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dione
der allgemeinen Formel
worin R1 einen Acylrest, R2 einen Phenylrest, der gegebenenfalls in o-, m- oder
p-Stellung durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethyl- oder
Nitrogruppe substituiert ist und R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom
oder eine Trifluormethyl-, Nitro-, Cyano- oder Hydroxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R2 und R3 die oben angeführte Bedeutung besitzen und X ein
.!Jasserstoffatom oder ein Alkalimetall bedeutet, in üblicher Weise acyliert.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch den Gehalt
an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit
den üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeiclmet,
daß sie zusätzlich ein oder mehrere weitere Pharmazeutika, wie Spasmolytika oder
Psychopharmaka; enthält.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2257171A DE2257171A1 (de) | 1972-11-22 | 1972-11-22 | Neue 1-aryl-4-acyl-3h-1,4-benzodiazepin-2,5-(1h,4h)-dione |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2257171A DE2257171A1 (de) | 1972-11-22 | 1972-11-22 | Neue 1-aryl-4-acyl-3h-1,4-benzodiazepin-2,5-(1h,4h)-dione |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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DE2257171A1 true DE2257171A1 (de) | 1974-05-30 |
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ID=5862396
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2257171A Pending DE2257171A1 (de) | 1972-11-22 | 1972-11-22 | Neue 1-aryl-4-acyl-3h-1,4-benzodiazepin-2,5-(1h,4h)-dione |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2257171A1 (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007139230A1 (ja) | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Asubio Pharma Co., Ltd. | 7員環化合物並びにその製造法および医薬用途 |
US7888348B2 (en) | 2004-12-02 | 2011-02-15 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 7-membered ring compound and method of production and pharmaceutical application thereof |
-
1972
- 1972-11-22 DE DE2257171A patent/DE2257171A1/de active Pending
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