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Verfahren zur Herstellung von 1-(Isopropzlamino)--3-(4'-acetamidophenoxy)-2-propanol
Die Erfindung betrifft die HerstelLung von 1-(Isopropylamino)-3-(4'-acetamidophenoxy)-2-propanol.
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Unter den auf den Kreislauf wirkenden Mitteln hat in letzter Zeit
eine Gruppe, deren Verbindungen eine Phenoxypropanolamin-Grundstruktur aufweisen,
große Bedeutung erlangt. Besonders vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften zeigen
die N-Isopropylderivate sowie die am aromatischen Ring in verschiedener Weise, und
zwar häufig elektronegativ substituierten Verbindungen. Diese Eigenart des Moleküles
ist auch für das
1-(Isopropylamino)-3-(4' -acetamidophenoxy)-2-propanol,
auf dessen Herstellung die Erfindung sich richtet, charakteristisch.
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Zur Herstellung dieser Verbindung ist von den im Fachschrifttum bisher
beschriebenen für die Herstellung von Analogen ausgedehnte Anwendung findenden Verfahren
(belgische Patentschrift 746 107 und britische Patentschriften 1 185 044, 1 185
046 und 1 078 852) nur ein Verfahren geeignet, auch die technischen beziehungsweise
industriellen Anforderungen in zufriedenstellender Weise zu erfüllen. Mit diesem
Verfahren (britische Patentschrift 1 078 852) werden nur Produkte von beschränkter
Reinheit gewonnen; nur eine nachträgliche Reinigung macht sie zur Verwendung als
Arzneimittel geeignet. Nach diesem Verfahren wird das gewünschte Produkt durch Spaltung
des Epoxyringes von durch Umsetzung von p-Acetaminophenol mit Epichlorhydrin gewonnenem
1-(4' Acetamidophenoxy)-2,3-epoxypropan erhalten. Infolge der nachträglichen Reinigung,
die zur Entfernung des als Nebenprodukt anfallenden 2,5-bis-(4'--Acetamidophenoxymethyl
)-dioxanes erforderlich ist, kann nur eine Ausbeute von etwa 40%, bezogen auf die
gereinigte Ausgangssubstanz, erzielt werden. Eine weitere Schwierigkeit besteht
darin, daß die herzustellende Verbindung einen gegen Säuren und Laugen gleichermaßen
empfindlichen Säureamidteil enthält, weswegen die Umsetzung unter annähernd neutralen
3edingungen durchzuführen ist.
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Es wurde nun festgestellt, daß die Herstellung eines Endproduktes
entsprechender Reinheit in wirtschaftlicher Weise möglich ist, wenn von einem Zwischenprodukt,
das auf Grund seiner Eigenschaften frei von Verunreinigungen und in guter Ausbeute
aus einem in bekannter Weise herstellbaren Ausgangsstoff isoliert werden kann, ausgegangen
wird.
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Es ist bekannt, daß die Amin- beziehungsweise Oxobestandteile der
Schiffschen Basen durch die Reste anderer Amine beziehungsweise Oxoverbindungen
austauschbar sind (J. Chem. Soc.
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'tC", 1 514, [1968]; Bull. Rohem. Soc. Japan, 42, 1 329 r?9391) Es
wurde nun festgestellt, daß unter den Bedingungen der katalytischen Hydrierung in
Gegenwart von Aceton diese Austauschreaktion zu Gunsten des N-Isopropylidenderivates
kontinuierlich abläuft.
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Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung
von 1-(Isopropylamino)-3-(4'-acetamidophenoxy)-2--propanol, welches dadurch gekennzeichnet
ist, daß 1-Amino-3--(4Z-acetamidophenoxy)-2-propanol mit einem aromatischen Aldehyd,
vorzugsweise Anisaldehyd, Piperonal oder Benzaldehyd, umgesetzt wird, das entstandene
N-Arylidenderivat isoliert und in einem organischen Medium in Gegenwart von Aceton
hydriert wird und das so erhaltene Produkt, gegebenenfalls in Form eines Säureadditionssalzes,
isoliert wird.
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Es ist vorteilhaft, das Hydrieren in Aceton als organischem Medium
durchzuführen.
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Nach einer anderen vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung wird
die Hydrierung in einem Lösungsmittelmedivum, zweckmäßigerweise einem aliphatischen
Alkohol, als organischem Medium durchgeführt.
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Erfindungsgemäß wird also das bisher nicht beschriebene, jedoch in
bekannter Weise herstellbare 1-Amino-3-(4'-acetamidophenoxy)-2-propanol mit einem
aromatischen Aldehyd, vorzugsweise Benzaldehyd, Piperonal oder Anisaldehyd, umgesetzt
und die in ausgezeichneter Ausbeute erhaltene neue Schiffsche Base (N-Arylidenderivat)
abgetrennt. Dann wird die letztere entweder in einem organischen Lösungsmittel,
zweckmäßigerweise
in einem niederen aliphatischen Alkohol (beispielsweise
Methanol, Äthanol beziehungsweise Isopropanol), gelöst und in Gegenwart von Aceton
hydriert oder in Aceton eingebracht und in diesem hydriert, wobei die Hydrierung
jeweils vorzugsweise kstalytisch erfolgt. Daraufhin wird das gebildete Endprodukt
in Form der freien Base oder als Salz mit einer Mineralsäure, vorzugsweise als Hydrochlorid,
isoliert. So wird in einfacher Weise nd in außerordentlich guter Ausbeute das N-Isopropylderivat
erhalten.
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Die als Zwischenprodukte verwendeten Schiffschen Basen sind Substanzen,
die in ausgezeichneter Ausbeute herstellbar sind und in kristallinem Zustand isoliert
werden können; sie enthalten keine Verunreinigungen. Das aus diesen Schiffschen
Basen hergestellte Endprodukt ist außorordentlich rein, waswegen es keiner nachträglichen
Reinigung bedarf.
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Die erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden
Beispiele näher erläutert.
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Beispiel 1 Es wurden 22,4 g (0,1 Mol) 1-Amino-3-(4'-acetamidophenoxy)--2-propanol
und 15 g (0,11 Mol) Anisaldehyd in 200 cm3 Äthanol gelöst und 1 Stunde Lang zum
Sieden erhitzt, worauf die Hauptmenge des alkoholes abdestilliert und der Rückstand
in 120 cm3 Äther aufgenommen wurde. Die kurz darauf auskristallisierende Substanz
wurde einige Stunden stehengelassen, dann abfiltriert und mit Äther gewaschen. So
wurden 32 g (93,5% der Theorie) 1-{[4'-(Methoxy)-benzel]-amino}-3-(4''-acetamidophenoxy)-2-propanol
mit einem Schmelzpunk.t von 156 bis 15700
erhalten.
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Analyse: Für C19H22N2O4 berechnet: C = 66,65%, H = 6,47%, g = 8,18%;
gefunden: C = 64,40%, H = 6,44%, N = 8,18%.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Amino-3-(4'-acetamidophenoxy)-2-propanol
wurde wie folgt hergestellt: Es wurden 41,4 g (0,2 Mol) 3-(4'-Acetamidophenoxy)-1,2--epoxypropan
und 300 cm³ mit Ammoniak gesättigter Alkohol bei Zimmertemperatur 6 Stunden lang
gerührt, die Reaktionslösung wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde
in das gleiche Volumen Äther aufgenommen. Die nach etwa 1/2 Stunde auskristallisierende
Substanz wurde abfiltriert, mit wenig Alkohol gewaschen und dann getrocknet. So
wurden 41 g (92% der Theorie) 1-Amino-3-(4'-acetamidophenoxy)-2-propanol mit einem
Schmelzpunkt von 166 bis 167°C erhalten.
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Analyse: Für C11H16N2O3 berechnet: a = 58,91%, H = 7,19%, N = 12,49%;
gefunden: C = 59,10%, H = 7,24%, N = 12,17%.
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Beispiel 2 Es wurden 22,4 g (0,1 Mol) des nach Beispiel 1 hergestellten
1-Amino-3-(4'-acetamidophenoxy)-2-propanoles und 16,5 g (0,11 Mol) Piperonal in
200 cm3 Äthanol gelöst und 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt und danach wurde die
Reaktionsmischung
in Eiswasser eingegossen. Die auskristallisierende
Substanz wurde mit 30%-igem wäßrigem Alkohol gewaschen und danach getrocknet. So
wurden 32,5 g (91% der Theorie) 1-{[3',4'-(Methylendioxy)-benzal}-amino}-3-(4''-acetamidophenoxy)-2-propanol
mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 12600 erhalten.
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Analyse: Für C19H20N2O5 berechnet: C = 64,03%, H = 5,65%, N w 7,88%;
gefunden: C = 64,16%, H = 6,04%, N = 7,71%.
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Beispiel 3 Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben gearbeitet, Jedoch
mit dem Unterschied, daß an Stelle des Anisaldehydes 15 g (1,4 Mol) Benzaldehyd
eingesetzt wurden. So wurden 28 g (90% der Theorie) 1-(Benzalamino)-3-(4'-acetamidophenoxy)--2-propanol
mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 12600 erhalten.
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Analyse: Für C18H20N2O3 berechnet: C = 69,21%, H = 6,45%, N = 8,96%;
gefunden: a = 69,11%, H 3 7,0%, N = 8,88%.
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Beispiel 4 Es wurden 17,1 g (0,05 Mol) des nach Beispiel 1 hergestellten
1-{[4'-(Methoxy)-benzal]-amino}-3-(4''-acetamidophenoxy)-2-propanoles in 200 cm3
Isopropanol gelöst und 50 cm3 Aceton sowie 5 g eines Palladium/Kohle-Katalysators
zugesetzt (Palladiumgehalt: 5%). Es wurde unter einem Druck von
10
atm und bei zimmertemperatur so lange hydriert, als das System Wasserstoff verbrauchte.
Danach wurde der katalysator abfiltriert und die Lösung wurde auf 1/4 ihres volumens
eingeengt. Beim Kühlen der Lösung kristallisierten 11,7 g (88% der Theorie) 1-(Isopropylamino)-3-(4'-acetenidophenoxy)-2-propanol
aus, welche abfiltriert und dann zunächst mit Isopropanol and darauffolgend mit
viel Wasser gewaschen wurden. Schmelzpunkt: 141 bis 142°C.
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Beispiel 5 Es wurden 17,8 g (0,05 Mol) des nach Beispiel 2 hergestellten
1-{[3',4'-(Methylendioxy)-bennal]-amino}-3-(4''-acotamidophenoxy)-2-propanoles in
150 ch³ Aceton suspendiert und mit 2 g eines Palladium/Kohle-Katalysators versetzt.
Die Mischung wurde unter Atmosphärendruck und bei Zimmertemperatur unter Schütteln
so lange hydriert, bis die Lösung die berechnet Wasserstoffmenge aufgenommen hatte.
Danach wurde der Katalysator abfiltriert, die klare Lösung eingedampft und der Eindampfrückstand
in wenig Äther gelöst und Aristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und zunächst
mit Äthanol und dann mit Wasser gewaschen. So wurden 12 g (90% der Theorie) 1-(Isopropylamino)-3-(4'-acetemidophenoxy)2-propanol
mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 1420C erhaltene Bispiel 6 Es wurden 15,6 g (0,05
Mol) des nach Beispiel 3 hergestellten 1-(Benzalamino)-3-(4'-acetamidophenoxy)-2-propanoles
in 200 cm3 Methanol gelöst und 50 cm³ Aceton sowie 2 g eines Palladium/Kohle-Katalysators
zugesetzte Das Gemisch wurde unter Atmosphärendruck und bei Zimmertemperatur so
lange hydriert,
bis die Lösung die berechnete Wasserstoffnenge aufgenommen
hatte. Danach wurde der Katalysator abfiltriert und es wurde in das Filtrat Chlorwasserstoffgas
eingeleitet, worauf sich das 1-(IBopropylagino)-3-(4'-acetamidophenoxy)-2-propanol~
hydrochlorid ausschied. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit kaltem Methanol
salzsäurefrei gewaschen. Ausbeute: 14 g (93% der Theorie); Schmelzpunkt: 140 bis
1410C.
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Patentansprüche