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Verfahren zur Herstellung von Phenoxyessigsäure-Derivaten Zusatz
zu P 21 12 272 Die Erfindung betrifft Phenoxyessigsäure-Derivate der allgemeinen
Formel I
worin R1 H oder Alkyl mit 1 - 10 C-Atomen, R2 H, Alkyl mit 1 - X 4,C-Atomen oder
Hal, R3 4-Piperidinophenyl und Hal F, C1, Br oder J bedeuten sowie deren physiologisch
unbedenkliche Salze mit Säuren oder Basen,
Diese Verbindungen, Verfahren
zu ihrer Herstellung und ihre ligenschaften sind bereits in der Hauptanmeldung P
21 12 272 beschrieben; die Substanzen zeigen bei guter Verträglichkeit hervorragende
cholesterinspiegelsenkende, triglyceridspiogel senkende und enzyminduzierende Aktivitäten
und können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur llerstel-.
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lung anderer Arzneimittel verwendet werden.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues,besonders vor.
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teilhaftes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin Z C1, Br, J, NH2 oder eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte OH-Gruppe
bedeutet und al und R2 die angegebene Bedeutung haben, itt cycliserenden Mitteln
behandelt und daß nan gegebenenialls eine erhaltene Säure (I, R1 - H) mit veresternden
oder einemerhaltenen Ester (I, R1 - Alkyl mit 1 - 10 C-Atosen) mit hydrolysierenden
Mitteln behandelt und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandeln
mit Säuren oder Basen in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditions- bzw.
etall-bzw. Ammoniumsalze überführt und/oder eine Verbindung der Formel I aus einem
ihrer Salze durch Behandeln mit einer Base bzw, Säure in Freiheit setzt,
In
den vorstehenden Formeln bedeutet R1 vorzugsweise H oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen,
insbesondere Methyl oder Aethyl, ferner n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl,
sek.-Butyl, oder tert.-Butyl. Es kann aber auch Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen bedeuten,
z.B. n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Isooctyl (2-Aethyl-hexyl),
n-Nonyl oder n-DecyI.
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R2 bedeutet vorzugsweise H, ferner auch CH3 oder C1; es kann weiterhin
Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Fluor,
Brom oder Jod bedeuten.
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Z bedeutet vorzugsweise C1 oder Br; dieser Rest kann neben freiem
OH und J aber auch z,B, Alkylsulfonyloxy mit insbesondere 1 - 6 C-Atomen (z,B. Methansulfbnyloxy),
Arylsulfonyloxy mit insbesondere 6 - 10 C-Atomen (z.B. Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy,
1- oder 2-Naphthali.nsulfonyloxy) oder Acyloxy mit insbesondere 1 - 7 C-Atomen (z,B,
Acetoxy oder Benzoyloxy) bedeuten, ferner auch oder z.B. eine verätherte OH-Gruppe
mit insbesondere 1 - 7 C-Atomen (z,B. Methoxy, Benzyloxy).
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Die Cyclisierung der Verbindungen (11) erfolgt z.B. durch Erhitzen
in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart
eines sauren'oder basischen Satalysators.
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Verbindungen der Formel II sind z.B, erhältlich durch Umsetzung einer
Verbindung der Formel III Z-(CH2)5-Z III worin Z die oben angegebene Bedeutung hat,
die
beiden Gruppen Z jedoch gleich oder verschieden sein und zusammen auch O oder NH
bedeuten können, mit einer Verbindung der Formel IV
worin und und die oben angegebene Bedeutung haben.
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Als Verbindungen der Formel III sind diejenigen mit gleichen Gruppen
Z bevorzugt, z.B. 1,5-Dichlor-, 1,5-Dibrom- und 1,-Dijodpentan, ferner 1,5-Pentandiol
und dessen reaktive Ester, z.B. dessen Bis-methansulfonat oder Bis-p-toluolsulfonat,
ferner auch Piperidin und Tetrahydropyran.
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FUr die Cyclisierung von XI eignen sich als Lösungsmittel, z.B. Wassr,
niedere aliphatische Alkohole (wie Methanol, Aethanol, Isopropanol, n-Butanol),Glykole
(wie Aethylenglykol), Aether (wie Diäthyl- oder Diisopropyläther, Tetrahydrofuran,
Dioxan), aliphatische (wie Petroläther, Hexan) oder aromatische (wie Benzol, Toluol,
Xylol) Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe (wie Chloroform, Chlorbenzol),
Nitrile (wie Acetonitril), Amide (wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid), Sulfoxide
(wie Dimethylsulfoxid) oder Gemische dieser Lösungsmittel. Man cyclistert in der
Regel bei Temperaturen zwishen 0 und 300°, vorzugsweise zwischen Raum- und Siedetemperatur
des verwendeten Lösungsmittels, die man durch A-wendung von Druk (bis zu 200 at)
gewünschtenfalls erhöhen kann. Die Auswahl des Katalysators richtet sich nach der
Art der abzuspaltenden Verbindung HZ. Im Falle Z = Halogen sind basische Katalysatoren
bevorzugt, z.B. anorganische (Alkalimetall
- oder Erdalkalimetallhydroxide,
-carbonate oder -alkoholate wie NaOH, KOH, LiOH, Ba(OH)2, Ca(OH2), Na2CO3, K2CO3,
Li2CO3, NaHCO3, KOCH3, NaOC2H5, K-tert.-Butylat) oder organische (z,B. tertiäre
Basen wie Triäthylamin,Pyridin, Picoline, Chinolin) Basen. Für.Z = OH, Alkoxy, Acyloxy,
Alkyl- oder Arylsulfonyloxy empfehlen sich dagegen saure Katalysatoren, z.B. anorganische
Säuren (wic Schwefelsiure, Polyphosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure)
und/oder organische Säuren (wie Ameisen-, Essig-, Propion- oder p-Toluolsulfonsäure),
die im Ueberschuß auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können; in der Regel
sind für die Cyclisierung dieser Stoffe kräftigere Bedinungen erforderlich.
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Verbindungen der Formel IV (Z - NH2) spalten beim Erhitzen, z.B, beim
Schmelzen, Ammoniak ab, wobei die gewUnschten Verbindungen der Formel I entstehen,
Eine bevorzugte Arbeitsweise ist es, die Verbindungen der Formel II nicht zu isolieren,
sondern sie in statu nascendi bei Anwesenheit oder Abwesenheit eines zusätzlichen
Lösungsmittels herzustellen (z.B. aus III und IV) und direkt zu Verbindungen der
Formel I zu cyclisieren. Die Verwendung eines Katalysators, z.B. einer Base, wie
NaOH, KOH, Natrium- oder Kaliumcarbonat ist möglich, aber nicht unbedingt erforderlich,
Es ist auch möglich, einen Ueberschuß der Aminoverbindung IV anstelle der Base zu
verwenden.
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Besonders vorteilhaft ist die Umsetzung von 1,5-Dlbrompentan mit IV
in einem siedenden Alkohol in Gegenwart von Kaliumcarbonat, wobei als Zwischenprodukte
Verbindungen der Formel II (Z - Br) entstehen, die in situ cyclisiert werden. Unter
diesen Bedingungen ist die Reaktion nach etwa 1 - 12 Stunden beendet.
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GewUnschtenfalls können nicht umgesetzte primäre (Formel IV) bzw.
sekundäre (Formel I1) Aminoverbindungen vor der weiteren Aufarbeitung durch Acylierung,
z.B. durch Behandeln mit Acetanhydrid, in nicht-basische Verbindungen übergeführt
werden.
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Eine Verbindung der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige
Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Unsetzung kommen solche Säuren
in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, So eignen sich organische
und anorganische Säuren, wie z,B, aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische
oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure,
Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure,
Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Aepfelsäure,
Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure,
Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure,
Aethandisulfonsäure, -Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinmono-
und. -disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpeter säure, Halogenwasserstoffsäuren, wie
Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure.
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Andererseits können die Verbindungen der Formel I (R¹ = H) durch Umsetzung
mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Amoniumsalze
übergeführt werden.
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Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciun-
und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z.B. die
Dimethyl- und Diäthylammonium-, Monoäthanol-, Diäthanol- und Triäthanolammonium-,
Cyclohexylanonium-, Dicyclohexylammonium- und Dibenzyläthylendiammonium-Salze.
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Umgekehrt können Verbindungen der Formel I aus ihren Säureadditionssalzen
durch Behandlung mit starken Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder
Kaliumcarbonat, oder einem basischen Ionenaustauscher, bzw. aus ihren Metall-und
Ammoniumsalzen durch. Behandlung mit Säuren, vQr allem Mineralsäuren wie Salz- oder
Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt werden..
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Die Vertindungen der Formel I und/oder ihre. Physiologisch unbedenklichen
Salze können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern
als Arzneimittel in der II,. Human- oder Veterinärme.dizin verwendet werden, Als
Trägersubstanzen kommen organische oder anorgAnische Stoffe in Frage, die für die
parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den Wirkstoffen
(I) nicht in Reaktion treten beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole,
Polyäthylenglykole, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesium- oder
Calciumstearat, Talk, Vaseline. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere
Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen
oder Implantate.
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FUr die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln,
Sirupe, Säfte oder Suppositoren, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder
Puder, Diese Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe,
wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierung- oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze
zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanz,en, Farb-, Geschmacks-
und/oder Aromastoffe enthalten, Die Wirkstoffe können in Arzneimitteln ferner mit
anderen Wirkstoffen kombiniert werden.
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Die Substanzen (I) werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 10
und 1000 mg pro Dosierungseinheit verabreicht.
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Beispiel 1 a) 730 g 2-Methyl-2-[4-(4-aminophenyl)-phenoxy]-propionsäureäthylester
(erhältlich durch Reaktion von 4-Hydroxy-4'-nitro-diphenyl mit 2-Bromisobuttersäureäthylester
zu 2-Methyl-2-[4-(4-nitrophenyl)-phenoxy]-propionsäure äthylester und anschließende
Reaktion der Nitrogruppe), 700 g 1,5-Dibrompentan, 350 g Kaliumcarbonat und 4 1
n-Butanol werden unter Rühren 24 Stunden gekocht, Man saugt ab, entfernt das Lösungsmittel,
nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht mit Wasser und trocknet die organische
Phase über Natriumsulfat. Nach dem Entfernen des Lösung mittels erhält man 2-Methyl-2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-propionsäureäthylester,
F. 100 - 102° (aus Aethyl acetat/Petroläther).
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Analog erhält man durch Umsetzung von 2-Methyl-2-[4-(4-aminophenyl)-phenoxy]-propionsäure
methylester 2-Methyl-2-[2-methyl-4-(4-aminophenyl)-phenoxy]-propionsäureäthylester
2-Methyl-2-[2-chlor-4-(4-aminophenyl)-phenoxy]-propionsäureäthylester 2-Blethyl-2-[3-chlor-4-(4-aminophenyl)-phenoxy3-propionsäureäthylester
2-Methyl-2-[2-brom-4-(4-aminophenyl)-phenoxy]-propionsäureäthylester mit 1,5-Dibrompentan:
2-Methyl-2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-propionsäuremethylester 2-Methyl-2-[2-methyl-4-(
4-piperidinophenyl)-phenoxg }-propionsäureäthylester 2-Methy1-2-[2-chlor-4-(4-piperldinophenyl)-phenoxy]-propionsäureäthylester
2-Methyl-2-[3-chlor-4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]
propionsäureäthldster 2-Methyl-2-[2-brom-4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-propionsäureäthylester
b) Man kocht ein Gemisch aus 8,5 g des vorstehend genannten Esters mit 4 g KOH in
80 ml ethanol 3 Stunden. Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand
in Wasser aufgenommen, mehrfach mit Aether gewaschen und mit Salzsäure auf pH 5
eingestellt, Man erhält 2-Methyl-2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-propionsäure,
F. 225 - 2270 (aus Dimethylacetamid).
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Analog erhält man durch Verseifung der unter a) genannten Ester die
zugehörigen Säuren 2-Methyl-2-[2-methyl-4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-propionsäure
2-Methyl-2-[2-chlor-4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-propionsäure 2-NIethyl-2-(3-chlor-4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]~
propionsäure 2-Methyl-2-[2-brom-4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy}-propionsäure.
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Beispiel 2 a) Ein Gemisch von 9,4 g 2-Methyl-2-[4-(4-aminophenyl)-phenoxy]-propionsäure,
10 g 1,5-Dichlorpentan und 27 ml Wasser -wird zum Sieden erwärmt und unter Rühren
und Kochen innerhalb 7 Stunden, tropfenweimit einer Lösung von 8,1 g NaOH in 33
ml Wasser versetzt. Man kocht über Nacht, kühlt ab, gibt Salzsäure bis pH 4,5 hinzu,
saugt ab, trocknet und erhält 2-Methyl-2-[4-(4-.pLperidinophenyl)-phenaxyl-propionsäure
F. 225 - 2270 (aus Dimethylacetamid)
b) Man löst 1 g 2-Methyl-2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]
propionsäure in 20 ml Aether, versetzt tropfenweise mit ätherischer Diazomethanlösung
bis zur Gelbfärbung, dampft ein und erhält 2-Methyl-2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-propionsäure-methylester.
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c) Man löst 5 g 2-Methyl-2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy] propionsäure
in 200 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure, läßt 12 Stunden bei 20° stehen, kocht
2 Stunden und dampft ein. Der RUckstand wird in Wasser gelöst, die wässerige Lösung
mit Natronlauge auf pH 8 eingestellt und mit Aethylacetat extrahiert. Man trocknet,
dampft ein und erhält 2-Methyl-2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-propionsäure äthylester,
F, 100 - 1020.
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Analog erhält man durch Veresterung mit den entsprechenden Alkoholen
in Gegenwart von HC1: 2-Yethyl-2-[4-(4-piperidinophengl)-phenoxy]-propionssure--ethylester
-n-propylester - lsopropylester -n-butylester -isobutylester -sek. -butylester -tert,-butylester
- isoamylester -n-hexylester -(2-äthylhexyl)-ester ~n-decylester,