DE2251159A1 - Verfahren zur herstellung von phenoxyessigsaeure-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von phenoxyessigsaeure-derivaten

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DE2251159A1 DE19722251159 DE2251159A DE2251159A1 DE 2251159 A1 DE2251159 A1 DE 2251159A1 DE 19722251159 DE19722251159 DE 19722251159 DE 2251159 A DE2251159 A DE 2251159A DE 2251159 A1 DE2251159 A1 DE 2251159A1
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von Phenoxyessigsäure-Derivaten Zusatz zu P 21 12 272 Die Erfindung betrifft Phenoxyessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I worin R1 H oder Alkyl mit 1 - 10 C-Atomen, R2 H, Alkyl mit 1 - X 4,C-Atomen oder Hal, R3 4-Piperidinophenyl und Hal F, C1, Br oder J bedeuten sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze mit Säuren oder Basen, Diese Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre ligenschaften sind bereits in der Hauptanmeldung P 21 12 272 beschrieben; die Substanzen zeigen bei guter Verträglichkeit hervorragende cholesterinspiegelsenkende, triglyceridspiogel senkende und enzyminduzierende Aktivitäten und können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur llerstel-.
  • lung anderer Arzneimittel verwendet werden.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues,besonders vor.
  • teilhaftes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin Z C1, Br, J, NH2 oder eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte OH-Gruppe bedeutet und al und R2 die angegebene Bedeutung haben, itt cycliserenden Mitteln behandelt und daß nan gegebenenialls eine erhaltene Säure (I, R1 - H) mit veresternden oder einemerhaltenen Ester (I, R1 - Alkyl mit 1 - 10 C-Atosen) mit hydrolysierenden Mitteln behandelt und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandeln mit Säuren oder Basen in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditions- bzw. etall-bzw. Ammoniumsalze überführt und/oder eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer Salze durch Behandeln mit einer Base bzw, Säure in Freiheit setzt, In den vorstehenden Formeln bedeutet R1 vorzugsweise H oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, insbesondere Methyl oder Aethyl, ferner n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, oder tert.-Butyl. Es kann aber auch Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen bedeuten, z.B. n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Isooctyl (2-Aethyl-hexyl), n-Nonyl oder n-DecyI.
  • R2 bedeutet vorzugsweise H, ferner auch CH3 oder C1; es kann weiterhin Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Fluor, Brom oder Jod bedeuten.
  • Z bedeutet vorzugsweise C1 oder Br; dieser Rest kann neben freiem OH und J aber auch z,B, Alkylsulfonyloxy mit insbesondere 1 - 6 C-Atomen (z,B. Methansulfbnyloxy), Arylsulfonyloxy mit insbesondere 6 - 10 C-Atomen (z.B. Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, 1- oder 2-Naphthali.nsulfonyloxy) oder Acyloxy mit insbesondere 1 - 7 C-Atomen (z,B, Acetoxy oder Benzoyloxy) bedeuten, ferner auch oder z.B. eine verätherte OH-Gruppe mit insbesondere 1 - 7 C-Atomen (z,B. Methoxy, Benzyloxy).
  • Die Cyclisierung der Verbindungen (11) erfolgt z.B. durch Erhitzen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren'oder basischen Satalysators.
  • Verbindungen der Formel II sind z.B, erhältlich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III Z-(CH2)5-Z III worin Z die oben angegebene Bedeutung hat, die beiden Gruppen Z jedoch gleich oder verschieden sein und zusammen auch O oder NH bedeuten können, mit einer Verbindung der Formel IV worin und und die oben angegebene Bedeutung haben.
  • Als Verbindungen der Formel III sind diejenigen mit gleichen Gruppen Z bevorzugt, z.B. 1,5-Dichlor-, 1,5-Dibrom- und 1,-Dijodpentan, ferner 1,5-Pentandiol und dessen reaktive Ester, z.B. dessen Bis-methansulfonat oder Bis-p-toluolsulfonat, ferner auch Piperidin und Tetrahydropyran.
  • FUr die Cyclisierung von XI eignen sich als Lösungsmittel, z.B. Wassr, niedere aliphatische Alkohole (wie Methanol, Aethanol, Isopropanol, n-Butanol),Glykole (wie Aethylenglykol), Aether (wie Diäthyl- oder Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan), aliphatische (wie Petroläther, Hexan) oder aromatische (wie Benzol, Toluol, Xylol) Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe (wie Chloroform, Chlorbenzol), Nitrile (wie Acetonitril), Amide (wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid), Sulfoxide (wie Dimethylsulfoxid) oder Gemische dieser Lösungsmittel. Man cyclistert in der Regel bei Temperaturen zwishen 0 und 300°, vorzugsweise zwischen Raum- und Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, die man durch A-wendung von Druk (bis zu 200 at) gewünschtenfalls erhöhen kann. Die Auswahl des Katalysators richtet sich nach der Art der abzuspaltenden Verbindung HZ. Im Falle Z = Halogen sind basische Katalysatoren bevorzugt, z.B. anorganische (Alkalimetall - oder Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate oder -alkoholate wie NaOH, KOH, LiOH, Ba(OH)2, Ca(OH2), Na2CO3, K2CO3, Li2CO3, NaHCO3, KOCH3, NaOC2H5, K-tert.-Butylat) oder organische (z,B. tertiäre Basen wie Triäthylamin,Pyridin, Picoline, Chinolin) Basen. Für.Z = OH, Alkoxy, Acyloxy, Alkyl- oder Arylsulfonyloxy empfehlen sich dagegen saure Katalysatoren, z.B. anorganische Säuren (wic Schwefelsiure, Polyphosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure) und/oder organische Säuren (wie Ameisen-, Essig-, Propion- oder p-Toluolsulfonsäure), die im Ueberschuß auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können; in der Regel sind für die Cyclisierung dieser Stoffe kräftigere Bedinungen erforderlich.
  • Verbindungen der Formel IV (Z - NH2) spalten beim Erhitzen, z.B, beim Schmelzen, Ammoniak ab, wobei die gewUnschten Verbindungen der Formel I entstehen, Eine bevorzugte Arbeitsweise ist es, die Verbindungen der Formel II nicht zu isolieren, sondern sie in statu nascendi bei Anwesenheit oder Abwesenheit eines zusätzlichen Lösungsmittels herzustellen (z.B. aus III und IV) und direkt zu Verbindungen der Formel I zu cyclisieren. Die Verwendung eines Katalysators, z.B. einer Base, wie NaOH, KOH, Natrium- oder Kaliumcarbonat ist möglich, aber nicht unbedingt erforderlich, Es ist auch möglich, einen Ueberschuß der Aminoverbindung IV anstelle der Base zu verwenden.
  • Besonders vorteilhaft ist die Umsetzung von 1,5-Dlbrompentan mit IV in einem siedenden Alkohol in Gegenwart von Kaliumcarbonat, wobei als Zwischenprodukte Verbindungen der Formel II (Z - Br) entstehen, die in situ cyclisiert werden. Unter diesen Bedingungen ist die Reaktion nach etwa 1 - 12 Stunden beendet.
  • GewUnschtenfalls können nicht umgesetzte primäre (Formel IV) bzw. sekundäre (Formel I1) Aminoverbindungen vor der weiteren Aufarbeitung durch Acylierung, z.B. durch Behandeln mit Acetanhydrid, in nicht-basische Verbindungen übergeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Unsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, So eignen sich organische und anorganische Säuren, wie z,B, aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Aepfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Aethandisulfonsäure, -Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinmono- und. -disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpeter säure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure.
  • Andererseits können die Verbindungen der Formel I (R¹ = H) durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Amoniumsalze übergeführt werden.
  • Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciun- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z.B. die Dimethyl- und Diäthylammonium-, Monoäthanol-, Diäthanol- und Triäthanolammonium-, Cyclohexylanonium-, Dicyclohexylammonium- und Dibenzyläthylendiammonium-Salze.
  • Umgekehrt können Verbindungen der Formel I aus ihren Säureadditionssalzen durch Behandlung mit starken Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder einem basischen Ionenaustauscher, bzw. aus ihren Metall-und Ammoniumsalzen durch. Behandlung mit Säuren, vQr allem Mineralsäuren wie Salz- oder Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt werden..
  • Die Vertindungen der Formel I und/oder ihre. Physiologisch unbedenklichen Salze können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der II,. Human- oder Veterinärme.dizin verwendet werden, Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorgAnische Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den Wirkstoffen (I) nicht in Reaktion treten beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesium- oder Calciumstearat, Talk, Vaseline. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.
  • FUr die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositoren, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder, Diese Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierung- oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanz,en, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten, Die Wirkstoffe können in Arzneimitteln ferner mit anderen Wirkstoffen kombiniert werden.
  • Die Substanzen (I) werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 10 und 1000 mg pro Dosierungseinheit verabreicht.
  • Beispiel 1 a) 730 g 2-Methyl-2-[4-(4-aminophenyl)-phenoxy]-propionsäureäthylester (erhältlich durch Reaktion von 4-Hydroxy-4'-nitro-diphenyl mit 2-Bromisobuttersäureäthylester zu 2-Methyl-2-[4-(4-nitrophenyl)-phenoxy]-propionsäure äthylester und anschließende Reaktion der Nitrogruppe), 700 g 1,5-Dibrompentan, 350 g Kaliumcarbonat und 4 1 n-Butanol werden unter Rühren 24 Stunden gekocht, Man saugt ab, entfernt das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht mit Wasser und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Nach dem Entfernen des Lösung mittels erhält man 2-Methyl-2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-propionsäureäthylester, F. 100 - 102° (aus Aethyl acetat/Petroläther).
  • Analog erhält man durch Umsetzung von 2-Methyl-2-[4-(4-aminophenyl)-phenoxy]-propionsäure methylester 2-Methyl-2-[2-methyl-4-(4-aminophenyl)-phenoxy]-propionsäureäthylester 2-Methyl-2-[2-chlor-4-(4-aminophenyl)-phenoxy]-propionsäureäthylester 2-Blethyl-2-[3-chlor-4-(4-aminophenyl)-phenoxy3-propionsäureäthylester 2-Methyl-2-[2-brom-4-(4-aminophenyl)-phenoxy]-propionsäureäthylester mit 1,5-Dibrompentan: 2-Methyl-2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-propionsäuremethylester 2-Methyl-2-[2-methyl-4-( 4-piperidinophenyl)-phenoxg }-propionsäureäthylester 2-Methy1-2-[2-chlor-4-(4-piperldinophenyl)-phenoxy]-propionsäureäthylester 2-Methyl-2-[3-chlor-4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy] propionsäureäthldster 2-Methyl-2-[2-brom-4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-propionsäureäthylester b) Man kocht ein Gemisch aus 8,5 g des vorstehend genannten Esters mit 4 g KOH in 80 ml ethanol 3 Stunden. Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mehrfach mit Aether gewaschen und mit Salzsäure auf pH 5 eingestellt, Man erhält 2-Methyl-2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-propionsäure, F. 225 - 2270 (aus Dimethylacetamid).
  • Analog erhält man durch Verseifung der unter a) genannten Ester die zugehörigen Säuren 2-Methyl-2-[2-methyl-4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-propionsäure 2-Methyl-2-[2-chlor-4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-propionsäure 2-NIethyl-2-(3-chlor-4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]~ propionsäure 2-Methyl-2-[2-brom-4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy}-propionsäure.
  • Beispiel 2 a) Ein Gemisch von 9,4 g 2-Methyl-2-[4-(4-aminophenyl)-phenoxy]-propionsäure, 10 g 1,5-Dichlorpentan und 27 ml Wasser -wird zum Sieden erwärmt und unter Rühren und Kochen innerhalb 7 Stunden, tropfenweimit einer Lösung von 8,1 g NaOH in 33 ml Wasser versetzt. Man kocht über Nacht, kühlt ab, gibt Salzsäure bis pH 4,5 hinzu, saugt ab, trocknet und erhält 2-Methyl-2-[4-(4-.pLperidinophenyl)-phenaxyl-propionsäure F. 225 - 2270 (aus Dimethylacetamid) b) Man löst 1 g 2-Methyl-2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy] propionsäure in 20 ml Aether, versetzt tropfenweise mit ätherischer Diazomethanlösung bis zur Gelbfärbung, dampft ein und erhält 2-Methyl-2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-propionsäure-methylester.
  • c) Man löst 5 g 2-Methyl-2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy] propionsäure in 200 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure, läßt 12 Stunden bei 20° stehen, kocht 2 Stunden und dampft ein. Der RUckstand wird in Wasser gelöst, die wässerige Lösung mit Natronlauge auf pH 8 eingestellt und mit Aethylacetat extrahiert. Man trocknet, dampft ein und erhält 2-Methyl-2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-propionsäure äthylester, F, 100 - 1020.
  • Analog erhält man durch Veresterung mit den entsprechenden Alkoholen in Gegenwart von HC1: 2-Yethyl-2-[4-(4-piperidinophengl)-phenoxy]-propionssure--ethylester -n-propylester - lsopropylester -n-butylester -isobutylester -sek. -butylester -tert,-butylester - isoamylester -n-hexylester -(2-äthylhexyl)-ester ~n-decylester,

Claims (1)

  1. Patentanspruch Verfahren zur Herstellung von Phenoxyessigsäure-Derivaten der allgemeinen Formel 1 worin R1 H oder Alkyl mit 1 - 10 C-Atomen, R2 H, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen oder Hals R3 4-Piperidinophenyl und Hal F, C1, Br oder J bedeuten sowie von deren physiologisch unbedenklichen Salzen mit Säuren oder Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin Z Cl, Br, J2 NH2 oder eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte OH-Gruppe bedeutet und R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben9 mit cyclisierend Mitteln behandelt und daß man gegebenenfalls eine erhaltene Säure (I, R¹ = H) mit veresterenden oder einen erhaltenen Ester (1, R¹= Alkyl mit 1 - 10 C-Atomen) mit hydrolysierenden Mitteln behandelt und/c'.der eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandeln mit Säuren oder Basen in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditions- bzw.
    Metall- bzw, Ammoniumsalze überführt und/oder eine Verbindung der Formel 1. aus einem ihrer Salze durch Behandeln mit einer Base bzw, Säure in Frelheit setzt.
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